6 курс / Кардиология / Тромбоэмболия легочной артерии

Таблица 5.16

Геморрагические осложнения антикоагулянтной терапии

(6-й Американский консенсус, 2000)

В редких случаях под влиянием кумаринов развиваются кожные некрозы (3 -8 дни приема препарата), что обусловлено избыточной депрессией в первые дни приема варфарина проте­ ина С, вследствии чего тромбируются микрососуды в коже. Такое осложнение обычно возникает у людей с нераспознан­ ным наследственным дефицитом этого антикоагулянта и тре­ бует внутривенных введений концентрата протеина С (3. С. Баркаган и соавт., 1997).

Частой причиной неправильного дозирования варфарина служит забывчивость больных, вследствие чего они либо про­ пускают очередной прием препарата, и тогда МНО снижается, либо принимают лишнюю дозу. Во избежание таких ошибок следует рекомендовать больному заранее расфасовывать таб­ летки в коробочках, имеющим маркироку по дням недели.

При кровотечениях, вызванных варфарином при невысо­ ком МНО (около 3,5), следует думать либо о наличии анома­ лии фактора IX, либо о нераспознанном другом заболевании, предраспологающих к кровотечению (язвенной болезни, эро­ зивного гастрита и т. п.). В таких случаях на фоне проведения патогенетической терапии этих заболеваний используют локаль­ ное орошение аминокапроновой кислотой.

Анализ больших многоцентровых исследований, проведен­ ных в последние годы показал, что противотромботическая эффективность кумаринов одинакова при поддержании МНО (IN R ) в пределах 2,0-3,0 и при повышении этого индекса до 3,5-4,5 (при последних цифрах существенно возрастает чис­

271

ло и тяжесть геморрагических осложнений). Более того, у он­ кологических больных и в старческом возрасте эффект вар­ фарина бывает достаточным даже при поддержании МНО на уровне 1,4-1,7 (рисунок 5.17). Все это привело к пересмотру прежних рекомендаций проводить более интенсивную антикоагулянтную терапию, главным недостатком которой явля­ ется риск развития геморрагий и то, что большие дозы кума­ ринов на начальном этапе вызывают выраженное снижение уровня в крови важнейшего физиологического антикоагулян­ та — протеина С (3. С. Баркаган, 2001).

Влияние различных лекарственных средств на антикоагулянтные свойства АН Д

Среди межлекарственного взаимодействия особая роль при­ надлежит антибиотикам, которые подавляют образование ви­ тамина К2 кишечными бактериями и (II и III покаление цефалоспоринов) блокируют цикл витамина К. Дозы ацетилсали­ циловой кислоты до 1,5 г/сутки не потенцируют антикоагулянтное действие варфарина.

МЕТОДИКА ПЕРЕВОДА БОЛЬНОГО

СВВЕДЕНИЙ ГЕПАРИНА Н А ПРИЕМ ВАРФ АРИ Н А

♦Перевод начинают через 6-10-дней после начальной фазы при­ менения гепаринов.

♦Учитывая, что варфарин не сразу проявляет свое антикоагулянтное действие, в первые 4-5 дней больные должны его принимать (обычно

272

273

Рис 5.17 Соотношение динамики нарушений в прокоагулянтном и антикоагулянтном звенья гемостаза в зависимости от сроков приема варфарина

по 5 мг/сутки) одновременно с продолжающимися введениями гепаринов или пентасахаридов.

♦ Ежедневно контролируется ПТ. Как только величина МНО в этом тесте достигает 2,0-2,5, одновременные введения антикоагу­ лянтов прямого действия прекращают и больного оставляют на варфариновой профилактике или терапии. Затем после стабилиза­ ции МНО на нужном уровне постепенно переходят на более редкое определение показаний ПТ.

В ряде стран (Германия, Норвегия, Швеция и т. д.) под контролем специальных лабораторий внедряется система са­ моконтроля больными результатов ПТ. Для этого выпускается компьютеризированные портативные гемокоагулометры, осна­ щенные диагностическими стрипами, пользуясь которыми боль­ ной может самостоятельно в домашних условиях определять показания ПТ (МНО) (3. С. Баркаган, 2001).

При передозировке АН Д для купирования кровотечений необходимы трансфузии свежезамороженной плазмы (не ме­ нее 800 мл в первый день и по 500 мл в последующие до мо­ мента нормализации АЧТВ . Еще более эффективны в таких ситуациях очищенные концентраты фактора IX .

При больших передозировках А Н Д быстрое купирование кровотечений может быть достигнуто внутривенным введени­ ем препаратов Ф ЕЙ БА или НОВО-СЕВЕН в средних терапев­ тических дозировках (3. С. Баркаган, 2001).

ПЕРЕРЫВЫ В ТЕРАПИИ КУМАРИНАМИ

Перерывы в терапии кумаринами необходимы в периоды про­ ведения хирургических и инвазивных вмешательств, спинальной анестезии, до и сразу же после родов. Нормализация показаний ПТ после отмены препарата происходит за 5-6 дней. При необходимо­ сти более быстрой коррекции показаний ПТ одновременно с отме­ ной варфарина назначают прием внутрь препаратов витамина К в небольших дозах.

Удаление зубов, как правило, не требует отмены или снижения дозы варфарина. Полоскание рта 5% аминокапроновой кислотой в таких случаях достаточны для ослабления кровоточивости.

При прекращении приема варфарина показания ПТ полностью нормализуются через 4-6 дней. Если необходима более быстрая кор­ рекция, то больному назначают внутрь один из препаратов витами­ на К, что нормализует ПТ за 24-36 часов.

3. С. Баркаган, А. П. Момотп, И. А. Тараненко, Я. Н. Шойхет,

2001.

274

ч

ФЕНОМЕН РЕЗИСТЕНТНОСТИ К К УМ АРИ Н АМ

В крайне редких случаях встречаются субьекты с генети­ чески обусловленной высокой резистентностью к кумаринам (3. С. Баркаган и соавт., 1995). В таких случаях дозы варфарина превышают обычную в 5-20 раз. Эту патологию связывают с нарушениями в печени сродства клеточных рецепторов к ку­ маринам.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В АРФ АРИ Н А ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ

СГЕПАРИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ

У1-3% больных получающих нефракционированный или низ­ комолекулярный гепарины на 6-14 день введений этих препаратов возникает тромбоцитопения, которая в 30% случаев осложняется тромбозами артерий и вен, приводящих нередко к развитию ганг­ рен конечностей и к другим тяжелым осложнениям. Этот синдром грозен и опасен, и его появление требует немедленной отмены гепаринотерапии. В этих условиях больным назначают с целью продол­ жения антикоагулянтной терапии препараты гирудина, а при от­ сутствии последних — варфарин в дозах, поддерживающих МНО в пределах 1,5-2,0, но не выше. Дальнейшая проверка должна пока­ зать, насколько эффективен такой терапевтический маневр, посколь­ ку наблюдения над эффектом кумаринов при гепарин-индуциро- ванной тромбоцитопении единичны.

3.С. Баркаган, А. П. Момот, И. А. Тараненко, Я.Н. Шойхепг,

2001.

ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Тромболитическая терапия показана при наличии призна­ ков массивной и субмассивной ТЭЛА: перфузионный дефи­ цит 30-59%, ангиографический индекс 17-26 баллов; систо­ лическое и конечно-диастолическое давление в правом ж елу­ дочке соответственно 40-59 и 10-15 мм рт. ст., среднее дав­ ление в легочном стволе 25-34 мм рт. ст. (В. Ф. Саенко и соавт., 2003).

Обязательными условиями проведения тромболитической терапии являются: надежная верификация диагноза (ПСЛ, ангиопульмонография), возможность осуществления лаборатор­ ного контроля. Противопоказания: недавно (до 10 дней) пере­ несенные хирургические вмешательства и травмы; сопутству­ ющие заболевания, при которых имеется высокий риск гемор­ рагических осложнений (язвенная болезнь в фазе обострения, неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия, недав­ но перенесенный инсульт и др.).

275

Накоплен достаточный опыт по применению тромболити­ ческих препаратов. Лечение стрептокиназой начинают с внут­ ривенного введения 250000 ЕД (инактивирующая доза) препа­ рата в 50 мл 5% раствора глюкозы в течение 30 мин, затем на протяжении 12-24 ч продолжается инфузия препарата со ско­ ростью 100000 ЕД/ч. Для профилактики аллергических реак­ ций одновременно с инактивирующей дозой стрептокиназы вводят 60-90 мг преднизолона.

Урокиназа: в течение первых 15-30 мин внутривенно вво­ дят 4400 ЕД на 1 кг массы больного, затем по 4400 ЕД//кг в час на протяжении 12-24 ч.

Тканевой активатор плазминогена: внутривенно 10 мг в те­ чение 2 мин, в последующие 60 мин — 50 мг, затем на протя­ жении 2 ч — еще 40 мг (суммарная доза 100 мг). Альтернатив­ ный вариант: внутривенно инфузия 100 мг препарата в тече­ ние 2 ч.

Лабораторный контроль при проведении тромболитической те­ рапии включает определение концентрации фибриногена в плазме крови, тромбинового времени. После окончания тромболи­ тической терапии назначают гепарин по указанной выше схеме.

Эффект тромболитической терапии оценивают по клиничес­ ким (уменьшение одышки, тахикардии, цианоза), электрокар­ диографическим (регресс признаков перегрузки правых отде­ лов сердца) признакам, результатам повторной ПСЛ или ангиопульмонографии.

МНОГОЦЕНТРОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ТРОМБОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

276

9.PAPID-1 Международное ангиографическое исследование

IIфазы по определению оптимальной дозы реком­

М Е ТА -АН АЛИ З МНОГОЦЕНТРОВЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАП И И

ТАП — альтернатива длительной инфузии (100 мг в течение 26 часов) стрепШокиназы или урокиназы

277

М ЕТА-АНАЛИЗ МНОГОЦЕНТРОВЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ

И БЕЗОПАСНОСТИ БОЛЮСНОГО ВВЕДЕНИЯ ТАП

(В А Р Е — Bolus Alteplase Pulmonary Embolism Group)

Основание к проведению тромболитической терапии:

•Массивная ТЕЛА, которая проявилась шоком и/или ги­ потензией.

•Большинство противопоказаний для проведения тромбо­ литической терапии при массивной ТЕ ЛА относительны.

•Тромболитическая терапия должна основываться на объек­ тивных диагностических тестах.

•Необходимость тромболитической терапии у пациентов с субмассивной ТЕ Л А (с гипокинезией правого желудочка) со­ мнительна.

•Тромболитическая терапия не показана пациентам без пра­ вожелудочковой перегрузки.

Требования к идеальному тромболитическому препарату

♦возможно более длительный Т*/2

♦возможность болюсного введения

♦повышение сродства к фибрину, т. е. фибриноспецифичность

♦уменьшение риска кровотечений

♦отсутствие влияния на системное АД

♦отсутствие антигенных свойств

♦уменьшение активации тромбоцитов

♦снижение вероятности реокклюзии

♦возможно более полная резистентность к ИАП-1

♦совместимость с другими внутривенными препаратами

278

—Реальные ТЛП:

фибрнноНЕСПЕЦИФИЧНЫЕ (ФНС) и

______________ фибрииоСПЕЦНФИЧНЫЕ (ФС) агенты______________

_______________________ТЛП — I ПОКОЛЕНИЯ_______________________

• плазмин (фибринолизин)

Р — выделен из плазмы, низкая эффективность, аллергические свойства — не применяется

•стрептокиназа (СК) продуцируется (3-гемолитическим стрептоко­ ком группы С СК образует стехеометрический комплекс с плазминогеном, кото­

рый быстро иннактивируется, ФНС. Эпоха широкого применения проходит

•двухцепочный активатор плазминогена урокиназного типа (урокиназа (УК), ФС Получают из мочи или культуры клеток и ГИ методом.

Соотношение эффективность — стоимость

•стафиллокиназа, стрептодеказа (Ф НС) и др.

______________________ ТЛП — II ПОКОЛЕНИЯ______________________

тканевой активатор плазминогена (ТАП ) АКТИЛИЗЕ® А получают ГИ методом, ФС, высокая эффективность, отсутствие аллергических свойств

• одноцепочный активатор плазминогена урокиназного типа (проурокиназа)

U получают ГИ методом, ФС, соотношение эффективность — стоимость

• АПСАК (форма СК)

ТЛП — III ПОКОЛЕНИЯ

•мутантные (рекомбинантные) формы ТАП (Метализе (TeNeKteplasa (ТНК ТАП) и УК

•химерические соединения, содержащие различные участки ТАП и УК

•комплексы ТАП и УК с моноклональными антителами к фибрину

•активатор плазминогена летучих мышей-вампиров (DSPA)

•рекомбинантная стафиллокиназа

Особенно важную проблему представляет тромболитическая терапия ЛТЭ, которая является наиболее распространенным методом непосредственного разрушения тромбоэмболов.

Использование препаратов тромболитического действия ос­ тается до сих пор нерешенной проблемой, хотя прошло болеее 40 лет с момента их использования. (Brouse N. L., 1964; Katehan В. М., 2000). В СШ А тромболитическая терапия использова­ лась только у пациентов с массивной ТЭЛА, сопровождающей­ ся нарушением гемодинамики.

У больных со стабильной гемодинамикой, но имеющих при­ знаки острой дисфункции правого желудочка вследствие ТЭЛА, результаты исследований были противоречивы. Хотя болыпин-

279

ство экспертов пришли к выводу, что в такой ситуации тромбо­ литическая терапия имеет преимущества перед гепаринотерапией в случаях с низким риском геморрагии (Task Force on РЕ European Society of Cardiolody Report S. Z., 2000), однако убеди­ тельных доказательств до сих пор не представлено. Поэтому проблематичным остается лечение больных с субмассивной ТЭЛА, которая сопровождается системной гипотонией или шоком.

Такая категория больных имеет самую высокую летальность, несмотря на использование современных тромболитических агентов или хирургическую эмболэктомию. Поскольку катас­ трофы при массивной ТЭЛА чаще развиваются в первые часы от начала заболевания, стандартные режимы введения тромбо­ литических препаратов бывают недостаточно эффективными при лечении этих пациентов вследствие медленного воздействия на тромбоэмболы (Поливенок В. В., 2003). Усовершенствова­ ние лечебной тактики при ТЭЛА и ее осложнениях входит в координационный план приоритетных направлений научных достижений Украины. Одним из исследований является разра­ ботка лечебной тактики на основе тромболитической терапии у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии с учетом сте­ пени нарушений функции сердца и системной циркуляции (По­ ливенок В. В., 2003).

В исследовании Поливенок В. В. (2003) проведено наблюде­ ние за 184 больными (в период с 1991 по 2001 год), которые находились на лечении в клинике Института общей и неотлож­ ной хирургии АМ Н Украины. В зависимости от наличия дис­ функции правого желудочка (ДП Ж ) и системной гипотонии в соответствии с классификацией Европейского сообщества кар­ диологов выделено 3 клинических варианта ТЭЛА: массивная (22,2%), субмассивная (48,8%), немассивная (29%).

Пациентам с признаками диефункции правого желудочка проводилась ускоренная схема тромболитической терапии (стрептокиназа 1,5 млн ЕД на протяжении 60-90 минут с после­ дующей инфузией гепарина (100 тыс. ЕД в час на протяжении 12-48 часов). Управляемая гипокоагуляция сопровождалась уве­ личением АЧТВ в 2-2,5 раза. Через 5-10 дней больные перево­ дились на непрямые антикоагулянты. Эффективность тромбо­ литической терапии оценивалась по окончательному конечному показателю, которым являлась летальность. Промежуточными показателями считались показатели центральной гемодинаики Л Ж и ПЖ , среднее давление в легочной артерии. Анализ влия­ ния тромболитической терапии на выживаемость пациентов с различной степенью выраженности показал, что ТЛ Т снижала летальность у больных с субмассивной ТЭЛА на 21,3%. У боль­ ных с массивной ТЭЛА стандартный тромболизис незначитель­

280