6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

подавляющем большинстве случаев обусловливается облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК). У мужчин ХАННК встречается в два раза чаще, чем у женщин, у которых ОААНК развивается примерно на 10 лет позже.

После установления диагноза в стадии перемежающейся хромоты смертность спустя 5 лет составляет 20 30%, через 10 лет – 40 70%, а че рез 15 лет около 74%, причем 2/3 летальных исходов связаны с коронар ными и цереброваскулярными катастрофами [227].

Однако здесь надо заметить, что у пациентов с ХАННК прогноз в отношении ног нередко благоприятен. Так, у 75% больных ОААНК за болевание стабилизируется, а у 45% среди этого числа больных проис ходит даже уменьшение выраженности ХАННК [228]. Поэтому суще ствует мнение о преимущественно консервативном лечении пациентов с ХАННК [229]. Только у 25% больных клиническая картина постепен но ухудшается, уменьшается расстояние безболевой ходьбы. Из этого числа примерно у 10% больных заболевание прогрессирует до крити ческой ишемии конечностей, когда боли появляются в покое и/или раз виваются тканевые трофические нарушения. В данной ситуации, при наличии опасности потери конечности, необходима срочная коррекция периферического кровотока путем реканализирующих мер (черескож ная транслюминальная ангиопластика, хирургическая реконструкция сосудов) [209,228].

Консервативное лечение больных ОААНК преследует три основные цели: 1) повышение уровня функциональной активности пациента (уве личение дистанции ходьбы); 2) препятствование прогессированию тя жести ХАННК и атеросклеротического процесса; 3) снижение риска ко ронарных и цереброваскулярных осложнений (инфаркта миокарда и мозгового ишемического инсульта) [230].

Терапия ОААНК опирается на точные сведения о патогенезе, лока лизации и выраженности нарушения периферического кровообраще ния. Дифференцированная терапия определяется тяжестью страданий больного, клинической картиной и прогнозом ХААНК. Для определе ния степени ишемии конечностей получила признание в нашей стране классификация, предложенная А.В.Покровским [204,209], мало от нее отличающаяся классификация R.Fontaine (табл. 6.14) более распростра нена в США и Западной Европе [231].

Соответственно конкретной клинической ситуации, лечение боль ного периферическим атеросклерозом с синдромом ХААНК складыва ется из применения нефармакологических методов (тренировочная ходьба, физио , бальнеотерапия), лекарственной терапии, хирургичес кого лечения и их комбинации.

Тренировочная ходьба при ОААНК, будучи древнейшей формой ле чения, до наших дней сохраняет приоритет в терапевтической концеп

Таблица 6.15

Влияние рокорнала и даларгина на показатели центральной гемодинамики в исходном состоянии (ИС) и на пороговой ступени нагрузки (ПН) у больных ОААНК (М±m).

Примечание: здесь и в табл. 6.16, 6.17 звездочками отмечена достоверность отличий по сравнению с группой плацебо: * – р<0,05; ** – р<0,01

цикла Кребса – сукцинатдегидрогеназы [232]. Препарат расширяет пе риферические артерии, улучшает кровоснабжение и кислородное обес печение тканей. Назначают внутрь по 600 мг/сут или внутримышечно.

Пентоксифиллин (агапурин, трентал) по химической структуре бли зок к теофиллину и теобромину; обладает широким спектром достаточ но выраженных фармакологических и терапевтических эффектов. Пре парат оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает микроцирку ляцию, реологические свойства крови, снабжение тканей кислородом; повышает деформируемость эритроцитов, снижает вязкость крови. Кро

Таблица 6.16

Влияние рокорнала и даларгина на показатели периферической гемодинамики по данным окклюзионной плетизмографии у больных ОААНК (M±m).

Влияние рекорнала на уровень сывороточных липидов у больных ИБС и ОААНК

ме того, пентоксифиллин блокирует аденозиновые рецепторы, ингиби рует фосфодиэстеразу и, способствуя накоплению в тромбоцитах цик лического аденозинмонофосфата, приводит к их дезагрегации [199]. Проведенный мета анализ 11 рандомизированных, плацебо контроли руемых, выполненных двойным слепым методом клинических иссле дований эффективности пентоксифиллина у больных с перемежающей ся хромотой подтвердил выраженное положительное влияние препара та в отношении безболевой и максимальной дистанции ходьбы [233]. В связи с этим на сегодняшний день пентоксифиллин в суточной дозе 800 1200 мг считается ведущим препаратом для лечения больных ХААНК [230]. При необходимости препарат вводят внутривенно или внутриар териально.

Пармидин (ангинин, пиридинолкарбамат, продектин) обладает ан гио протекторной активностью, уменьшает проницаемость сосудов, спо собствует восстановлению нарушенной микроциркуляции. Он также снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует фибриногенез. В значи тельной мере это связано с влиянием на кинин калликреиновую систе му, особенно с уменьшением активности брадикинина [199]. Пармидин широко используют как средство комплексной терапии больных ате росклерозом, в том числе при ХААНК, ХЦВН, ИБС. Его назначают внутрь, начиная с 250 мг 3 4 раза в день, затем при хорошей переноси мости дозу увеличивают до 750 мг (3 таблетки) 3 4 раза в день. Курс ле чения – 2 6 месяцев и более.

Трапидил (рокорнал) расширяет периферические и коронарные ар терии, улучшает микроциркуляцию и кислородное обеспечение тканей; обладает антиатеросклеротическим действием путем умеренного сни жения уровня ХС ЛПНП, повышения уровня ХС ЛПВП в плазме кро ви, а также торможения тромбцитарного фактора роста клеток; вслед ствие дополнительного воздействия на каскады метаболизма арахидо новой кислоты вызывает слабое торможение синтеза тромбоксанов и легкое усиление синтеза простациклина, что приводит к дезагрегации тромбоцитов [40].

Применяется внутрь или внутривенно по 300 600 мг/сут; продол жительность лечения 2 4 6 недель.

Даларгин – пептидное соединение, состоящее из остатков 6 амино

кислот, является наиболее эффективным аналогом лей энкефалина. Ре комендован для применения при обостренях язвенной болезни желуд ка и 12 перстной кишки [234]. Вместе с тем показано, что даларгин обладает сосудорасширяющим, антистрессорным, энергосберегающим и слабым гипохолестеринемическим действием, улучшает микроциркуляцию и активирует репаративную регенерацию тканей. Совокупность этих по зитивных влияний обусловила эффективность даларгина в комплекс ной терапии больных с ОААНК [235].

Нами обследовано 22 больных ОААНК (мужчины в возрасте 50,4±2,1 лет) с ишемией тканей I II Б стадии [204,209]. На период обследования больным отменяли прием любых кардио и вазоактивных препаратов; в качестве плацебо использовали комплекс витаминов в дражированных

иинъекционных формах, по внешнему виду не отличавшихся от трапи дила и даларгина. Методом случайной выборки 11 больным ОААНК на значали трапидил (рокорнал фирмы "Germed", Германия), в дозе 300 мг/ сут в течение 10 дней. В другой группе (n=11) проводили лечение далар гином, лиофилизированный порошок которого в ампулах по 2 мг раз водили в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводили внут ривенно струйно один раз в сутки в течение 10 дней.

Клинический эффект обоих препаратов оценивали по расстоянию безболевой ходьбы (РББХ, м), проходимому на тредмиле. Показатели центральной гемодинамики при нагрузочной пробе оценивали с помо щью грудной реографии, состояние периферического кровообращения изучали по данным окклюзионной плетизмографии. Кроме того, опре деляли влияние рокорнала и даларгина на содержание сывороточных липидов*.

Как видно из табл. 6.15, при лечении больных ОААНК как рокорна лом, так и даларгином РББХ увеличилось примерно в одинаковой сте пени. При этом оба препарата оказали некоторое гипотензивное и пе риферическое вазодилатирующее действие, но рокорнал вызвал более выраженное повышение СИ как за счет увеличения пороговой ЧСС, так

ивследствие тенденции к увеличению УИ. Иными словами, при сопос тавимом клиническом эффекте положительное влияние на систему кро вообращения проявлялось в более выраженном действии рокорнала на насосную функцию сердца, а даларгина – на периферическое сосудис тое русло.

При анализе результатов окклюзионной плетизмографии (табл. 6.16) выявлено, что у всех обследованных больных лечение как рокорналом, так и даларгином привело к повышению объемной скорости кровотока (ОСК) в голенях во время реактивной гиперемии (ОСКмакс), сниже нию регионарного сосудистого сопротивления (РСС) в покое и при на грузке, уменьшению венозного тонуса (ВТ) и увеличению перифери

ческой венозной емкости (ВЕ). Более демонстративной оказалась ди намика коэффициента резерва вазодилатации (КРВД), показавшего более выраженное влияние даларгина на периферическое артериальное русло у больных ОААНК. Дополнительным подтверждением этому слу жит уменьшение сосудистого сопротивления при реактивной гипере мии (РССнагруз).

При сравнении влияния рокорнала и даларгина на уровень липидов крови (табл. 6.17) у всех обследованных больных, получавших лечение (включая больных ИБС), не выявлено преимущества какого либо из этих препаратов в нормализации липидного обмена: как рокорнал, так

идаларгин умеренно, но статистически достоверно снижали уровень сывороточного общего холестерина (ОХС), липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ), повышали содержание ли попротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП).

Таким образом, рокорнал и даларгин при лечении больных атероск лерозом повышают толерантность к физической нагрузке, обладают со судорасширяющим и слабым гиполипидемическим действием. У боль ных с ХААНК оба препарата имеют сопоставимую эффективность по клиническим критериям, между тем рокорнал улучшает периферичес кое кровообращение за счет дилатации крупных артерий конечностей, тогда как даларгин способствует увеличению кровотока по коллатераль ным сосудам и в микроциркуляторном русле [236]. В практическом ас пекте рекомендовать монотерапию больных ОААНК трапидилом (ро корналом) или даларгином, по видимому, нецелесообразно. Выбор ка кого либо из этих препаратов должен определяться как исходным со стоянием компенсаторных сосудистых резервов, так и особенностями фармакодинамики лекарственных средств, используемых для комбини рованной терапии.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (антиагреганты) уменьшают способность тромбоцитов и эритроцитов к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию сосудистой стенки. Снижая поверхностное на тяжение мембран эритроцитов, они облегчают их деформирование при прохождении через капилляры и улучшают текучесть крови. Антиагре ганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать де загрегацию уже агрегированных кровяных пластинок.

Вещества, оказывающие антиагрегационное действие, получили ши рокое распространение для коррекции гемореологических нарушений

ипрофилактики тромботических осложнений у больных атеросклеро зом с признаками нарушения коронарного, мозгового и/или перифе рического кровообращения.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота, анопирин, аспро, ацесал, кол фарит и еще около 360 синонимов [234]) является основным представи телем группы антиагрегантов. Его антиагрегационное действие тесно

связано с влиянием на биосинтез, высвобождение и метаболизм про стагландинов. При этом аспирин подавляет активность тромбоксана А2 (весьма активного проагрегационного фактора) и способствует высво бождению из эндотелия сосудов простациклина, который активирует аденилциклазу, снижает содержание в тромбоцитах ионизированного кальция, сильно уменьшает агрегацию тромбоцитов, а также обладает дезагрегационной активностью.

Мета анализ 174 рандомизированных исследований показал, что у больных с ХААНК длительный прием аспирина в дозе 75 325 мг/сут на 46% сокращает вероятность хирургического вмешательства по реконст рукции сосудов конечностей и на 32% снижает риск инфаркта миокар да, ишемического инсульта и смерти от сердечно сосудистых осложне ний [228].

Вбольших дозах аспирин может тормозить биосинтез простацикли на и других антитромботических простагландинов [234].

Поэтому в качестве антитромботического средства аспирин назна чают внутрь в дозе 75 300 325 мг в день или через день на длительный срок под контролем состояния свертывающей системы крови.

Дипиридамол (курантил, персантин) является конкурентным инги битором аденозиндезаминазы – фермента, расщепляющего аденозин, усиление образования которого играет существенную роль в коронаро дилатирующем действии этого препарата. Однако более важной особен ностью дипиридамола следует назвать его способность тормозить агре гацию тромбоцитов и препятствовать образованию тромбов в сосудах. По видимому, препарат стимулирует биосинтез простациклина и тор мозит синтез тромбоксана.

По антиагрегационной активности дипиридамол близок к аспири ну, но лучше переносится больными и не оказывает ульцерогенного дей ствия. В качестве антитромботического средства дипиридамол прини мают внутрь по 25 мг 3 раза в день в течение 3 6 месяцев.

Тиклопидин (тиклид) по антиагрегационной активности превосхо дит аспирин и дипиридамол; ингибирует агрегацию тромбоцитов и эрит роцитов, вызывает их дезагрегацию, способствует образованию анти тромботических простагландинов и простациклина. Для профилакти ки тромбозов при ХААНК назначают по 500 мг/сут в течение 2 6 мес. В рандомизированном исследовании STIMS показано, что лечение тик лопидином больных с перемежающейся хромотой в течение 7 лет со провождалось снижением числа ампутаций конечностей и количества всех сосудистых операций по сравнению с группой плацебо [237].

Впроцессе длительного лечения тиклопидином необходимо систе матически проводить гематологические исследования и контролировать функцию печени. Кроме того, не рекомендуется назначать препарат од новременно с антикоагулянтами и другими антиагрегантами.

Индобуфен (ибустрин) является другим классическим дезагрегантом, обратимо ингибирующим циклооксигеназу тромбоцитов, чем он прин ципиально отличается от аспирина [238]. Поэтому для достижения по стоянного дезагрегационного эффекта индобуфен назначают с интер валом 12 ч в средней дозе 400 мг/сут [230].

В заключение следует упомянуть, что в качестве антиагрегационно го средства применение имеет также пентоксифиллин (см. выше).

Реологические средства относятся к плазмозамещающим растворам, которые по своим функциональным свойствам и назначению делятся на ряд групп: а) гемодинамические; б) дезинтоксикационные; в) регу ляторы водно солевого и кислотно щелочного равновесия. Одним из плазмозаменителей гемодинамического ряда является полиглюкин, со держащий раствор полимера глюкозы – декстран. Из последнего могут быть получены плазмозаменители различного функционального назна чения.

Растворы, содержащие декстран с относительно высокой молекуляр ной массой (около 60.000), используются в качестве гемодинамических средств, а с меньшей молекулярной массой (30.000 40.000) – как дезин токсикационные средства. Последние способствуют восстановлению кровотока в капиллярах и микроциркуляторном русле, уменьшают аг регацию форменных элементов крови. На этих свойствах низкомолеку лярных декстранов основано их применение для коррекции нарушений периферического кровообращения, в частности, у больных ОААНК с II III стадией ишемии.

Реополиглюкин является препаратом низкомолекулярного декстра на; он предупреждает и уменьшает агрегацию тромбоцитов и эритроци тов, повышает суспензионные свойства крови, снижает ее вязкость, спо собствует перемещению жидкости из тканей в кровяное русло и восста новлению кровотока в капиллярах.

Реополиглюкин применяют при нарушениях артериального и веноз ного кровообращения, для лечения и профилактики тромбозов в пери ферических сосудах, в том числе у больных с ХААНК.

С целью предупреждения и лечения нарушений капиллярного кро вотока применяют 400 1000 мл (до 1,5 л) реополиглюкина внутривенно капельно в течение 30 60 мин [234].

Реоглюман представляет собой 10% ный раствор декстрана с моле кулярной массой 30.000 50.000 с добавлением 5% ного маннита и 0,9% ного натрия хлорида в воде для инъекций. Применяют реоглюман для улучшения капиллярного кровотока при заболеваниях, сопровождаю щихся нарушением микроциркуляции. Вводят реоглюман внутривен но капельно; дозы и скорость введения подбирают индивидуально в за висимости от показаний, состояния больного, диуреза.

Простагландины являются особой группой биогенных физиологи

Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей

ХАННК

Iстадия:

–тренировочная ходьба

IIстадия:

–тренировочная ходьба;

–вазоактивные препараты;

–ангиопротекторные средства

IIIстадия:

–вазоактивные препараты;

–антиагреганты;

–реологические средства

IV стадия:

– реологические средства; –простагландины

II;III;IV стадии:

–ангиопластика или

–реконструктивная ангиохирургия

Профилактика рестеноза, тромбоза: –антиагреганты;

–вазоактивные препараты; –тренировочная ходьба

Рис. 6.10. Примерная схема лечения больных облитерирующим атеросклерозом с разными стадиями ХАННК.

чески активных веществ, которые по химической структуре относятся к классу жирных кислот. Предшественниками простагландинов в орга низме являются арахидоновая и некоторые другие ненасыщенные жир ные кислоты, содержащиеся в фосфолипидах клеточных мембран.

Выяснилось, что в зависимости от пути ферментативной биотрансфор мации арахидоновой кислоты из нее образуются высокоактивные соеди нения с диаметрально противоположными физиологическими свойства ми.

Под влиянием фермента циклооксигеназы из арахидоновой кислоты,

наряду с простагландинами, образуются простациклины (при участии про стациклин синтетазы) и тромбоксаны (при участии тромбоксан синтета зы).

Простациклин, синтезируемый преимущественно в эндотелии сосу дов, является особо сильным эндогенным ингибитором агрегации тром боцитов и антиадгезивным средством. Он обладает высокой сосудорас ширяющей и гипотензивной активностью, а также усиливает антикоа гуляционное действие гепарина. Кроме того, все простагландины, в той или иной степени, вызывают сокращение мускулатуры матки, кишеч ника и других гладкомышечных органов [234], что необходимо учиты вать при определении показаний и противопоказаний для клиническо го применения.

Алпростадил (вазапростан, проставазин) – препарат из группы про стагландинов (простагландин Е1), оказывает выраженное сосудорасши ряющее действие, повышает кровоток в периферических сосудах, улуч шает микроциркуляцию, тормозит агрегацию тромбоцитов, оказывает дез агрегационное действие. Применяется при выраженных нарушениях периферического кровообращения, в том числе у больных облитериру ющим атеросклерозом с синдромом ХААНК II IV стадии. Применяют ал простадил внутривенно и внутриартериально с большой осторожно стью, учитывая высокую активность препарата и ограничения для его применения (артериальная гипотония, беременность, период лактации и пр.) [234].

Для внутривенного использования содержимое 2 ампул (40 мкг пре парата) разводят в 50 мл изотонического раствора. Вначале вводят 10 мкг в течение 60 120 мин; при хорошей переносимости скорость инфу зии увеличивают. Возможна длительная инфузия через катетер. Курс ле чения – 15 25 дней.

Иломедин (илопрост) – синтетический препарат из группы проста циклинов (простагландин I2) обладает выраженным сосудорасширяю щим, антиагрегационным и дезагрегационным действием. Особенно показан при VI стадии ишемии при трофических нарушениях тканей, когда хирургическое восстановление периферического кровотока по каким либо причинам противопоказано [239].

Результаты 6 рандомизированных исследований, выполненных в Гер мании, Великобритании, Швеции, Польше и Франции включают на блюдения за 705 больными с неоперабельным ХААНК и ишемией ко нечностей III или IV стадии по R.Fontaine; иломедин вводили внутри венно в дозах от 0,5 до 2 нг/кг/мин через 6 ч в течение 3 4 недель. Пока зано, что лечение иломедином приводило к достоверному улучшению самочувствия больных, улучшению трофики тканей, закрытию язв и уменьшению числа ампутаций конечностей по сравнению с группами плацебо [239,240].