6 курс / Кардиология / Тромбоэмболия легочной артерии

использования MICU должен быть легко применимым, пред­ почтительно в виде отдельного болюсного введения, иметь легко рассчитываемую в соответствии с весом программу дозировки и предлагать большую безопасность (что дости­ жимо дозированием в соответствии с весом), т. е. мало ос­ ложнений кровотечением, отсутствие антигенности и резис­ тентность к инактивации ингибитором активатора плазми­ ногена 1 (PA I-1). (Таблица 5.18).

Таблица 5.18 Фармакологические и клинические

характеристики идеального препарата для использования на догоспитальном этапе

PAI-1: ингибитор активатора плазминогена 1

Для преодоления некоторых ограничений, присущих tP A использовалась генная инженерия. Ретеплаза, биоинженерный делеционный мутант tPA, имеет более продолжительный пе­ риод полувыведения и может быть использована в качестве двойного болюса. Однако, специфичность ретеплазы к фибри­ ну, возможно, будет снижена благодаря модификациям в мо­ лекуле. В исследовании GUSTO III ретеплаза не смогла проде­ монстрировать эквивалентность либо какие-нибудь преимуще­ ства (кроме простоты в применении) перед альтеплазой в бе­ зопасности и эффективности.

Тенектеплаза (метализе) является тройным комбинацион­ ным мутантом tPA, который предлагает более продолжитель­ ный период полувыведения, большую специфичность к фибри­ ну и большую резистентность к инактивации PAI-1, чем tPA . Тенектеплаза применяется в виде 5-10 секундной болюсной

291

инъекции рассчитанной в соответствии с весом. Важно, что эти свойства тенектеплазы превращаются в подтвержденные клинические преимущества: результаты исследований T IM I10А и 10В, а так же Assessment of Safety of a New Thrombolytic-1 (ASSENT-1) показали, что болюсное применение тенектепла­ зы, похоже, имеет подобные капельным системам альтеплазы эффективность и безопасность.

Исследование ASSENT-2 подтвердило эквивалентность бо­ люса тенектеплазы форсированному введению альтеплазы и обнаружило, что применение тенектеплазы ассоциируется со снижением частоты обильных неинтракраниальных кровоте­ чений и переливаний крови. Более того, удобное применение в виде единичного болюса экономит ценные минуты, сокращая время подготовки препарата, и минимизирует вероятность ошибок в дозировке. Поэтому тенектеплаза, вводимая в виде удобной болюсной дозы, рационализирует и уменьшает время применения терапии, а также представляет новый золотой стан­ дарт догоспитального тромболизиса. Фармакологические харак­ теристики тенектеплазы и других тромболитических препара­ тов предложены в таблице 5.19.

Таблица 5.19

Сравнение фармакологических характеристик отобранных тромболитических препаратов

t-PA: активатор плазминогена

PAI-1: ингибитор активатора плазминогена 1

292

Парадоксально, что лизис сгустка, вызывающего оклюзию, имеет протромбиновый эффект. Разрыв тромбоцита высвобож­ дает пул содержавшегося в нем тромбина и представляет тка­ невой фактор, поверхностный фактор Виллебранда и коллаген (I и III типов), которые активируют внутренние и внешние каскады коагуляции. Таким образом, оптимальная реперфузионная терапия требует нескольких компонентов, включая антитромбоцитарный и антикоагуляционный агенты в дополне­ ние к фибринолитическому препарату для предотвращения тромбоза.

Сочетанная фармакологическая реперфузионная терапия изучалась в последнее время в крупномасштабном исследова­ нии, сравнивавшем эффективность и безопасность некоторых программ лечения Г Исследование -ASSENT-3 оценивало Тенектеплазу и эноксапарин, тенектеплазу в половинной дозировке, абциксимаб и дозируемый по весу UF гепарин, а так же .тенек­ теплазу и дозируемый по весу tfF гепарин среди пациентов с ОИМ. Исследователи ASSENT-3 обнаружили, что комбинации тенектеплаза плюс эноксапарин и тен&ктеплаЗа в уменьшен­ ной дозе плюс абциксимаб уменьшали частоту ишемических осложнений по сравнению с UF гепарином'(11,4 И 11,1% для групп эноксапарина и абциксимаба в сравнении с 15,4% для UF гепарина; р = 0,0001), но отмечалось увеличение таких осложнений как кровотечения в группе абциксимаба. Частота сочетанной эффективности и конечной безопасности (общая смертность в течение 30 дней, внутригоспитальный повторный инфаркт либо внутригоспитальная рефрактерная ишемия, плюс внутригоспитальное внутричерепное кровотечение или внутригоспитальное обильное кровотечение) составляла 13,7% для эноксапарина, 14,2% для абциксимаба и 17,0% для UF гепа­ рина (р = 0,0081). В свете этого, а так же с учетом легкости подкожного назначения эноксапарина, комбинация тенектеплазы и эноксапарина была признана терапией выбора.

Болюсное назначение препаратов значительно облегчает ме­ дицинскую реперфузию на догоспитальном этапе; значительно сокращается время на подготовку и введение препаратов, а так же минимизируется вероятность ошибок в дозировке. Те­ нектеплаза может вводиться одним болюсом, а эноксапарин - одним болюсом с последующими подкожными инъекциями, благодаря чему упрощается их использование на догоспиталь­ ном этапе и в условиях реанимации.

БОЛЮСНЫЙ ТРОМБОЛИЗИС

• Новые болюсные тромболитические средства делают при­ менение простым и быстрым

293

Метализе® — дозируется в зависимости от веса пациента, необходимая доза вводится в виде единичного внутривенного болюса за 10-15 секунд. Гепарин необходимо назначать как можно раньше после подтверждения диагноза и продолжать введение в течение 48 часов, на основании расчета массы тела, под контролем.

Адъювантная гепаринотерапия:

в/в болюс: 60 Бд/ кг; максимум 4000 Ед

в/в инфузия: 12 Бд/ кг; с максимумом в 800 Ед/час

Бели пациент уже получает гепарин — начальный бо­

люс не вводят

19%

Рис. 5.20 Прогноз при ТЭЛА (без тромболитической терапии)

295

Рис. 5.21 Многоцентровое исследование ВАРЕ (Bolus Alteplase Pulmonary Embolism Group), 1994 г. Болюсное введение 50 мг ТАР сопровождается менее выраженным снижением уровня фибрина и меншим повышением содержания ПДФ по сравнению с инфузией 100 мг ТАР в течение 2 часов при одинаковой частоте геморраги­ ческих осложнений.

СТРАТЕГИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

( Российский консенсус, 2000 г.)

* Указанные способы следует проводить во всех без исключения пациентов

296

ПОДХОДЫ К П РО Ф И ЛАК ТИ К Е

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫ Х ВЕНОЗНЫ Х

ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖ НЕНИЙ

(Положения Российского консенсуса, 2000 г.)

Эффективность указанных способов профилактики разная. Поэтому в клинических условиях нужно рекомендовать такие методы, действенность и безопасность которых проверена. С дру­ гой стороны, способы профилактики нужно подбирать, обращая внимание на степень риска послеоперационных венозных тром­ боэмболических осложнений. Применение разных методов к тому же должны быть экономически оправданными. Больным с низ­ ким риском следует назначать недорогостоящие профилакти­ ческие мероприятия. Анестезиологическое обеспечение опера­ ции и характер самого вмешательства должны предвидеть воз­ можность активизации пациента уже через несколько часов после завершения вмешательства. Для этой категории пациентов мо­ жет быть целенаправленная эластичная компрессия нижних ко­ нечностей. Пациентам с невысоким риском следует назначать прямые антикоагулянты. Традиционным есть подкожное введе­ ние низких доз НФГ (по 5 ООО ЕД 2-3 раза в день). Применение НФГ имеет перечень весомых недостатков: низкая биодоступ­ ность, малопредвиденный антикоагулянтный эффект, гепарининдуцированная тромбоцитопения. На сегодня в международ­ ной клинической практике большое значение придают НМГ. Многие исследования свидетельствуют, что они обеспечивают хороший профилактический эффект, применять их удобнее, а количество геморрагических осложнений ниже. Из-за неболь­ шого риска назначают малые дозы НМГ: по 20 мг (0,2 мл) на­ трия эноксапарина (клексан) раз в сутки, или по 2 500 MEi натрия дальтецарина (фрагмин), или по 0,3 мл кальция надропарина (фраксипарин). Вводить НМГ начинают до операции и продолжают на протяжении 7-10 суток, до полной мобилиза­ ции больного. Клексан действует на протяжении 24 часов после однократной инъекции, фрагмин и фраксипарин — 17 часов. Это свидетельствует о данных, что низкомолекулярные гепари­ ны не взаимозаменяемы.

Объединение фармакологической профилактики и эластич­ ной компрессии в больше степени снижают частоту венозного тромбоза у больных этой группы риска.

Всем больным с высоким риском следует проводить профи­

297

лактику. При этом дозы антикоагулянтов следует увеличить. Ре­ комендуемые дозы НФГ — не меньше 5000 ЕД 3 раза в сутки, или дозы, подобранные под контролем АЧТВ. Этот показатель должен подниматься в 1,5-2 раза. Безконтрольное увеличение доз НФГ значительно увеличивает частоту геморрагических ос­ ложнений. Дозы НМГ также нужно увеличивать. Клексан вво­ дят по 40 мг (0,4 мл) раз в сутки, фрагмин по 5000 ME 2 раза в сутки, фраксипарин — по 0,4 мг в первые 3 суток, потом по 0,6 мл в сутки (если масса тела пациента превышает 70 кг). Профи­ лактические назначения антикоагулянтов у этой категории боль­ ных следует соединять с механическими способами ускорения венозного кровообращения в нижних конечностях (например, пневмокомпрессия). Профилактику следует начинать до опера­ ции у всех групп риска, посколько приблизительно у половины случаев ТГВ начинает формироваться уже на операционном сто­ ле. Первая доза НФГ должна быть введена за 2 часа до хирурги­ ческого вмешательства. НМГ больным с группы небольшого рис­ ка также следует вводить за 2 часа до операции. С высоким рис­ ком развития тромбоза (например, у больных ортопедического профиля) НМГ в большой дозе следует вводить за 12 часов до операции.

В ургентной хирургии, а также в случае опасности большо­ го интраоперационного кровотечения гепаринотерапию можна начинать после завершения хирургического вмешательства, но не позднее, чем через 12 часов. Во время операции целесооб­ разно использовать способы ускоренного венозного кровоообращения.

Спинальная или эпидуральная анестезии с профилакти­ ческим применением НМ Г есть одним из эффективнейших способов предупреждения послеоперационных тромбоэмболи­ ческих осложнений. Вместе с этим оно опасно при развитии спинальной гематомы. Вот почему следует придерживаться некоторых правил:

1)спинальная пункция возможна только через 10-12 ча­ сов после введения начальной профилактической дозы НМГ;

2)нужно удалить, если это возможно, спинальный кате­ тер перед началом введения антикоагулянтов;

3)если катетер остается, его следует удалить через 10-12 часов после введения последней дозы НМГ и за 2 часа до сле­ дующей;

4)не следует применять антикоагулянты в случае травма­ тической спинальной эпидуральной пункции;

5)важно быть осторожными, применяя нестероидные про­

298

тивовоспалительные способы на фоне использования НМГ и регионарной анестезии.

Профилактически антикоагулянты после операции долж­ ны назначаться на протяжении не менее 7-10 суток. Их вво­ дят до полной мобилизации пациента. Следует оговорить воп­ росы о дальнейшей профилактике, если госпитализацию про­ должают, или же сохраняется риск развития тромбоэмболи­ ческих осложнений после выписки пациента из стационара. Профилактическое введение Н Ф Г и НМГ отменяют без назна­ чения непрямых антикоагулянтов.

Необходимость в продолжительной фармакологической про­ филактике диктует использование непрямых антикоагулянтов (варфарин, синкумар или фенилин). Их не следует применять в ближайший послеоперационный период из-за недостаточной эф­ фективности фиксированных малых доз и высокой частоты ге­ моррагических осложнений во время лечебного дозирования. Международное нормализованное соотношение (МНС) составля­ ет 2,0-2,5. Такой режим антикоагулянтной профилактики можна применять в отдаленный послеоперационный период. Исполь­ зование малых доз аспирина, как дезагреганта является эффек­ тивным способом предостережения артериального ретромбоза. В отношении ТГВ профилактический эффект был зарегистрован, но он знчительно низкий от эффекта антикоагулянтов и даже эластичной компрессии. Сейчас испытывают новые клас­ сы антикоагулянтов: пентасахарид, синтетические аналоги ги­ рудина и другие прямые ингибиторы тромбина. Их профилак­ тическая эффективность и безопасность пока еще недостаточно изучены.

Больные с высоким риском кровотечения вследствие нару­ шения свертывания крови или специфичных хирургических про­ цедур должны получать механические способы профилактики.

Избирая способ профилактики, следует обращать внима­ ние на экономические преимущества. У больных с неболь­ шим и высоким риском стоимость диагностического скрининга ТГВ с использованием специальных инструментальных мето­ дов (исследования с меченным фибриногеном, компрессивное дуплексное сканирование или флебография) и дальнейшим лечением тромбоэмболических осложнений, которые уже раз­ вились, так высоко, что рекомендуемые методы первичной профилактики есть экономично направленными.

299

П Р О Ф И Л А К Т И К А ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫ Х ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖ НЕНИЙ

(Основные положения Российского консенсуса, 2000 г.)

ЛЕЧЕНИЕ ТГВ И Т Э Л А

Диагностика:

1.Ультразвуковое ангиосканирование.

2.Флебография.

Сцелью подтверждения диагноза ТГВ используются эффек­ тивные способы для:

1.Остановка прогрессирования тромбоза и его нарастание в проксимальном направлении.

2.Профилактика ТЭЛА.

Остановка прогрессирования тромбоза осуществляется пу­ тем назначения лечебных доз антикоагулянтов болюс внутри­ венного введения Н ФГ — 5000 ЕД, с последующим подбором доз соответствии с АЧТВ . Терапевтический эффект должен быть достигнут на протяжении 24 часов (увеличение АЧТВ в 1,5- 2,5 раза, по сравнению с нормой). Оптимальным является под­ кожное введение НМГ в дозах подобранных по массе тела.

Непрямые антикоагулянты назначаются через 5-7 суток гепаринотерапии. Если в течение 2-х суток МНО не выходит за терапевтические границы (2 -3) лечение гепарином прекраща­ ется.

Лечение оральными антикоагулянтами проводится не ме­ нее 3-х месяцев с контролем МНО через 10-14 суток у боль­ ных с первым эпизодом венозного тромбоза и не выявленными факторами риска. У больных с повторным эпизодом венозного тромбоза оптимальная длительность лечения оральными анти­ коагулянтами должна составлять 6 месяцев.

Подобранные дозы гепарина следует использовать для ле­ чения особенных клинических состояний, таких как тромбоз беременных, когда лечение оральными антикоагулянтами про­ тивопоказано. Гепаринотерапия должна проводиться на про­ тяжении всего периода беременности, независимо от того на­ ходится ли пациентка дома или в стационаре. Антикоагулянтная терапия как правило продолжается от 4 до 6 недель росле родов.

В случаях сегментарного тромбоза магистральных вен, кро­ ме антикоагулянтной терапии используется радикальный ме­ тод — тромбэктомия.

Возникновение флотирующих тромбов вынуждает кроме антикоагулянтной терапии имплантировать кава-фильтр.

300