6 курс / Кардиология / Шляхто_Е_Вред_Кардиология_Национальное_руководство_2019

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

Всвязи с выявленным повышением смертности при применении нифедипина короткого действия дигидропиридиновые АК противопоказаны в острой фазе ИМ.

Висследованиях DAVIT II и MDPIT выявлена способность верапамила или дилтиазема снижать вероятность повторного ИМ у пациентов без выраженного нарушения систолической функции ЛЖ. В связи с этим назначение этих АК особенно оправдано в случаях, когда противопоказаны β-адреноблокаторы.

При наличии симптомов СН при остром ИМ применение любых АК противопоказано.

ВАЗОСПАСТИЧЕСКАЯ СТЕНОКАРДИЯ

Все АК обладают выраженным эффектом у больных с вазоспастической стенокардией, т.к. устраняют ее основной патогенетический компонент - спазм эпикардиальных КА (класс I, уровень С). Интересно, что целесообразность использования АК при этом заболевании не оспаривается даже ярыми противниками данных препаратов. Как показывают результаты проведенных исследований, все АК обладают примерно равной эффективностью в отношении предупреждения приступов вазоспастической стенокардии.

НАРУШЕНИЯ СЕРДЕЧНОГО РИТМА

Недигидропиридиновые АК - верапамил и дилтиазем - по классификации VaughanWilliams относят к IV классу ААП.

Показания к назначению недигидропиридиновых АК - суправентрикулярные нарушения ритма (профилактика суправентрикулярной экстрасистолии и пароксизмальных СВТ, урежение ЧСС при ФП и ТП).

Как все средства, влияющие на АВ-проводимость, недигидропиридиновые АК противопоказаны при синдромах дополнительного пути проведения сердечного импульса, так как способствуют возникновению жизнеопасных тахиаритмий, блокируя проведение импульса по основному пути. При брадикардии возможно применение дигидропиридиновых АК, при тахикардии - недигидропиридиновых АК.

При ХСН применение АК в качестве антиаритмиков запрещено (уровень доказательности А).

ГИПЕРТРОФИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

ГЛЖ, являющуюся компенсаторным ответом на повышение АД в течение длительного периода времени, в настоящее время признают как один из серьезных ФР развития ССО. Способность АК вызывать регресс ГЛЖ подтверждена результатами исследования THOMS и ряда метаанализов. Имеющиеся данные позволяют заключить, что лечение АК может привести к уменьшению выраженности гипертрофии миокарда и тем самым снизить риск развития серьезных ССО. В выраженности регресса ГЛЖ при антигипертензивной терапии АК уступают только ИАПФ, однако существенного различия в эффективности воздействия на ГЛЖ между этими группами препаратов нет.

АТЕРОСКЛЕРОЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СОСУДОВ

В целом ряде исследований было выявлено положительное влияние АК на выраженность атеросклеротического процесса преимущественно в бассейнах сонных и коронарных

артерий. Этот эффект реализуется путем торможения влияния фактора роста, уменьшения пролиферации фибробластов под действием АК.

Для некоторых АК (лерканидипин, фелодипин и дилтиазем) подтверждено антиатеросклеротическое влияние на почечные сосуды. АК улучшают почечную гемодинамику, несмотря на снижение перфузионного давления в результате нормализации общего АД. Этот эффект реализуется путем прямого действия на сосудистый тонус и непрямого - блокирования вазоконстрикторного действия эндотелина-1 и ангиотензина II. АК улучшают натрийурез, практически не изменяют уровни калия и магния плазмы крови. Продолжительное применение АК (особенно лерканидипина и дилтиазема) уменьшает протеинурию. В последние годы установлено, что производные бензотиазепина длительного действия обнаруживают больший антипротеинурический эффект, чем дигидропиридиновые производные. Дилтиазем успешно используют у диализных больных, особенно в сочетании с ИАПФ. Применение дилтиазема может продлить выживание трансплантированной почки.

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ АК относят к вспомогательным средствам при лечении ХСН.

Согласно Российским национальным клиническим рекомендациям по лечению ХСН, использование дигидропиридиновых АК (обязательно в комплексе с основными средствами для лечения ХСН - ИАПФ, β-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, что помогает нивелировать негативные эффекты АК - задержку жидкости и гиперактивацию нейрогормонов) показано при ХСН, преимущественно вызванной диастолическими расстройствами (уровень доказательности С). Из группы дигидропиридиновых АК только амлодипин (результаты исследований PRAISE I и II)

и фелодипин (по данным исследования V-HeFT) подтвердили способность не ухудшать прогноз и улучшать клиническую картину, уменьшая симптомы декомпенсации у больных с ХСН.

Недигидропиридиновые АК разрешены к применению только при диастолической ХСН I- II ФК (без застойных явлений).

Показания к назначению АК суммированы в табл. 9.11. Таблица 9.11. Показания к назначению антагонистов кальция

Применчание. «+» - применение показано; «-» - применение не показано. Дозирование Основные принципы дозирования и кратность приема АК представлены в табл. 9.12.

Таблица 9.12. Дозы и кратность приема антагонистов кальция, используемых для лечения больных артериальной гипертензией

Окончание табл. 9.12

Список литературы

1.Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.: МИА, 2005. - 1528 с.

2.Национальные клинические рекомендации: Сборник / Под ред. Р.Г. Оганова. - 3-е изд. - М.: Силицея-Полиграф, 2010. - 292 с.

3.Национальные клинические рекомендации. Сборник / Под ред. Р.Г. Оганова. - 4-е изд. - М.: Силицея - Полиграф, 2011. - 568 с.

4.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 1787-1847. - doi:10.1093/eurheartj/ehs104.

5.European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 1635-1701. - doi:10.1093/eurheartj/ehs092.

6.Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. of Hypertens. - 2009. - Vol. 27.

7.Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. - 2011. - Vol. 42. - P. 517-584.

8.Фармакологический справочник. - М.: Практика, 2013. - http://www.practica.ru/DrugBook/index.htm/.

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (СЮ. Марцевич, С.Н.

Толпыгина)

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) широко применяют в кардиологии. Эти препараты четко продемонстрировали способность улучшать прогноз жизни больных при ряде ССЗ (ХСН, дисфункция ЛЖ после перенесенного ИМ) и входят в группу так называемых лекарств, спасающих жизнь (life-saving drugs). Первый непептидный ИАПФ - каптоприл - был синтезирован в 1975 г.

ИАПФ являются также одной из основных групп антигипертензивных препаратов, однако по влиянию на прогноз при АГ они не превосходят другие классы антигипертензивных препаратов. Преимущество ИАПФ перед другими группами гипотензивных препаратов при АГ доказано лишь для особых категорий больных, в первую очередь при наличии сопутствующих нарушений функции почек.

В последнее время появились данные о возможности благоприятного влияния ИАПФ на прогноз жизни больных неосложненной ИБС. Исследования HOPE и EUROPA и многоэтапный проект SMILE убедительно доказали пользу применения ИАПФ у больных

коронарным атеросклерозом или у пациентов группы высокого риска в качестве вторичной профилактики.

Механизм действия

РААС, представленная как в плазме крови, так и во многих органах и тканях (кровеносных сосудах, почках, сердце, надпочечниках), играет важную роль в развитии ССЗ. ИАПФ конкурентно подавляют активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), являющегося протеазой, тем самым препятствуя образованию ангиотензина II из ангиотензина I. Ангиотензин II обусловливает ряд процессов, каждый из которых участвует в патогенезе ССЗ. АПФ влияет на метаболизм не только ангиотензина, но и других вазоактивных белков. В том числе ИАПФ конкурентно подавляют кининазу (киназу) II - фермент калликреин-кининовой системы, который катализирует разрушение брадикинина, энкефалинов, субстанции Р, обладающих мощными сосудорасширяющими свойствами, до неактивных пептидов. Следует заметить, что АПФ и кининаза II - это разные названия одного и того же фермента в зависимости от его функции. ИАПФ уменьшают секрецию альдостерона и вазопрессина и снижают активность симпатической нервной системы.

Фармакологические эффекты.

Фармакокинетика ИАПФ отличаются между собой по ряду признаков:

•химическая структура (наличие или отсутствие сульфгидрильной группы, некоторые другие особенности строения молекулы);

•особенности метаболизма (метаболизируется или не метаболизируется препарат при первом прохождении через печень);

•особенности выведения препарата из организма (только почками или и почками, и печенью);

•тканевая специфичность;

•продолжительность действия.

В табл. 9.13 представлены наиболее часто используемые ИАПФ с указанием их действующего вещества, периода полувыведения (по которому можно косвенно судить о продолжительности действия), разброса эффективных доз и частоты назначения в сутки. ИАПФ оказывают различные фармакологические эффекты: снижают сосудистое сопротивление, улучшают функцию эндотелия и работу почек, обладают антипролиферативным и антиатерогенным эффектами, благоприятно влияют на реологию крови.

Снижение сосудистого сопротивления. У больных без СН ИАПФ незначительно влияют на СВ. Напротив, при СН ИАПФ, вызывая венозную и артериолярную вазодилатацию, снижают давление в ЛА и давление наполнения ЛЖ, устраняя тем самым застой в малом круге кровообращения. За счет артериолярной вазодилатации происходит увеличение СВ. При применении ИАПФ, в отличие от других вазодилататоров, не развивается рефлекторная тахикардия. После ФН или изменения положения тела ЧСС не изменяется.

Антипролиферативное действие заключается в уменьшении гипертрофии стенки сосудов и миокарда и пролиферации внеклеточного матрикса.

Таблица 9.13. Основные свойства используемых в клинике ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Примечание. * - пролекарство; ** - в значительной степени выводится печенью.

Регресс гипертрофии миокарда ЛЖ. ИАПФ улучшают расслабление и растяжимость сердца, а их длительное применение приводит к регрессу ГЛЖ у больных АГ.

Подавление ремоделирования ЛЖ после ИМ за счет уменьшения преднагрузки/посленагрузки ЛЖ, блокады пролиферативных эффектов ангиотензина II, снижения активности симпатической нервной системы и ингибирования альдостерона, вызывающего гипертрофию сердца и интерстицальный и периваскулярный фиброз. ИАПФ предупреждают апоптоз кардиомиоцитов при перегрузке давлением.

Улучшение эндотелиальной функции связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки NO при повышении уровня брадикинина. Данный эффект установлен при ИБС с нормальным уровнем АД, АГ, СД 2 типа и ХСН.

Улучшение функции почек. ИАПФ снижают почечное сосудистое сопротивление, увеличивают почечный кровоток и усиливают экскрецию ионов натрия и воды. При этом СКФ не меняется или снижается незначительно, поэтому фильтрационная фракция уменьшается. Этот эффект преимущественно связан с расширением эфферентных артериол, которое приводит к снижению гидростатического давления в капиллярах клубочков и СКФ. Увеличение натрийуреза обусловлено улучшением почечной гемодинамики, снижением секреции альдостерона и брадикинина, которые оказывают прямое действие на канальцы, и подавлением прямых почечных эффектов ангиотензина II. ИАПФ предупреждают нарастание микроальбуминурии и появление явной протеинурии, замедляют прогрессирование почечной недостаточности у больных с различными недиабетическими нефропатиями и предупреждают или замедляют прогрессирование диабетической нефропатии.

Торможение прогрессирования атеросклероза. Ренин-ангиотензиновая система играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза. В опытах на животных ИАПФ замедляли атерогенез. Антиатерогенные свойства ИАПФ могут быть связаны с блокадой образования ангиотензина и повышением уровня брадикинина и NO, что приводит к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, таксиса и активации воспалительных клеток, снижению окислительного стресса и улучшению эндотелиальной функции. Показано, что длительная терапия рамиприлом задерживает прогрессирование каротидного атеросклероза у больных с сосудистыми заболеваниями или СД, не страдающих СН или дисфункцией ЛЖ.

Влияние на свертывающую систему крови. ИАПФ оказывают модулирующее влияние на баланс фибринолитической системы за счет снижения образования ангиотензина II, который стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена 1 типа, и повышения

уровней брадикинина, стимулирующего активатор тканевого плазминогена. Кроме того, ИАПФ блокируют агрегацию тромбоцитов, вызванную ангиотензином II, так как они повышают продукцию NO и простациклина.

Показания к применению и дозирование

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

За более чем 35-летний период использования ИАПФ в клинике проведены многочисленные клинические исследования для оценки эффективности препаратов данного класса при лечении различных ССЗ.

Сердечная недостаточность

Наиболее впечатляющие результаты были получены при использовании ИАПФ у больных с СН. В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что у больных со сниженной ФВ ЛЖ назначение ИАПФ способствует снижению смертности, частоты госпитализаций, препятствует прогрессированию СН.

ИАПФ увеличивают выживаемость и улучшают качество жизни больных с СН, а также предупреждают прогрессирование этого патологического состояния. В большинстве плацебо-контролируемых исследований терапия ИАПФ больных СН сопровождалась возрастанием толерантности к ФН и уменьшением клинических симптомов СН, хотя такой эффект наблюдался не всегда.

Артериальная гипертензия

Достижение целевого уровня АД при лечении АГ имеет большее значение, чем выбор определенного препарата, хотя результаты исследований у больных с другими ССЗ продемонстрировали преимущества ИАПФ у пациентов с СН, СД и высоким риском ССО.

Ишемическая болезнь сердца

ИАПФ эффективны при многих ССЗ, в том числе ХСН, бессимптомной дисфункции ЛЖ, остром ИМ, АГ, а также у пациентов высокого ССР. Особую пользу терапия приносит при наличии СД.

Особенности назначения

Выбор препарата. Наличие большого количества ИАПФ ставит перед клиницистами сложную задачу выбора конкретного препарата для конкретного больного. Возникает вопрос, насколько названные выше отличия между отдельными представителями данного класса препаратов должны определять выбор конкретного препарата практическим врачом. Ответ на этот вопрос в целом отрицательный, в первую очередь потому, что на сегодняшний день нет оснований считать, что именно эти особенности определяют клиническую эффективность того или иного препарата из группы ИАПФ. По мнению C. Furberg, изложенному в ряде публикаций, посвященных данному вопросу [1; 2], ни в коем случае данные о влиянии на выживаемость больных, полученные для одного препарата, нельзя переносить на другие препараты данного класса (он доказывает это на разных группах препаратов, в частности на статинах). Применительно к ИАПФ эту мысль можно проиллюстрировать, например, тем фактом, что не все ИАПФ доказали свою эффективность при лечении больных неосложненной ИБС:

если рамиприл и периндоприл достоверно улучшали прогноз этого заболевания (исследования HOPE и EUROPA), то квинаприл и трандалоприл такого действия не

оказывали (исследование QUIET). По мнению C. Furberg, лишь несколько ИАПФ на сегодняшний день могут считаться препаратами с доказанным действием. К ним он относит пять препаратов: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалоприл, и именно им следует отдавать предпочтение в реальной клинической практике (по крайней мере при тех заболеваниях, при которых была доказана эффективность конкретных препаратов из этой группы).

Выбор дозы. Во всех рекомендациях по применению ИАПФ указывают, что дозу ИАПФ следует подбирать с учетом клинической ситуации и индивидуального ответа на лечение. Терапию следует начинать с низкой дозы и увеличивать каждые 2 нед (ускоренное титрование возможно у пациентов с АГ, бессимптомной дисфункцией ЛЖ, легкой ХСН) до целевой или максимально переносимой.

Контроль за лечением. Лечение ИАПФ следует проводить под контролем АД, функции почек и уровня сывороточного калия, особенно у больных АГ или СН.

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Назначение ИАПФ обязательно для всех больных с СН любой степени выраженности при отсутствии противопоказаний (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). К благоприятным клиническим эффектам ИАПФ относят снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования СН у мужчин и женщин (польза лечения у женщин меньше), черных и белых, страдающих и не страдающих СД.

В основу титрования дозы ИАПФ должно быть положено не клиническое улучшение состояния пациента, а достижение целевой дозы препарата, эффективность которой была подтверждена в крупных контролируемых исследованиях у больных с СН и дисфункцией ЛЖ (класс I, уровень доказательности А). Таким образом, для получения у больных с СН клинической пользы от применения ИАПФ их дозы должны быть средними или высокими, т.е. такими, как в соответствующих клинических исследованиях, при условии постепенного увеличения дозы и хорошей переносимости (табл. 9.14). Несмотря на то, что клиническая полезность при СН свойственна всему классу ИАПФ (классэффект), не все препараты изучали при данной патологии и не все адекватные дозы установлены.

Таблица 9.14. Практические рекомендации по титрованию дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при сердечной недостаточности

Примечание. * - представлены только те препараты, которые изучали в крупных плацебоконтролируемых исследованиях у больных с СН.

БЕССИМПТОМНАЯ СИСТОЛИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

Больным с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ 40-45%) ИАПФ рекомендуют назначать при отсутствии противопоказаний (класс I, уровень доказательности А). У данных пациентов возможно ускоренное титрование дозы ИАПФ до целевой или максимально переносимой.

ДИАСТОЛИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Принципы лечения диастолической СН остаются дискутабельными из-за недостатка клинических исследований. Однако из-за доказанной способности ИАПФ при длительном применении улучшать расслабление и растяжимость сердца, подавлять нейрогуморальную активность РААС и вызывать регресс гипертрофии миокарда ЛЖ они рекомендованы к применению у больных с признаками СН и сохранной систолической функцией ЛЖ (класс IIa, уровень доказательности C). Альтернативой, вероятно, могут служить блокаторы рецепторов ангиотензина II, о чем свидетельствует эффективность кандесартана у данной группы пациентов в исследовании CHARM-preserved.

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

Считается доказанным, что пероральное применение ИАПФ в течение первых 36 ч после развития острого ИМ является полезным (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности А), особенно при переднем ИМ, снижении ФВ ЛЖ, легкой и умеренной СН (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Больным, перенесшим ИМ с клиническими признаками СН или бессимптомной дисфункцией ЛЖ, проводить терапию ИАПФ следует в течение длительного времени (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Согласно клиническим рекомендациям, в острую фазу ИМ у пациентов высокого риска (с обширным передним ИМ), особенно при наличии СД, не имеющих противопоказаний к их назначению (выраженная гипотензия, нестабильная гемодинамика), могут быть использованы следующие ИАПФ: зофеноприл, лизиноприл, каптоприл. Следует избегать внутривенного введения и

начинать лечение с минимальной дозы, которую постепенно увеличивают до целевой в течение 48 ч под контролем АД и функции почек.

ПОЗДНЕЕ НАЗНАЧЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ПОСЛЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА

В ряде исследований продемонстрирована более значительная польза терапии ИАПФ, которую назначали больным из группы высокого риска в более поздние сроки (после 48 ч) после ИМ и продолжали в течение длительного времени. Согласно клиническим рекомендациям, ИАПФ должны назначать всем пациентам после ИМ, не имеющим противопоказаний к ним, независимо от уровня АД и ФВ ЛЖ (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности А). Предпочтение следует отдавать каптоприлу, зофеноприлу, рамиприлу, лизиноприлу, эффективность которых была доказана в рандомизированных клинических исследованиях.

ХРОНИЧЕСКАЯ НЕОСЛОЖНЕННАЯ ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

В ряде исследований предпринимали попытки улучшить прогноз жизни больных со стабильно протекающей ИБС с помощью добавления к стандартной терапии ИАПФ. Эти исследования дали неоднозначные результаты. Если использование в этой роли квинаприла (исследование QUIET) и трандолаприла совершенно не повлияло на риск возникновения ССО, то использование рамиприла (исследование HOPE) и периндоприла (исследование EUROPA) существенно улучшало прогноз жизни таких больных. Именно

поэтому именно эти два ИАПФ (рамиприл и периндоприл) рекомендуют добавлять к стандартной терапии больного хронической ИБС (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности А).

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

ИАПФ показаны для лечения АГ (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Первичная цель лечения больных АГ - контроль АД (на уровне целевых значений), достигаемый посредством препаратов, снижающих риск ССЗ при длительной терапии (диуретики, ИАПФ, β-адреноблокаторы, АК и БРА). ИАПФ можно рассматривать в качестве препаратов первого выбора у пациентов с АГ при наличии:

•ХСН;

•систолической дисфункции ЛЖ;

•СД;

•перенесенного ИМ или инсульта;

•высокого риска развития ИБС.

Эффективность препаратов этой группы в указанных выборках была подтверждена в специальных исследованиях.

Высокое нормальное АД (предгипертензия). Назначение рамиприла в средней дозе 5 мг в день лицам с высоким нормальным АД в возрасте 50 лет и старше в течение 3 лет предупреждало или существенно задерживало развитие АГ (исследование PHARAO).

ПРОФИЛАКТИКА ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ

Применение ИАПФ для профилактики ВСС у больных с дисфункцией ЛЖ или СН после ИМ отнесено к I классу рекомендаций и уровню доказательности А. В некоторых исследованиях лечение ИАПФ больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ, умеренной и выраженной СН приводило к снижению риска ВСС на 20-54%.

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА У ПАЦИЕНТОВ С ВЫСОКИМ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫМ РИСКОМ

Длительная терапия ИАПФ у больных без СН эффективна при наличии ССЗ или СД и некоторых других ВР (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). У пациентов с высоким ССР без СН ИАПФ и антагонисты рецепторов к ангиотензину II снижают риск сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта. ИАПФ также снижают риск смерти от всех причин, развития новых случаев СН и новых случаев СД. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II способны снизить ССЗ и смертность у пациентов, у которых невозможно использовать ИАПФ.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Висследовании UK-PDS было показано, что интенсивное снижение АД с помощью каптоприла дает значительно более выраженный эффект в отношении риска осложнений (как сердечно-сосудистых, так и связанных с СД), чем менее интенсивное снижение. Однако различий в этом действии между каптоприлом и атенололом выявлено не было.

Висследовании ADVANCE было показано, что добавление к терапии фиксированной комбинации периндоприла с индапамидом больных с СД 2 типа (как с повышенным, так и с нормальным АД) способствовало достоверному снижению общей смертности (на 14%), смерти от ССО (на 18%), риска микро- и макроваскулярных осложнений (на 9%).