6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

кишечного тракта первично или при рецидиве, в половине таких случаев позже все же развивался злокачественный выпот. Несколько клинических случаев описывают ПЛСП у ВИЧотрицательных больных. В некоторых случаях сообщается о развитии заболевания у пациентов с вторичным иммунодефицитом (иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов).

ДИАГНОСТИКА

Для выявления и уточнения характера массивного выпота применяется КТ или ПЭТ/КТ. Трепанобиопсия костного мозга выполняется при наличии цитопении. Люмбальная пункция также проводится по показаниям. Стадирование по системе Ann Arbor не используется, так как, по определению, все случаи с ПЛСП изначально имеют IV стадию.

Опухолевые клетки злокачественного выпота имеют разнообразную морфологию центробластоподобных атипичных лимфоцитов с проявлениями от иммуноили плазмобластных до анапластических с экспрессией CD45, CD30, CD38, CD138, но при этом отсутствуют СD20, CD19, CD79a; нет реаранжировки с-myc или bcl-6.

Также могут быть выявлены антигены вирусов HHV-8 (LANA) и Эпштейна-

Барр (EBER).

ЛЕЧЕНИЕ

Назначение или продолжение высокоактивной антиретровирусной терапии как элемента поддерживающей терапии рекомендуется для всех ВИЧположительных пациентов с ПЛСП, убедительно увеличивает длительность ремиссии, а также ассоциируется с меньшим числом инфекционных осложнений, восстановление иммунной системы способствует контролю над агрессивной лимфомой.

Комбинированная высокоактивная антиретровирусная терапия защищает Т-клетки от цитотоксического стресса вследствие приема химиотерапевтических препаратов, доказательством чего служит увеличение числа CD4-клеток. Но при всей полезности такого подхода существует также высокий потенциальный риск развития побочных эффектов, которые влияют на исход лимфомы, поэтому комбинированная высокоактивная антиретровирусная терапия при ПЛСП (в отличие от других ВИЧ-ассоциированных лимфом) не оказывала существенного влияния на выживаемость. В связи с этим рекомендуется поиск новых противовирусных препаратов в схемах высокоактивной

Медицинские книги

@medknigi

антиретровирусной терапии с меньшим числом побочных действий. Стандартно используются колониестимулирующие факторы роста для избегания длительных периодов нейтропении при химиотерапии. Необходимо уделять внимание профилактике пневмоцистной пневмонии и мониторингу реактивации ЦМВ во время лечения.

Комбинированные режимы химиотерапии являются основой в лечении ПЛСП, в частности CHOP и CHOP-подобные (модифицированные) режимы остаются первой линией терапии. Возможно использование CHOP с метотрексатом, но следует избегать назначения высоких доз последнего, особенно в начальных циклах лечения из-за риска накопления метотрексата в выпоте, замедления клиренса, увеличения риска системной токсичности. Использование режимов EPOCH (этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин) и CDE (циклофосфамид, доксорубицин, этопозид) также может быть полезным. Высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может применяться при рецидиве болезни, чувствительности к химиотерапии и удовлетво-

рительном общем состоянии пациента. Ритуксимаб не имеет значения для лечения ПЛСП, так как CD20 обычно не экспрессируется клетками опухоли.

Антивирусные препараты (например, цидофовир*9 интраплеврально) эффективнее во время литической фазы репликации вируса, поэтому они применяются вместе с препаратами, способными вызывать литическую репликацию [например, с антиконвульсантом вальпроевой кислотой (вальпроатом натрия*)]. Изучается также возможность терапии бортезомибом: показано, что ингибитор протеасом бортезомиб вызывает индукцию апоптоза клеток ПЛСП in vitro.Исследуется комбинация противовирусных препаратов, бортезомиба и системной химиотерапии. Еще одним исследовательским подходом является терапия, нацеленная на латентную фазу генов, таких как LANA-1, использование мелких копий РНК для подавления экспрессии вирусных генов и увеличение иммунитета к HHV-8.

ПРОГНОЗ

На сегодняшний день прогноз пациентов с ПЛСП остается неблагоприятным, средняя выживаемость составляет 6 мес. Международный прогностический индекс IPI не валидизирован на больных с ПЛСП. Прогноз и эффективность терапии напрямую зависят от

Медицинские книги

@medknigi

количества CD4 клеток. При отсутствии ассоциации ПЛСП с HHV-8 течение заболевания, как правило, более индолентное, но описан случай вторичного поражения ЦНС в рецидиве заболевания (как вещества мозга, так и оболочек).

ЛИТЕРАТУРА

1.Chen Y.B., Rahemtullah A., Hochberg E. Primary effusion lymphoma // Oncologist. - 2007. - Vol. 12. - N. 5. - P. 569-576.

2.Carbone A., GloghinI A. PEL and HHV-8 - unrelated effusion lymphomas: classification and diagnosis // Cancer. - 2008. - Vol. 114. - N. 4. - P. 225-227.

3.YamazakI K., Toyonaga Y., Itokawa T. et а1 Primary effusion lymphoma-like lymphoma unrelated to human herpesvirus 8 with aggressive clinical course in patient receiving cyclosporine // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - N. 31. - P. 435-438.

4.Dunleavy K., Wilson W.H. How I treat HIV-associated lymphoma // Blood. - 2012. - Vol. 119. - N. 14. - P. 3245-3255.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 36. Т-клеточные лимфомы. В.А. Доронин, Ю.А. Криволапов

ВВЕДЕНИЕ

Т-лимфоциты и NK-клетки имеют общего костномозгового предшественника и проходят дифференцировку в центральных органах лимфатической системы (костный мозг и тимус). Для Т-лимфоцитов необходим этап дифференцировки в тимусе, который включает перестройку генов Т-клеточного рецептора, экспрессию Т-клеточного рецепторного комплекса и разделение Т-лимфоцитов на α/β и γ/δ подтипы. Посттимические Т-лимфоциты затем заселяют периферические органы лимфатической системы. NK-клетки также имеют костномозговое происхождение, но для их дифференцировки не требуется процесс «обучения» в тимусе. γ/δ-Т-лимфоциты и NK-клетки являются компонентами врожденного иммунитета. Это означает, что для их активации и функционирования не нужна антигенная сенсибилизация. В норме γ/δ-Т-лимфоциты составляют менее 5% всех Т-клеток и имеют ограниченное распространение, располагаясь преимущественно в красной пульпе селезенки, эпителии желудочно-кишечного тракта и других эпителиальных структурах. Эти ткани наиболее часто поражаются при γ/δ-Т-клеточных лимфомах, а вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов отмечается достаточно редко. Термином «лимфомы из периферических Т-лимфоцитов» (ЛПТЛ), или «периферические Т- клеточные лимфомы» обозначают опухоли, происходящие из зрелых (посттимических) Т-лимфоцитов и NK-клеток. Эта редкая группа заболеваний составляет около 15% всех лимфом. Вне зависимости от особенностей своего развития и течения, за редким исключением, это агрессивные лимфомы с плохим прогнозом. Выделение различных типов Т-клеточных лимфом осуществляется не только на основании клинических особенностей того или иного заболевания, а в первую очередь предполагает детальный анализ морфологии, иммунофенотипа и молекулярно-генетических характеристик опухоли. Наиболее полное описание разновидностей Т- и NK-клеточных лимфопролиферативных заболеваний с учетом всего многообразия данных о морфологии и биологических особенностях представлено в классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. (табл. 36.1).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Медицинские книги

@medknigi

Наиболее объективная информация по заболеваемости лимфомой из периферических Т-лимфоцитов (ЛПТЛ) представлена Национальным институтом рака США в рамках программы по надзору, эпидемиологии и результатам лечения, которая включает информацию о всех подтипах ЛПТЛ, зарегистрированных в США. По данным Национального института рака США, по статистике рака заболеваемость Т/NK-клеточными лимфомами составляет 1,79/100 000 в год (Morton L. et al., 2006). ЛПТЛ распространены преимущественно среди взрослого населения. Медиана возраста составляет 61 год (17-91 год). Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины.

Подробный эпидемиологический анализ ЛПТЛ проведен участниками Международного проекта по Т-клеточным лимфомам (ТКЛ), в который включены 22 центра из Северной Америки, Европы и Азии с анализом 1314 случаев (Vose J. et al., 2008). Наиболее частой нозологической формой является лимфома из периферических Т-лимфоцитов, неуточненная (PTCL, или ЛПТЛн) - 25,9% всех ЛПТЛ. На втором месте по частоте стоит ангиоиммунобластная лимфома (АИЛ) - 18,5%. Следующая по частоте - анапластическая крупноклеточная лимфома

Таблица 36.1. Опухоли из клеток с фенотипом зрелых Т-клеток и NKклеток (ВОЗ, 2008)

Медицинские книги

@medknigi

"Временные коды для 4-й редакции МКБ-O. Ожидается, что они будут введены в следующую редакцию МКБ-O, в настоящее время остаются предметом дискуссий.

""Гистологические типы, являющиеся временными категориями, по которым рабочая группа ВОЗ не нашла достаточных оснований для признания их в настоящее время определенными нозологическими формами.

(АККЛ), на долю ее вариантов ALK+ и ALK- приходится 6,6 и 5,5% соответственно. Диагноз экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы, назальный тип (NK/ ТКЛ) установлен в 10,4%, а Т-клеточной лимфомы/ лейкоза взрослых - в 9,6% случаев. Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, диагностирована в 4,7% случаев. Каждый из остальных вариантов ЛПТЛ составляет не более 2% представленной выборки. Интересными представляются данные относительно географического распространения того или иного вида ЛПТЛ. Так, ЛПТЛн является наиболее частым вариантом в Северной Америке и Европе. NK/ТКЛ и Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых распространены преимущественно в Азии и Латинской Америке. ALK+АККЛ чаще всего диагностируется в Северной Америке. АИЛ чаще встречается в Европе, нежели в других географических регионах (табл. 36.2). Вероятной причиной этого являются этнические различия населения указанных регионов.

ДИАГНОСТИКА

Медицинские книги

@medknigi

Алгоритм диагностики ЛПТЛ не отличается от такового при других лимфомах. Диагноз больного должен состоять из трех следующих неотъемлемых частей.

Таблица 36.2. Распространенность лимфом из периферических Т- лимфоцитов в зависимости от географического региона (Vose J. et al.,

2008)

1.Диагноз опухоли, сформулированный в соответствии с действующей классификацией ВОЗ.

2.Распространенность процесса - стадия (определение стадии у больных ЛПТЛ осуществляется на основании системы стадирования Ann Arbor, за исключением кожных Т-клеточных лимфом, где используется система стадирования TNMB).

3.Общее состояние больного (оцененное по международным критериям).

При первичном обследовании пациента необходимо сделать общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, выполнить лабораторные иссле-

дования, характеризующие функцию почек и печени, исследовать показатели ЛДГ, β2-микроглобулина, альбумина, кальция и мочевой кислоты. Обязательным компонентом определения распространенности опухолевого процесса (стадии) является гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. Во всех случаях проводится гистологическое и иммуногистохимическое исследование инцизионной или эксцизионной биопсии патологического очага либо операционного материала. При ЛПТЛ, в отличие от В-клеточных лимфом, процесс определения клональности более сложный и требует выполнения полимеразной цепной реакции (выявление клональной перестройки генов Т-клеточного рецептора). Поэтому замороженный фрагмент образца опухолевой ткани рекомендуется хранить при температуре -20 или -70 °С до окончания иммуногистохимического исследования и

Медицинские книги

@medknigi

определения морфологического варианта лимфомы на случай, если будет необходимо молекулярно-генетическое исследование (выделение нуклеиновых кислот высокого качества лучше осуществлять из замороженного, а не фиксированного в формалине биопсийного материала).

Процедура стадирования обязательно должна включать компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и таза. Роль позитронно-эмиссионной томографии при ЛПТЛ окончательно не определена. В исследовании С. Casulo и соавт. (2013) стадия ЛПТЛ на основании данных ПЭТ была изменена только в 5,2% случаев, и это не повлияло на выбор схемы первичной терапии. В настоящее время выполнение ПЭТ не является обязательным компонентом стадирования ЛПТЛ.

Спинномозговая пункция с исследованием ликвора и МРТ головного мозга выполняются только при наличии клинических симптомов, указывающих на возможное поражение центральной нервной системы.

ХАРАКТЕРИСТИКА НОДАЛЬНЫХ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ Т-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ

Лимфома из периферических Т-лимфоцитов, неуточненная

ЛПТЛн является самым распространенным типом ЛПТЛ и составляет 25,9% всех Т-клеточных лимфом. Заболевание имеет агрессивное течение и в основном диагностируется в старшей возрастной группе, чаще на поздних стадиях. В детском возрасте встречается редко. В большинстве случаев клиническая картина болезни характеризуется генерализованной лимфаденопатией и В-симптомами, но также возможна и экстранодальная локализация (печень, селезенка, кожа, костный мозг). Нередко отмечаются кожный зуд и эозинофилия.

ЛПТЛн представляет собой сборную группу опухолей различного гистологического строения, не обладающих специфическими признаками, которые позволили бы отнести эти опухоли к любой иной из четко

очерченных форм Т-клеточных лимфом, перечисленных в классификации ВОЗ. Характеристика «неуточненная» подчеркивает отсутствие четких специфических характеристик. Другими словами, данный диагноз используется тогда, когда все прочие формы ЛПТЛ были исключены. Морфологический спектр ЛПТЛн достаточно широкий. Цитологически

Медицинские книги

@medknigi

описано множество вариантов. Чаще всего преобладают клетки среднего и крупного размера с неправильной формой ядер, хроматин бывает мелкодисперсным или гиперхромным, в крупных клетках прослеживаются ядрышки (см. рис. 36.1, а, на цветной вклейке). В части наблюдений основную массу составляют клетки мелкого размера. Полиморфный инфильтрат включает реактивные элементы (эозинофильные гранулоциты, плазматические клетки, эпителиоидные гистиоциты). Если в опухолевом инфильтрате присутствуют многочисленные эпителиоидные гистиоциты, образующие кластеры, то такая морфологическая картина соответствует так называемому лимфоэпителиоидному типу ЛПТЛн - лимфоме Леннерта (см. рис. 36.1, б, на цветной вклейке). Выделяется и другой морфологический вариант - лимфома Т-зоны, гистологической особенностью которой является межфолликулярный тип роста на фоне сохраненных или даже гиперплазированных лимфоидных фолликулов. В подавляющем большинстве случаев ЛПТЛн имеет иммунофенотип CD4+/CD8-, вариант CD4-/CD8+ встречается приблизительно в 6-12% случаев. Часто отмечается аберрантная утрата одного или нескольких Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD5, CD7).

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Ранее считалось, что АИЛ представляет собой аномальную иммунную реакцию, сопровождающуюся генерализованной лимфаденопатией с высоким риском трансформации в лимфому. В дальнейшем было установлено, что большинство случаев АИЛ характеризуется клональной перестройкой генов Т-клеточного рецептора, и вместе с агрессивным клиническим течением это явилось основанием, чтобы отнести заболевание к злокачественным лимфомам.

АИЛ составляет 18,5% всех ЛПТЛ (Vose J. et al., 2008). Заболевание распространено среди взрослого населения. Случаи АИЛ в детском возрасте до настоящего времени не были описаны. Клиническая картина характеризуется генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, кожными высыпаниями и В-симптомами. При АИЛ часто наблюдаются поликлональная гипергаммаглобулинемия и гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса. Течение заболевания в большинстве случаев сопровождается иммунодефицитом и рецидивирующими инфекциями.

Медицинские книги

@medknigi

Неопухолевым аналогом АИЛ считается субпопуляция Т-лимфоцитов - Т- хелперы фолликулярного центра (ТFH). Они имеют уникальный фенотип, экспрессируя, наряду с Т-клеточными антигенами, маркеры, характерные для В-лимфоцитов герминального центра, - BCL6 и CD10. Их биологическая роль заключается в выработке хемокинов (CXCR5 и CXCL13), индуцирующих пролиферацию фол-

ликулярных дендритических клеток, и миграцию В-лимфоцитов в лимфатический узел за счет усиления их адгезии к эндотелию венул, что облегчает прохождение В-лимфоцитов через сосудистую стенку (Ma C. et al., 2012). АИЛ является опухолью с фенотипом ТFH, ассоциированной с В- клеточной пролиферацией.

Морфология АИЛ характеризуется стиранием рисунка лимфатического узла, хотя могут быть видны небольшие сохранившиеся фолликулы. Опухолевый диффузный инфильтрат имеет полиморфный характер и состоит из Т-лимфоцитов мелкого и среднего размера, обычно имеющих светлоокрашенную или оптически пустую цитоплазму с четкими границами клеток. Т-лимфоциты перемешаны с эозинофильными гранулоцитами, гистиоцитами, плазматическими клетками, отмечается пролиферация фолликулярных дендритических клеток, встречаются отдельные иммунобласты (см. рис. 36.2, а, на цветной вклейке). Типичной морфологической чертой является пролиферация посткапиллярных венул, которые образуют разветвленную сеть (см. рис. 36.2, б, на цветной вклейке). Опухолевые клетки экспрессируют CD3, CD4, CD10 и CD279 (PD- 1), CXCL13, т.е. имеют иммунофенотип, характерный для TFH. Иммунобласты, формирующие опухолевое окружение, имеют В- клеточный фенотип (см. рис. 36.2, в, на цветной вклейке) и содержат вирус Эпштейна-Барр (Weiss L. et al., 1992). В редких случаях эти клетки могут быть источником трансформации с В-клеточную лимфому.

Анапластическая крупноклеточная лимфома

АККЛ представляет собой две различные нозологические формы - АККЛ, ALK+ и АККЛ, ALK-, ключевое различие между которыми заключается в наличии или отсутствии экспрессии ALK протеина. Химерный белок ALKNPM является продуктом транслокации между хромосомами 2 и 5. Локус р23 на хромосоме 2 кодирует киназу анапластической лимфомы (ALK), трансмембранный рецептор, близкий лейкоцитарным тирозиновым киназам, чья физиологическая экспрессия в постнатальном периоде ограничивается клетками центральной нервной системы. Локус q35 5-й

Медицинские книги

@medknigi