6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

неблагоприятном влиянии нифедипина на риск развития осложнений и смерт ность больных артериальной гипертонией и ИБС, которые вызвали бурную дискуссию по вопросам практического применения антагонистов кальция.

Встатье B.Psaty и соавт. [35] были приведены результаты ретроспек тивного исследования на основании анализа "case control" (случай кон троль), и сообщалось о том, что применение антагонистов кальция ко роткого действия у больных артериальной гипертонией на 60% увели чивает риск развития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при лечении другими антигипертензивными препаратами. В другой работе C.Furberg и соавт. [36] провели мета анализ исследований, в которых больные ИБС получали нифедипин в различных дозах; они сообщили, что смертность от инфаркта миокарда была тем больше, чем выше доза нифедипина. Оба исследования проводили на основе ретроспективно го анализа историй болезни, зарегистрированных кооперативной служ бой здоровья (GHC).

Такой эффект нифедипина авторы объясняют его проишемическим, отрицательным инотропным, прогеморрагическим, проаритмическим действием. На основании полученных результатов сделан вывод о не благо приятном влиянии нифедипина, а заодно и всех остальных ди гидропиридинов, на больных ИБС.

Следует особенно подчеркнуть, что повторный статистический ана лиз тех же данных, проведенный L.Opie и F.Messerli [37], не подтвердил абсолютной справедливости выводов о вреде нифедипина. Оказалось, что в группе больных с высокой смертностью были преимущественно пациенты с нестабильной стенокардией или полной коронарной окк люзией; далее были последовательно опровергнуты все постулаты, ка сающиеся механизмов и выраженности побочного действия антагони стов кальция.

Вдругом исследовании было изучено влияние антагонистов каль ция на смертность у 11575 больных ИБС. Не нашел подтверждения тот факт, что прием антагонистов кальция при хронической ИБС (с пере несенным инфарктом миокарда или без него) сопряжен с увеличением риска смерти в течение 3,2 лет наблюдения. Повозрастной коэффици ент риска был равен лишь 1,08 (цит. по [18]).

Надо заметить, что многих недостатков нифедипина лишены антаго нисты кальция второго поколения, к которым относят новые производ ные дигидропиридинов, отличающиеся по химической структуре, и новые лекарственные формы препаратов прототипов. Последние включают в себя лекарственные формы с замедленным высвобождением препарата (напри мер, коринфар ретард), с двухфазным высвобождением (адалат SL) и те рапевтические системы 24 часового действия (адалат GITS, прокардия XL) [27].

Вместе с тем, учитывая разноречивость проведенных исследований, окончательный ответ о безопасности и эффективности длительного при менения антагонистов кальция как быстрого, так и медленного действия, можно дать лишь после проведения рандомизированных клинических ис следований.

Верапамил по механизму антиангинального действия сходен с ни федипином, но имеет некоторые особенности, в частности, он угнетает функ цию синусового узла, замедляет атриовентрикулярную проводи мость и снижает ЧСС. Верапамин дает выраженный отрицательный инотропный эффект, сопоставимый с действием бета адреноблокато ров, его эффективность при вазоспастической стенокардии сопостави ма с эффективностью нифедипина. Верапамил считается препаратом выбора при "смешанной" стенокардии и особенно хорошо сочетается с нитратами [10,27,28].

Способность верапамила влиять на атриовентрикулярную проводи мость делает его одним из эффективных антиаритмических препаратов [9,13].

Дилтиазем является производным бензотиазипина и по основным фармакологическим свойствам занимает как бы промежуточное поло жение между нифедипином и верапамилом: угнетает функцию синусо вого узла и атриовентрикулярную проводимость меньше, чем верапа мил, и снижает АД слабее, чем нифедипин [10].

Выбор антиангинальных препаратов и их эффективные дозы для ле чения стабильной стенокардии напряжения представлены далее в табл. 6.3 и 6.4.

Противопоказания к назначению антагонистов кальция следующие [27].

Абсолютные:

–беременность и грудное вскармливание;

–артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.);

–систолическая дисфункция левого желудочка;

–тяжелая аортальный стеноз;

–мерцательная тахикардия при синдроме Вольфа Паркинсона Уайта с антеградным проведением по дополнительным путям;

–геморрагический инсульт у больных с подозрением на нарушения ге мостаза.

Относительные противопоказания к назначению верапамила и дил тиазема:

–цирроз печени;

–синусовая брадикардия (ЧСС меньше 50 в мин);

–комбинация с бета адреноблокаторами, кордароном, хинидином, ди зопирамидом, этацизином, празозином, пропафеноном, магния суль фатом.

Относительные противопоказания к назначению нифедипина, ни кардипина, нитрендипина, фелодипина:

–нестабильная стенокардия;

–гипертрофическая кардиомиопатия с выраженной обструкцией:

–комбинация с празозином, нитратами, дантроленом, магния сульфа том.

Побочные эффекты антагонистов кальция в основном связаны с фар макологическими свойствами, а их частота в значительной мере зави сит от дозы препарата и способа его введения. Можно выделить следу ющие основные побочные явления при лечении этими препаратами:

1)эффекты, связанные с вазодилатацией (головная боль, головок ружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, претибиальные отеки, преходящая гипотония), и более характерные для дигидропиридинов;

2)отрицательные ино , хроно и дромотропные эффекты, присущие верапамилу и в меньшей степени – дилтиазему и нифедипину, из за ко торых применение всех антагонистов кальция противопоказано при син дроме слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокаде II III ст и сердечной недостаточности;

3)желудочно кишечные нарушения (запор, метеоризм, диарея, тош нота и др.);

4)метаболические эффекты и эффекты, связанные со взаимодействи ем между антагонистами кальция и другими лекарственными препарата ми.

При назначении антагонистов кальция внутрь в средних терапевти ческих дозах чаще всего встречаются побочные реакции на нифедипин (в 10 45%), реже – на верапамил (10 20%) и довольно редко – на дилти азем (5 10%). Ретардные формы верапамила, дилтиазема и нифедипина несколько реже вызывают побочные эффекты, чем обычные лекарствен ные формы этих препаратов [27].

В связи с тем, что наиболее частым побочным действием нифедипи на является головная боль, нами была сделана попытка уточнить меха низм этого эффекта и изучить соотношение церебрососудистого и ан тиангинального действия нифедипина (коринфара) [38].

Обследовано 45 больных ИБС (мужчины в возрасте 52,9±1,6 лет) со стенокардией напряжения II III ФК. Методом парных велоэргометри ческих нагрузок [12] подбирали эффективную дозу нифедипина (корин фара), производства фирмы "Germed" (Германия). С помощью тетрапо лярной РЭГ в битемпоральном отведении изучали показатели мозгового кровообращения до лечения, после однократного приема индивидуаль ной эффективной дозы коринфара и после курсового (1 мес) лечения. В динамике оценивали традиционные реографические показатели пуль сового кровенаполнения и тонуса мозговых сосудов: реографический си столический индекс (РСИ), дикротический (ДКИ), диастоло систоли

Таблица 6.1

Показатели центральной и церебральной гемодинамики в исходном состоянии до лечения (А) и после однократного приема коринфара (Б) в индивидуально подобранной дозе у больных без побочного действия (БПД) коринфара и у боль% ных с развившейся головной болью (РГБ) в процессе курсового лечения (М±m).

Примечание: здесь и в табл. 6.2 звездочками отмечена достоверность отличия показателей по сравнению с их исходным значением (* – Р<0,05; ** – Р<0,01; *** – Р<0,001), Р – досто%верность межгрупповых отличий.

ческий (ДСИ) индексы и, кроме того, рассчитывали показатель тонуса артерий (ПТА), как отношение амплитуды поздней систолической волны к амплитуде основной волны РЭГ, выраженное в процентах (методика РЭГ описана в 4 й главе).

При лечении коринфаром у 12 (26,6%) больных на 1 5 е сутки раз вилась головная боль. При этом суточная доза препарата у 4 больных составляла 80 мг, у 3 120 мг и у 5 160 мг.

Остальные 33 больных с удовлетворительной переносимостью ни федипина, из которых 16 получали коринфар в дозе 80 мг/сут, 8 боль ных – 120 мг/сут и 9 больных – 120 мг/сут, практически не отличались от пациентов с побочным действием как по возрасту, клиническим про явлениям ИБС, исходному уровню ТФН, так и по средним суточным дозировкам принимаемого коринфара (120,0±8,4 мг/сут и 130,3±10,8 мг/сут соответственно). Показатели центральной и церебральной гемо динамики до лечения также не имели межгрупповых различий.

В табл. 6.1 представлены результаты ретроспективного анализа ЧСС, АД и данных РЭГ после однократного приема индивидуально подобран

ных доз коринфара у 33 больных без побочного действия (БПД) препа рата и у 12 больных с развившейся головной болью (РГБ).

До приема коринфара изученные показатели между группами не раз личались. Однократный прием коринфара вызвал снижение систоли ческого и диастолического АД у больных с развившейся впоследствии головной болью, тогда как у больных БПД понизилось только диасто лическое АД. Здесь же надо заметить, что, несмотря на отсутствие меж групповых отличий в количественных показателях исходных РЭГ, у 9 больных с РГБ на фоновых РЭГ отмечалась неустойчивость артериаль ного тонуса церебральных сосудов, тогда как у больных БПД дистони ческий тип исходных кривых был обнаружен лишь в двух случаях (χ2=22,6; р<1%).

Убольных, у которых при курсовом лечении развилась головная боль, однократный прием коринфара сопровождался появлением на кривых РЭГ дополнительных пресистолических волн, увеличением пульсового кровенаполнения (РСИ) на 35±5% и снижением показателей тонуса моз говых артерий и вен: ДКИ – на 38±2% , ДСИ – на 38±3%, ПТА – на 24±3 %. Эти изменения РЭГ носили выраженный и однонаправленный характер. У этих пациентов головная боль при курсовом приеме корин фара, очевидно, была обусловлена как снижением тонуса церебральных вен, так и увеличением их растяжения вследствие избыточного притока крови по артериовенозным анастомозам.

У33 больных без побочного действия (БПД) коринфара наблюда лось увеличение РСИ на 24±6%, в то время как колебания других пока зателей РЭГ были несущественны. При внутригрупповом анализе РЭГ после приема коринфара, на фоне однонаправленного увеличения РСИ

увсех больных БПД, со стороны показателей, характеризующих тонус и эластичность мозговых сосудов были обнаружены диаметрально про

тивоположные изменения. Так, у 14 больных этой группы наблюдался 1 й тип реакции в виде тенденции к увеличению ДКИ, ДСИ и ПТА (табл. 6.2).

У остальных 19 больных коринфар вызывал уменьшение ДКИ на 14±1%, ДСИ на 14±1%, ПТА – на 15±2% (2 й тип реакции). Причем у больных со 2 м типом реакции изменения РЭГ имели ту же направлен ность, что и у больных с РГБ.

Различие в реакциях РЭГ на прием коринфара было обусловлено, по видимому, различием в клинических проявлениях ИБС, которое заключалось у больных с 1 м типом динамики РЭГ в более низкой ис ходной ТФН и большем количестве потребляемого нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Можно полагать, что длительное

Таблица 6.3

Эффективные дозы антиангинальных препаратов для лечения стабильной стенокардии напряжения.

применение нитроглицерина в больших дозах приводит к снижению ре активности церебральных сосудов в ответ на вазодилатирующие влия ния нифедипина. Это подтверждается тем наблюдением, что больные с развившейся в процессе лечения коринфаром головной болью сравни тельно редко пользовались нитроглицерином.

Итак, нами было показано, что у больных ИБС исходные изменения РЭГ по дистоническому типу могут служить некоторым признаком прог нозирования появления головной боли при курсовом лечении корин фаром в индивидуально подобранной дозировке. Значительное сниже ние показателей РЭГ, характеризующих венозный и артериальный то нус, после однократного приема коринфара может служить косвенным признаком полнокровия мозга, объясняющего клинические проявле ния побочного действия нифедипина в виде головной боли. Важно, что у больных ИБС, длительно принимавших нитроглицерин в больших дозах, при лечении коринфаром реже развивалась головная боль, оче видно, вследствие адаптации мозговых сосудов к вазодилатирующим

Таблица 6.4

Выбор антиангинальных препаратов для длительной терапии больных со стабильной стенокардией напряжения.

адрено блокаторов или антагонистов кальция, а комбинировать их с нитратами или друг с другом [27].

При выборе антиангинальных препаратов для длительного лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения необходимо учи тывать особенности течения ИБС (например, наличие инфаркта мио карда в анализе), сопутствующие заболевания, механизмы фармаколо гического действия лекарств и их побочные эффекты (табл. 6.4).

У подавляющего большинства больных ИБС со стенокардией напря жения III IV ФК монотерапия антиангинальными препаратами недо статочно эффективна. В таких случаях приходится прибегать к комби нированию антиангинальных препаратов, что следует делать с учетом основных механизмов их антиишемического действия, других фарма кологических свойств, а также побочных эффектов. Так, бета адреноб локаторы можно комбинировать как с нитратами, так и с дигидропири диновыми антагонистами кальция. Комбинирование бета адренобло каторов и дигидропиридинов не только усиливает антиангинальную (ан тиишемическую) терапию, но и позволяет несколько улучшить прогноз

убольных ИБС со стабильной стенокардией напряжения [27].

Сдругой стороны, комбинация пролонгированных нитратов и ди гидропиридиновых антагонистов кальция в настоящее время считается нерациональной, так как может приводить к резкому снижению АД и вызывает чрезмерную стимуляцию симпатико адреналовой системы, которая в значительной мере ослабляет эффект проводимой терапии. Кроме того, следует принимать во внимание возможность развития то лерантности как к нитратам, так и к нифедипину.

Совместное назначение бета адреноблокаторов и верапамила, по ви димому, следует считать противопоказанным. Большой осторожности требует комбинация бета адреноблокаторов и дилтиазема, особенно с систолической дисфункцией левого желудочка.

Рациональные комбинации антиангинальных препаратов, относя щихся к различным фармакологическим группам, представлены на рис. 6.4.

Несмотря на значительные успехи клинической фармакологии и со здание новых антиангинальных препаратов, лечение больных стенокар дией нередко не приносит желаемого результата. Необходимо отметить также, что до сих пор врачи назначают ряд препаратов, слабая эффек тивность которых давно доказана. К ним можно отнести препараты пен таэритритола тетранитрата (эринит), многочисленные лекарственные фор мы с низким содержанием нитроглицерина (так называемые формы "мите": сустак мите, нитронг мите и др.), сензит (фендилин из группы антагонис тов кальция), корданум (талинолол из группы бета адреноблокаторов) и ряд других.

Кроме того, очень часто эффективные дозы антиангинальных пре

паратов назначаются в минимальных дозах, не способных оказать дос таточное терапевтическое действие. Так, например, давно известно, что эффективная разовая доза пропранолола составляет 40 80 мг, тем не менее, как показывает практика, этот препарат нередко назначают в разовой дозе 20 мг и даже 10 мг. Аналогичным образом верапамил, эф фективная разовая доза которого составляет не менее 80 мг, очень часто назначают в разовой дозе 40 мг [39].

Причины неэффективности длительной терапии больных ИБС мно гообразны, но в основном их можно свести к следующим [39]:

–часть антиангинальных препаратов, в том числе новых, оказались да леко не столь эффективными, как считалось первоначально;

–как оказалось, в силу различий в индивидуальной чувствительности, ряд больных изначально не реагирует на прием обычных доз даже са мых эффективных лекарств, то есть рефрактерны к ним;

–при регулярном применении многих антиангинальных препаратов их первоначальный эффект может постепенно ослабевать вследствие раз вития привыкания, или толерантности к ним;

–многие антиангинальные препараты при регулярном применении мо гут давать нежелательные эффекты (синдром отрицательного послед ствия, парадоксальное действие и др.).

Изложенное свидетельствует, что только глубокое знание фармако логии антиангинальных препаратов, дифференцированный подход к те рапии, выражающийся в учете особенностей течения болезни, сопут ствующей патологии и действия лекарства у каждого конкретного боль ного, – реальный путь повышения эффективности длительной медика ментозной терапии больных ИБС.

Прочие медикаментозные воздействия при лечении хронической ИБС. Наряду с собственно антиангинальными средствами у больных сте нокардией применяют лекарства, воздействующие на расстройства ге мостаза и функционального состояния тромбоцитов, нарушения липид ного состава плазмы крови, а также препараты, обладающие цитопро текторным влиянием на миокард. Учитывая широкий спектр положи тельных фармакологических эффектов, в последние годы во вторичной профилактике ИБС и инфаркта миокарда особая роль отводится инги

биторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) наиболее изучен среди средств, подавляющих агрегацию тромбоцитов. Его применение при ИБС основано на способности блокировать активность фермента цикло оксигеназы, ответственного за превращение арахидоновой кислоты в про стагландин эндопероксиды, служащие предшественниками синтеза тромбоксана А2 [10].

Всвязи с тем, что при лечении аспирином доказано достоверное сни жение летальности больных ИБС и риска развития инфаркта миокарда,