6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

к настоящему времени доза флувастатина 80 мг/сут, независимо от ис ходных уровней ОХС и ХС ЛПНП. По предварительным данным, скла дывается впечатление, что именно по силе торможения клеточной про лиферации флувастатин превосходит другие ингибиторы ГМГ КоА ре дуктазы [78].

В целях медикаментозной профилактики рестенозов определенные перспективы связывают с новыми ингибиторами агрегации тромбоци тов, которые превосходят по активности аспирин. Примером могут слу жить моноклональные антитела к гликопротеиду IIb/IIIa тромбоцитов (препарат ReoProR). Комплекс гликопротеидов является представите лем семейства рецепторов адгезии, которые опосредуют агрегацию тром боцитов. Так, было показано, что инфузия ReoProR способствует со хранению проходимости дилатированной артерии, а благоприятный эффект препарата сохраняется, по крайней мере, в течение 6 мес [79].

Ведется поиск препаратов, угнетающих пролиферацию гладкомы шечных клеток и синтез факторов риска. Это может быть достигнуто путем применения антител к факторам роста или использования векто ров ретровирусов для доставки антипролиферативного генетического материала непосредственно в клетки сосудистой стенки [69,80].

Другой возможный подход в предупреждении реокклюзии – уста новка эндопротеза (имплантация стента) в коронарную артерию, кото рая приводила к снижению необходимости в экстренном вмешатель стве после ЧТКА с 3 до 1% и частоты рестеноза с 32 до 22% [14, 81]. Ограничениями этого метода являются опасность тромботической ок клюзии стента, а также риск геморрагических осложнений, связанный с интенсивной антикоагулянтной терапией, которую рекомендуют проводить в тече ние первых нескольких недель после операции [14,77,81].

В связи с этим возникла идея противодействовать тромбогенным фак торам путем покрытия стентов специальным полимером, содержащим либо специфические антитробоцитарные, либо тромболитические веще ства [18,81], и сейчас такие эндопротезы изучаются в клинических иссле дованиях [82].

С учетом относительной простоты процедуры ЧТКА и большого ко личества больных, нуждающихся в лечении, дальнейшее усовершенство вание метода и предотвращение его нежелательных последствий мож но без преувеличения считать одной из важнейших задач современной кардиологии. Вместе с тем необходимо еще раз подчеркнуть, что опера тивное лечение ИБС не устраняет необходимость в активной вторич ной профилактике атеросклероза путем борьбы, прежде всего, с дисли пидемией.

Итак, мы рассмотрели современные методы лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, и на рис. 6.5 представлена

стратегическая схема врачебных действий при этой форме коронарного атеро склероза.

Безболевая ишемия миокарда.

Как мы уже указывали в предыдущих разделах в последнее десятиле тие проблема безболевой ишемии миокарда изучается особенно интен сивно в связи с тем, что в ряде исследований были получены данные о ее большой распространенности и возможной неблагоприятной прогно стической значимости у больных ИБС [7,83,84].

Всвоей монографии P.Cohn, один из первых исследователей безбо левой ишемии миокарда, дал следующее определение этого синдрома: "Безболевая ишемия миокарда – это переходящее нарушение перфу зии, метаболизма, функции или электрической активности сердечной мышцы, которое не сопровождается приступом стенокардии или его эк вивалентами" [83]. Им же была предложена классификация, согласно которой у больных выделяют 3 типа безболевой ишемии миокарда.

I тип встречается у лиц, не имеющих приступов стенокардии, ин фаркта миокарда в анамнезе, нарушений сердечного ритма или застой ной сердечной недостаточности (так называемая совершенно бессимп томная ишемия миокарда), однако с помощью коронарографии или при аутопсии у этих больных обнаруживается гемодинамически значимый стеноз коронарной артерии.

II тип встречается у больных с инфарктом миокарда в анамнезе, не имеющих приступов стенокардии.

III тип встречается у больных ИБС с типичными приступами стено кардии или их эквивалентами.

Внастоящее время большинство исследователей считает, что пато генез болевой и безболевой ишемии миокарда подчиняется одним и тем же закономерностям, единственным их различием является наличие или отсутствие болевых ощущений. Есть основания полагать, что и в том, и

вдругом случае при возникновении несоответствия между потребнос тью миокарда в кислороде и его доставкой в миокарде происходит ряд последовательных изменений: метаболические (усиление гликолиза, на копление лактата, снижение внутриклеточного pH, нарушение взаимо действия между ионами кальция и тропонином, между актином и мио зином), функ циональные (ослабление силы и скорости сокращения миокарда, нарушение процессов его расслабления) и биоэлектрические (изменение конфигурации комплекса QRST, аритмии) которые, одна ко, не всегда завершаются развитием клинических симптомов [85]. Оп ределенную роль в возникновении безболевой ишемии, вероятно, иг рает динамическая обструкция (спазм коронарной артерии) [9]. Выс казано также предположение, что безболевая ишемия миокарда может отражать биологическую нестабильность коронарного атеросклероза

(изъявление бляшек в коронарных артериях, образование тромба, дис функция эндотелия), которую не всегда удается выявить на основании клинических данных [11].

Возникновение безболевой ишемии миокарда может быть обуслов лено эффектом эндогенных опиоидных пептидов (эндорфинов, энке фалинов, динорфинов), биогенных аминов (серотонина, гистамина, ка техоламинов) и гамма аминомасляной кислоты [86]. Модулирующая ак тивность всех этих субстанций и особенно эндогенных опиатов может быть одним из факторов, обусловливающих различную способность больных ИБС воспринимать боль, вызванную ишемией миокарда.

Различие между безболевой ишемией миокарда и болевыми присту пами в определенной мере объясняют различиями в продолжительнос ти и выраженности ишемии миокарда, а также особенностями воспри ятия боли отдельными больными. Так, при сравнении данных изучения порога болевой чувствительности и толерантности к разным болевым стимулам обнаружены достоверные различия в средних значениях это го порога у больных с преимущественно безболевыми эпизодами ише мии миокарда и у больных с преимущественно ангинозными приступа ми [85].

Психологические факторы, по видимому, также играют определен ную роль в генезе безболевой ишемии на супрасегментарном уровне [87]. Психологические особенности, социальный и культурный уровень па циента, вероятно, оказывают существенное влияние на его способность к восприятию и качественной оценке потока ноцицептивной импуль сации, поступающей от различных органов, в частности, от сердца [88].

В связи с общностью патофизиологических изменений, возникаю щих в сердечной мышце при болевой и безболевой ишемии миокарда, диагностика этих состояний осуществляется с помощью одних и тех же методов, основанных на определении специфических маркеров миокар диальной ишемии – локальной гипоперфузии, дисфункции миокарда, анаэробного метаболизма в кардиомиоцитах и измененной электричес кой активности сердечной мышцы [89]. Другими словами, все методы

диагностики безболевой ишемии миокарда можно разделить на 4 груп пы:

1)электрокардиографические исследования (нагрузочные пробы, холтеровское мониторирование ЭКГ);

2)исследование перфузии миокарда (сцинтиграфия миокарда с 201 (199) таллием);

3)исследования сократительной функции сердца (эхокардиография, рентгеноконтрастная и радиоизотопная вентрикулография);

4)исследования метаболизма миокарда (позитронно эмиссионная

иядерно магнитная резонансная спектроскопия). Электрокардиографическим критерием безболевой ишемии миокар

да считается горизонтальная или косонисходящая депрессия сегмента ST не менее, чем на 1 мм от изоэлектрической линии через 0,08 с от точки j при продолжительности сохранения изменений ЭКГ 60 с и бо лее с интервалами между каждым эпизодом ишемии не менее 60 секунд [90]. Понятно, что суточное мониторирование ЭКГ при обычной для пациента физической активности является вполне доступным и доста точно эффективным методом выявления эпизодов безболевой ишемии миокарда.

В табл. 6.5 представлены сводные данные литературы о чувствитель ности и специфичности различных методов выявления безболевой ише мии миокарда у больных ИБС [91]. Здесь же надо указать, что частота выявления безболевой ишемии миокарда у этих больных во многом за висит о тяжести заболевания, которая определяется функциональным классом стенокардии, наличием инфаркта миокарда в анамнезе, гипер трофией левого желудочка, сопутствующими заболеваниями, такими, как сахарный диабет, артериальная гипертония, бронхолегочная патология и др.

Распространенность безболевой ишемии миокарда среди предполо жительно здоровых мужчин среднего возраста составляет (в зависимос ти от методов исследования) 0,5 1,9%, причем при проведении тестов с физической нагрузкой на велоэргометре или тредмиле этот показатель был несколько более высоким, чем при мониторировании ЭКГ [84]. Ис тинную распространенность безболевой ишемии миокарда можно ус тановить лишь с помощью "идеального", но, к сожалению, неосуществи мого исследования, в котором у всей репрезентативной неорганизован ной популяции была бы выполнена коронарография.

У больных со стабильной стенокардией мониторирование ЭКГ позво ляет выявить безболевую ишемию миокарда у значительно большего чис ла больных, чем тест с физической нагрузкой. В среднем 82% больных со стабильной стенокардией и эпизодами ишемической депрессии сегмента ST, по данным суточного мониторирования ЭКГ имеют безболевые эпизо ды ишемии миокарда [84]. В многоцентровом исследовании TIBET (Total

Ischemia Burden European Trial) холтеровское мониторирование ЭКГ было проведено у 537 больных со стабильной стенокардией напряжения. У 267 (49,7%) больных регистрировались только болевые эпизоды ишнмии мио карда, у 163 (30,4%) – только безболевые, у остальных 297 (64,2%) больных наблюдалось чередование болевых и безболевых эпизодов (K.Fox и со! авт.,1996) [27].

Известно, что после перенесенного инфаркта миокарда многие боль ные ИБС, имевшие до этого приступы стенокардии, перестают ощущать типичную для стенокардии боль, поэтому изучение частоты выявления без болевой ишемии миокарда у этих больных особенно важно. Все пациенты с безболевой ишемией миокарда II типа могут быть разделены на боль ных, у которых очаг некроза миокарда находится на стадии рубцевания (ранний постинфарктный период – 3 месяца и менее с момента разви тия инфаркта миокарда), и больных постинфарктным кардиосклерозом (поздний постинфарктный период – более 3 месяцев после инфаркта миокарда).

Данные по изучению частоты безболевой ишемии миокарда при су точном мониторировании ЭКГ у больных в раннем (755 человек) и по зднем (588 человек) постинфарктном периодах показали, что, несмот ря на отсутствие у большинства больных в первые 3 мес после перене сенного инфаркта миокарда ангинозных приступов, каждый четвертый из них имеет безболевые эпизоды ишемии миокарда, причем в позднем постинфарктном периоде количество больных с безболевой ишемией миокарда II типа практически не изменяется [84].

В терапии болевой и безболевой ишемии миокарда, с учетом един ства их патогенеза, существенных различий в настоящее время не су ществует. В основе лечения лежит устранение провоцирующих факто ров, коррекция факторов риска ИБС. Режим двигательной активности такой же, как при стенокардии напряжения. Считаются показанными нитраты в сочетании с антагонистами кальция и/или бета адренобло каторами; эффективность терапии оценивают с помощью нагрузочной пробы или холтеровского мониторинга ЭКГ [9].

Наряду с этим в клинических исследованиях последних лет показа но, что в ряде случаев антиангинальный и антиишемический эффекты некоторых широко используемых препаратов не совпадают. Так, в стро гих, с методической точки зрения, исследованиях было обнаружено, что производные нитроглицерина (изосорбида динитрат) и дигидропири дина (нифедипин) при регулярном приеме у некоторых больных ИБС вызывают появление и/или статически значимое увеличение числа, глу бины и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда. Напротив, блокаторы бета адренергических рецепторов, в отличии от нитратов и антагонистов кальция, по видимому, не способны усугуб лять проявления безболевой ишеми миокарда у больных ИБС [17,87,92].

Оценка эффективности изосорбида динитрата, нифедипина, пропра нолола и плацебо у больных со стабильной стенокардией напряжения методом парных тестов с физической нагрузкой показала, что пропра нолол значительно более эффективен у пациентов, имеющих, по дан ным суточного мониторирования ЭКГ, не только болевые, но и безбо левые эпизоды ишемии миокарда по сравнению с больными стенокар дией, имеющими только болевые эпизоды ишемии миокарда [93]. Воз можно, что существуют различия в патофизиологических механизмах возникновения ишемии миокарда при исключительно болевой и "сме шанной" формах заболевания [85,87]. Однако независимо от механиз мов у больных стенокардией напряжения, имеющих как болевые, так и безболевые эпизоды ишемии миокарда, пропранолол (при отсутствии противопоказаний) является препаратом выбора, благодаря высокой эффективности, отсутствия привыкания к его антиангинальному эф фекту, а также в связи с тем, что при приеме пропранолола не наблюда ется учащения безболевых эпизодов ишемии миокарда, как это бывает в ряде случаев при лечении нитратами и антагонистами кальция [93].

При изучении антагониста кальция третьего поколения – амлоди пина по данным 48 часового мониторирования ЭКГ было показано, что частота эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых) у больных ИБС под влиянием амилодинина уменьшилась в среднем на 28%, при использовании атенолола – на 57%. Комбинированная терапия приве ла к уменьшению числа эпизодов ишемии миокарда в среднем на 72%, что значительно больше, чем эффект не только плацебо, но и амлодипина и атенолола отдельно [94]. Авторы заключают, что амлодипин превосходит атенолол по влиянию на толерантность к физической нагрузке, не менее эффективно подавляет ишемию миокарда по данным амбулаторного мо ниторирования ЭКГ.

Оценка прогностической значимости безболевой ишемии миокарда имеет важное значение для практического здравоохранения, так как ее результаты определяют тактику ведения больных с разными типами это го синдрома, число которых, по данным P. Cohn [83], в американской популяции составляет более 5 млн. человек.

Прогностическая значимость этого синдрома определяется вероят ностью развития как "тяжелых" (смерть, инфаркт миокарда), так и "ме нее тяжелых" (нестабильная стенокардия, случаи впервые возникшей стенокардии, операции АКШ, ЧТКА) осложнений ИБС [83,84].

Безболевая ишемия миокарда у лиц предположительно здоровой по пуляции имеет неблагопрятное прогностическое значение. Так, 3 15 летние наблюдения показали, что среди пациентов с безболевой ише мией миокарда, по данным тестов с физической нагрузкой, вероятность смерти от ИБС в 2 12 раз выше, чем в группе обследованных без изме нений ЭКГ при максимальной нагрузке [84].

По данным исследования ACIP (Asymtomatic Cardiac Ischemia Pilot study), примерно у 25% больных со стабильным течением ИБС и при знаками ишемии миокарда при амбулаторном мониторированиии ЭКГ и пробе с нагрузкой в течение года отмечен неблагоприятный исход (смерть, нефатальный инфаркт миокарда или госпитализация по пово ду обострения ИБС) [95]. Поэтому считается, что больным ИБС с соче танными болевыми и бессимптомными эпизодами ишемии миокарда требуется более интенсивная терапия, чем больным с преимуществен но ангинозными эпизодами ишемии [85].

Появление безболевой ишемии миокарда примерно у 30% больных после инфаркта миокарда в большей степени ухудшает течение заболе вания, чем развитие стенокардии [96]. Больные с безболевой ишемией мио карда II типа как в раннем, так и в позднем постинфарктных пери одах имеют худший прогноз по сравнению с постинфарктными боль ными без эпизодов ишемии миокарда и приступов стенокардии. Так, относительный риск смерти от ИБС и развития повторного нефаталь ного инфаркта миокарда был соответсвенно в 1,2 13,5 и 2,6 10 раз выше в группе больных с безболевой ишемией миокарда [84]. На основании этого можно сделать вывод, что отсутствие постинфарктной стенокар дии еще не свидетельствует о благоприятном прогнозе.

6.1.2. Нестабильная стенокардия, гибернирующий миокард

Под нестабильной стенокардией подразумевают неоднородную груп пу ишемических синдромов, которые по своим клиническим проявле ниям и прогностическому значению занимают промежуточное место между основными клинико морфологическими формами ИБС – ста бильной стенокадией напряжения и острым инфарктом миокарда. Не стабильная стенокардия характеризуется тяжелой, но преходящей ише мией миокарда и высоким риском развития острого инфаркта миокар да и связанных с ним осложнений [10,27,97].

В патогенезе нестабильной стенокардии первичным ко всем другим феноменам считается повреждение фиброзной капсулы атеросклероти ческой бляшки, приводящее к кровоизлиянию в бляшку, к контакту ее липидного содержимого и коллагена с форменными элементами кро ви. Прилипающие тромбоциты, во первых, выделяя вазоактивные ве щества, способствуют спазму, а, во вторых, – дают начало образованию тромба, который может выступать в просвет сосуда и быть источником эмболий. Дальнейшая судьба бляшки определяется многими фактора ми, в том числе и локальной активностью тканевого активатора плаз миногена. Тромб может окклюзировать артерию и приводить к появле нию очагов некроза в миокарде [10]. Суммируя изложенное, можно ска зать, что состав и ранимость атеросклеротической бляшки, а не ее объем и соответствующая ему тяжесть стеноза, являются наиболее важными

* – вторичная нестабильная стенокардия вследствие некоронарной причины, вызвавшей уменьшение доставки кислорода к миокарду или увеличение потребности миокарда в кислороде (анемия, лихорадка, инфекция, гипотония, гипертония, тахиаритмия, необычный эмоциональный стресс, тиреотоксикоз, гипоксемия из%за дыхательной недостаточности).

детерминантами развития обусловленных тромбозом острых коронар ных синдромов [98].

Наряду с этим, в сравнительно недавних исследованиях установле но, что атеросклероз по многим признакам подобен хроническому вос палительному процессу [99,100]. Тлеющему воспалению в атеросклеро тических бляшках могут, в частности, способствовать окисленные ли попротеины [100]. К другим факторам, поддерживающим этот процесс, относятся возбудители инфекции (вирусы, хламидии) и аутоантигены (например, белки теплового шока) [99]. Активированные Т клетки сек ретируют в бляшках гамма интерферон, который нарушает синтез кол лагена, а гладкомышечные клетки и активированные макрофаги выс вобождают ферменты, ослабляющие соединительную основу фиброз ного покрытия бляшки, способствуя ее разрыву и, в конечном итоге, – образованию тромба [97,100]. Эти экспериментальные данные служат основой для клинических исследований профилактической терапии по тивовоспалительными средствами и позволяют предположить, каким образом аспирин препятствует не только агрессии тромбоцитов, но и воспалению в бляшке [99].

Таким образом, основные патогенетические механизмы возникно вения острых коронарных синдромов включают следующие явления (в любой их последовательности) [101]:

–ослабление фиброзной оболочки богатой липидами бляшки и ее разрыв;

–воспалительная и иммунная реакция в бляшке;

–непропорционально большое липидное ядро;

–тромбообразование в месте разрыва оболочки бляшки или на дефекте эндотелия при выраженном стенозе; выделение тканевого активатора

Таблица 6.7

Факторы, влияющие на ближайший риск развития инфаркта миокарда или смерти у больных с нестабильной стенокардией.

плазминогена; повышенная агрегационная способность тромбоцитов;

–дисфункция эндотелия: локальная (в области атеросклеротической бляшки), генерализованная (вследствие гипер и дислипидемии);

–диффузная воспалительная реакция.

По современным представлениям, к нестабильной стенокардии от носят следующие синдромы ИБС [10,27]:

1)впервые возникшая тяжелая стенокардия, то есть стенокардия, воз никшая в течение предыдущего месяца и соответствующая III IV ФК (по классификации Канадского общества кардиологов);

2)прогрессирующая стенокардия: резкое утяжеление стабильной сте нокардии напряжения не менее, чем на два функциональных класса, то есть с I II ФК до III IV ФК;

3)острая коронарная недостаточность: затяжной ангинозный при ступ, возникший в покое или при незначительной физической нагруз ке, продолжительностью не менее 20 мин, несмотря на прием нитро глицерина;

4)ангиоспастическая стенокардия, возникшая в течение предыду щего месяца и/или сопровождающаяся обмороками или серьезными на