6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

но [78].

Поэтому интенсивная гиполипидемическая терапия, если и не ведет к увеличению проходимости артерий, то уж во всяком случае должна снижать риск тромбоэмболических осложнений.

Описанные в предыдущем разделе многоцентровые ангиографичес кие исследования подтвердили возможность спонтанного уменьшения выраженности коронарного стеноза и показали, что гиполипидемичес кие вмешательства увеличивают число таких случаев. Основным выво дом этих исследований было то, что снижение уровня ОХС и ХС ЛПНП только замедляет прогрессирование стенозирующего атеросклероза [108]. О выраженности такого эффекта и длительности лечения, кото рое для этого требуется, можно судить по красноречивым результатам исследования MAAS [92]. Под влиянием симвастатина уровень ХС ЛПНП снизился на 31%, а ХС ЛПВП – повысился на 9%. При этом достоверную динамику минимального диаметра коронарного стеноза и среднего диаметра просвета сосуда выявили только через 4 года непре рывной гиполипидемической терапии.

В исследовании ACAPS [24] изучалось действие ловастатина на те чение атеросклеротических изменений в сонных артериях. Разница меж ду группами по данным каротидной ультрасонографии стала выявлять ся только после 12 мес лечения. В результате 3 летнего наблюдения вы яснилось, что в группе плацебо средняя максимальная толщина инти мы медии увеличивалась на 0,006 мм в год, тогда как в группе больных, получавших ловастатин, этот показатель уменьшался на 0,009 мм в год. Иными словами, по сравнению с получавшими плацебо у кого измене ния сонных артерий прогрессировали, у лечившихся ловастатином про изошла регрессия (уменьшение) суммарной толщины интимы медии сонных артерий.

Таким образом, в многоцентровых, рандомизированных, плацебо контролируемых и многолетних исследованиях эффектов гиполипи демической терапии было установлено несколько очень важных фак тов [108].

1.Данные, полученные как в контрольных группах, так и в группах вмешательства, показали, что атеросклероз – непрерывно прогресси рующий процесс.

2.Снижение в крови уровня холестерина под влиянием гиполипи демической терапии приводило к явному замедлению прогрессирова ния атеросклероза как коронарного, так и других локализаций.

3.Получено подтверждение положения о том, что атеросклероз – генерализованный процесс, – и его уменьшение в одном месте (напри мер, в сонных артериях) сопровождается косвенными признаками уменьшения выраженности в другом сосудистом бассейне.

4.Для проявления терапевтического влияния на стенозы коронарных

артерий требовалось значительное время, во всяком случае – не менее двух лет.

5. В некоторых исследованиях снижение уровня холестерина сопро вождалось быстрым уменьшением числа сердечно сосудистых клини ческих событий, – более быстрым и более выраженным, чем можно было бы ожидать, исходя из динамики стенозирующего коронарного атероскле роза.

Последний вывод, действительно, вызывает недоумение. Как под черкнули G.Levine и соавт. [109], обращает на себя внимание несоот ветствие между обнаруженным во многих исследованиях незначитель ным уменьшением коронарного стеноза (в среднем на 1 2%) на фоне гиполипидемической терапии и существенными положительными сдви гами в клиническом течении ИБС. Чем можно объяснить этот парадокс?

К настоящему времени накоплено достаточное количество фактов, объясняющих причины и механизмы быстрого улучшения клиничес кого состояния больных атеросклерозом в результате значительного сни жения уровня ОХС и ХС ЛПНП под влиянием гиполипидемической терапии.

Однако, прежде всего, необходимо напомнить, что при атероскле розе развитие острого ишемического синдрома (нестабильной стено кардии, инфаркта миокарда) связывают с прогрессированием гемоди намически незначимых стенозов артерий. Образующие такие стенозы “молодые” атеросклеротические бляшки содержат много липидов, име ют тонкую фиброзную капсулу, богатую пенистыми клетками и потому больше предрасположены к разрыву оболочки с последующим контак том липидного содержимого атеромы с кровью, кровоизлиянием в бляш ку и тромбозом [1,2,108]. Кроме тонкой фиброзной оболочки, “моло дые”, или уязвимые, бляшки имеют выраженную воспалительную ре акцию, а именно, повышенная активность макрофагов, выделяющих металлопротеазы, способные разрушать коллаген, является, как счита ют, причиной разрывов капсулы атеросклеротической бляшки [113].

Гиполипидемические средства, удаляя эфиры холестерина именно из этих бляшек, способствуют уменьшению липидного ядра, выражен ности воспалительной реакции и укреплению их фиброзной капсулы. Процесс уменьшения вероятности нарушений целостности оболочки бляшки обозначают как стабилизацию.

Таким образом, согласно концепции B.Brown и соавт. [3], первой и основной причиной улучшения клинического течения ИБС при прове дении гиполипидемической терапии является стабилизация наиболее предрасположенных к разрывам атеросклеротических бляшек.

Как нами неоднократно указывалось выше, в патогенезе атероскле роза и тромбоза большая роль (медиатора) отводится функции эндоте

лия. Уже на ранних стадиях развития атеросклероза, когда структурные изменения в интиме еще отсутствуют, страдает функциональное состо яние эндотелия, о чем свидетельствует нарушение эндотелийзависимой артериодилатации. Это связано с нарушением синтеза оксида азота (NO)

– эндотелий релаксирующего фактора, что способствует вазоконстрик ции, а также адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к поверхности эндоте лия. Полагают, что в основе патологических ангиоспастических реак ций лежат ги перактивность гладкомышечных элементов сосудистой стенки и снижение синтеза местного вазодилататора простациклина в связи с повреждением эндотелия сосуда [108]. Ангиоспастические реак ции патогенетически тесно связаны с процессами тромбообразования через механизм нарушения простациклин тромбоксанового баланса. Уменьшение продукции простациклина эндотелием ведет к падению ан тиагрегационной активности сосудистой стенки, а снижение синтеза тканевого активатора плазминогена приводит к снижению антитромбо тических свойств эндотелия [110].

Механизмы положительного влияния гиполипидемической терапии на функцию эндотелия и перфузию миокарда до конца не изучены. Од нако уже сейчас доказано, что интенсивная терапия ловастатином уже через 5,5 мес от начала лечения улучшает вазомоторную функцию эн дотелия при атеросклерозе и восстанавливает способность коронарных артерий к дилатации [34,108]. Кроме того, сравнительно недавние ис следования показали наличие достаточно выраженного антитромбоци тарного и антитромботического действия некоторых гиполипидемичес ких препаратов (в част ности, статинов). Причем по сравнению с сим вастатином правастатин в значительно большей степени уменьшал раз меры тромбоцитарного тромба [11].

Суммируя изложенное, клиническое улучшение течения атероскле роза и ИБС под влиянием гиполипидемического лечения объясняют в настоящее время следующими причинами [3,34,108,111]:

–стабилизацией атеросклеротических бляшек;

–улучшением, а возможно, и восстановлением функционального со стояния эндотелия артерий;

–улучшением текучести крови, ее вязкостных свойств;

–нормализацией функции тромбоцитов, уменьшением “тромботи ческого потенциала”.

Среди возможных механизмов стабилизации атеросклеротической бляшки при снижении уровня ХС ЛПНП наиболее реальными счита ют следующие [108,112]: 1) замедление образования пенистых клеток;

2)снижение активности макрофагов и уменьшение воспалительной ре акции; 3) увеличение удаления липидов из бляшки и повышение уров ня ХС ЛПВП; 4) снижение уровня цитотоксических антигенов, в част

ности, окисленных ЛПНП.

Исходя из приведенных выше данных, есть все основания для впол не определенного вывода: гиполипидемические вмешательства приво дят к стабилизации стенозирующего процесса в артериях или даже к рег рессии атеросклеротических бляшек, то есть обладают не только анти атерогенным (первичным профилактическим), но и антиатеросклеро тическим (терапевтическим) действием. Поэтому больные атероскле розом и ИБС должны получать гиполипидемическое лечение, незави симо от уровня общего холестерина в плазме крови, критерием эффек тивности проводимой терапии, наряду с улучшением клинических по казателей, может служить уровень холестерина – ЛПНП 100 мг/дл и ниже.

5.4. ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИАТЕРОГЕННОЙ И АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Основываясь на знаниях клеточных механизмов атеросклероза, можно представить несколько возможных точек приложения эффектов лекар ственных препаратов, которые могут предотвращать возникновения и раз витие атеросклероза, а также вызывать регрессию атеросклеротических поражений. Предотвратить накопление липидов, сопровождающееся стимуляцией пролиферации и синтезом внеклеточного матрикса в глад комышечных клетках артериальной стенки, можно, воздействуя на: 1) модифицированные ЛПНП; 2) аутоантитела против ЛПНП; 3) иммун ные комплексы, содержащие ЛПНП; 4) процесс накопления внутри клеточного холестерина. Эти четыре точки приложения потенциально го лекарственного средства относятся к антиатерогенному (профилак тическому) действию препарата.

Любое действие лекарственного препарата, не направленное прямо на предотвращение трансформации нормальной гладкомышечной клет ки в пенистую, будет непрямым антиатерогенным действием (точки 1 3). Лишь то лекарство, которое реализует свои эффекты на уровне стен ки артерии (точка 4), является антиатерогенным лекарственным сред ством прямого действия [114].

Другой тип лекарственного средства – антиатеросклеротический пре парат прямого действия – должен вызывать на уровне артериальной стенки регрессию основных клеточных проявлений атеросклероза: сни жать содержание внутриклеточных липидов, подавлять пролифератив ную активность и ингибировать синтез внеклеточного матрикса.

Таким образом, лекарственные препараты, влияющие на атероскле роз, условно можно разделить на три группы: 1) антиатерогенные не

прямого действия; 2) антиатерогенные прямого действия; 3) антиате росклеротические.

Одно из активно разрабатываемых направлений в лечении дислипи демий – создание средств, подавляющих всасывание холестерина в ки шечнике. Механизмом действия этих средств может быть как торможе ние захвата холестерина в кишечнике, так и подавление его эстерифи кации вследствие блокады фермента ацил коэнзимА трансферазы (АКАТ) [115].

Ингибирование АКАТ считается одним из наиболее перспективных направлений гиполипидемической терапии. Исследователей привлекает потенциальная способность таких веществ не только снижать уровень холестерина в сыворотке крови, но и непосредственно предупреждать отложение эфиров холестерина в тканях стенок артерий [112].

Способностью подавлять всасывание (абсорбцию) холестерина в ки шечнике обладают растительные сапонины. Это дало основание для по иска синтетических веществ, близких по структуре к растительным са понинам, но более активных. Одно из таких веществ – тиквезид – по давляет абсорбцию холестерина у экспериментальных животных на 60% [115].

Ведется поиск средств, которые воздействуют одновременно на не сколько процессов, способствующих развитию и прогрессированию ате росклероза. В стадии экспериментального исследования находятся гипо липидемические средства, обладающие способностью одновременно ин гибировать синтез холестерина и активность АКАТ, препятствовать окис лению ЛПНП, увеличивать уровень ХС ЛПВП и оказывать антиокси дантное действие.

Еще одним новым направлением в лечении гиперлипидемий явля ется применение фактора, стимулирующего образование колоний мак рофагов (macrophage colony stimulation factor – MCSF). Клонирование гена человека позволило получить рекомбинантный MCSF, который у экспериментальных животных вызывал быстрое снижение уровня ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и повышение содержания ХС ЛПВП [115].

Продолжается совершенствование гиполипидемических средств из группы статинов. Создан новый синтетический ингибитор ГМГ КоА редуктазы аторвастатин, активность которого во многих отношениях превосходит активность симвастатина – наиболее мощного из приме няемых сейчас статинов [116].

Надо заметить, что для получения надежных научных данных об эф фективности и безопасности новых лекарств требуются многоцентро вые длительные сравнительные контролируемые исследования.

Генная терапия представляет собой принципиально новый подход к лечению многих наследственных заболеваний и, вполне очевидно, что больные с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемией яв

526 Глава 5

ляются одними из первых кандидатов для такого рода лечения [80,117]. Терапевтические гены могут быть внедрены в соответствующие орга ны тела человека для экспрессии в них. Предполагается, что это может обеспечить длительное излечение. При семейной гиперхолестеринемии клетками – мишенями для генно инженерной модификации являются клетки печени (гепатоциты), а в качестве носителей гена, ответствен ного за синтез рецептора к ЛПНП, используется рекомбинантный рет ровирус, несущий нормальный ген LDLR [117]. Так, после введения в

портальную систему кроликов аденовирусов, содержащих кроличий ген рецептора ЛПНП, уровень холестерина в плазме снизился на 75%, а со держание ХС ЛПВП увеличилось в 4 (!) раза [115].

В Институте генной терапии человека (Филадельфия, США) эта про цедура состоит в следующем [118]. Во время операции у больного резе цируется примерно 15% (около 250 г) левого латерального сегмента пе чени, и в нижнюю мезентериальную вену помещается катетер для вве дения клеток в систему портальной вены. Резецированный участок пе чени перфузируется коллагеназой для освобождения гепатоцитов (при мерно 3,2 млрд живых клеток). Среда, содержащая рекомбинантный рет ровирус с геном ЛПНП рецептора, помещается на культивируемые рет ровирусы. После 12 18 ч инкубации вируса клетки анализируются на наличие экспрессии ЛПНП рецептора. Примерно 20% гепатоцитов после такой процедуры связывают ЛПНП. У описанных больных через 4 мес после введения такой клеточной взвеси гибридизация печеноч ной ткани показала, что клетки, экспрессирующие трансген, успешно имплантировались, и в среднем один из 1000 10000 гепатоцитов эксп рессирует нормальный рецептор. Через 18 мес лечения уровень ХС ЛПНП снизился примерно на 17 %, что свидетельствовало об активно сти гена LDLR, а соотношение ЛПНП / ЛПВП уменьшилось с 10 13 до терапии до 5 8 после нее и оставалось стабильным в течение всего пе риода лечения [118].

Однако использование в генной терапии аденовирусов связано с ря дом трудно преодолимых проблем, в частности, с развитием иммунной реакции и, таким образом, невозможностью введения повторной дозы, а также с высокой токсичностью. Поэтому в настоящее время разраба тываются невирусные системы транспорта ДНК, преимущественно – синтетические пептиды [115].

Заключая этот раздел, хотелось бы еще раз привлечь внимание кли ницистов к фундаментальной проблеме нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза. К сожалению, до настоящего времени не только у населения, но и у медицинского персонала отмечаются значи тельные пробелы в знаниях по липидологии, что связано, в основном, с неадекватностью подготовки. Для врачей это можно было бы исправить

с помощью небольших теоретических курсов, дополняющих базовое об разование, и практических занятий по методам липидологии, включен ных в программы обучения всех терапевтов, специализирующихся в области кардиологии, эндокринологии, клинической фармакологии, болезней обмена веществ. Кроме того, такая подготовка, вероятно, при несла бы пользу клиническим биохимикам и участковым терапевтам.

Включение липидологии в программу обучения студентов и в планы курсов повышения квалификации специалистов должно со временем повысить компетентность практикующих врачей, что крайне важно для своевременного выявления гиперлипидемии.

С ростом числа обследуемых возрастает и потребность в создании специализированных подразделений для оказания помощи лицам с тя желой или рефрактерной гиперлипидемией. По мнению G.Thompson [78], в каждом крупном госпитале, имеющем кардиологическое отделение, должна быть хотя бы одна липидная клиника, что особенно существен но, если в госпитале проводятся операции на сердце и сосудах. Созда ние липидных клиник может стать важным шагом на пути избавления общества от тяжелого бремени атеросклероза и ИБС.

ГЛАВА 5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Davis M. Atherosclerosis: pro"thrombotic events // Accelerated atherosclerosis: aetiology, clinical implication.–London,1993.–P.4"10.

2.Fernandez A., Badimon J., Falk E. et al. The lipid"reach core is the most thrombogenis component of human atherosclerosis lesions // J.Amer.Coll Cardiol.–1994.–Vol.2.–P.437"442.

3.Brown B., Zhao H., Sacco D. et al. Аtherosclerosis regression, plague disruption and cardiovascular events: a rationale for lipid lowering in coronary disease // Ann.Rev.Med.–1993.– Vol.44.–P.3365"376.

4.Haskel W., Alderman E., Fair et al. Effects of intensive multiple risk factor reduction an coronary atherosclerosis and clinical cardiac events in men and women with coronary disease. SCRIP // Circulation.–1994.–Vol.89.–P.975"990.

5.Stamler J. The marked decline in coronary heart disease mortality rates in the United States, 1968" 1981. Summary of findings and possible explanations // Cardiology.–1985.–Vol.72.–P.11"22.

6.Калинина А.М., Чазова Л.В. Профилактика ишемической болезни сердца // Кардиоло"гия.– 1992.–№6.–С.103"108.

7.Оганов Р.Г. Факторы риска атеросклероза и ишемической болезни сердца. Вопросы профилактики // Болезни сердца и сосудов: Рук"во для врачей. Под ред. Е.И.Чазова.– М.: Медицина,1992.–Т.2.–С.155"177.

8.К здоровой России. Политика укрепления здоровья и профилактики заболевания / Под ред. Р.Г.Оганова, Р.А.Хаянтова, Г.С.Жуковского.–М.,1994.–80 с.

9.American Heart Association: Coronary risk handbook. Estimating risk of coronary heart disease in daily practice // Amer.Heart Assoc.–1973.–P.1"50.

10.Fuchs R., Scheidt S. Prevention of coronary atherosclerosis // Cardiovasc.Rev.–1983.–Vol.6.– P.790"798.

11.Puska P., Yuomilehto J., Nissnen A. et al. The North"Karelia Project – 20 years results end experiences.–Helsinki,1995.–363 p.

12.Профилактика коронарной болезни сердца в клинической практике: Рекоменда"ции рабочей группы Европейского общества кардиологов // Кардиология.–1995.–№9.–С.100"106.

13.U.S. Joint National Committe on detection, evalution and treatmen of high blood presure

(1984) // Arch.Intern.Med.–1984.–Vol.–P.1045"1057.

14.Горбунов В.М. Виды вариабельности артериального давления // Кардиология.–1997.–№1.– С.66"70.

15.De Wardener H. Kidney, salt intake and Na+, K+ " ATPase inhibitors in hypertension // Hypertension.– 1991.–Vol.17.–P.830"836.

16.Waters D. Effects of cigarette smoking on the angiographic evolution of coronary athero"sclerosis // Circulation.–1996.–Vol.94.–P.614"621.

17.Волков В.А., Вихерт А.М., Жданов В.С. и др. Состояние питания и атеросклероз коронарных артерий. (Повторное эпдемиологическое патоморфологическое исследование в пяти Европейских городах) // Кардиология.–1995.–№5.–С.43"46.

18.Nanas S., Pan W., Stamer J. et al. The role of relative weight in the possible assоciation betwееn age and serum cholesterol in men and women // J.Chron.Dis.–1987.–Vol.40.– P.887"892.

19.Cambien F., Warnet J., Eschwege E. et al. Body mass, blood pressure, glucose and lipids. Does plasma insulin explane their relationchips? // Atherosclerosis.–1997.–Vol.7.–P.197"202.

20.Перова Н.В., Бубнова М.Г., Аронов Д.М. и др. Влияние физических нагрузок на алиментарную гиперлипопротеидемию у больных ишемической болезнью сердца // Кардио" логия.–1992.–№11"12.–С.59"62.

21.Cowan G. Influence of exercise on high"density lipoproteins // Amer.J.Cardiol.–1993.–Vol.52.– P.13"16.

22.Rose G. International trends in cardiovascular disease. Implications for prevention and treatmen / / Austr.N.Z.J.Med.–1984.–Vol.14.–P.375"380.

23.Smith G., Song F., Sheldon T. Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial level of risk // Brit.Med.J.–1993.–Vol.306.–P.1367"1373.

24.Furberg C., Adams H., Applegate W. et al. Effect of lovastatin on early carotid athero"sclerosis and cardiovascular events. ACAPS Research Group // Circulation.–1996.–Vol.90.–P.1679"1687.

25.Аронов Д.М., Перова Н.В., Ахмеджанов Н.М. Диагностика и лечение атерогенных дислипидемий: Методич.пособие для врачей.–М.,1996.–44 с.

26.Garber A., Browner W., Hulley S. Cholesterol screening in asymptomatic adults, revisited // Ann.Intern.Med.–1996.–Vol.124.–P.518"531.

27.Перова Н.М. Перспективные направления исследований роли липопротеидов в атеро"генезе у человека: влияние на прогрессирование заболевания, значение в диагностике, возможности корригирующих вмешательств // Кардиология.–1989.–№6.–С.5"9.

28.Смирнов В.М., Ермолин Г.А. Фундаментальные науки – биотехнологии // Бюл. ВКНЦ АМН

СССР.–1986.–№1.–С.3"6.

29.Neaton J., Blackburn H., Jacobs D. et al. Serum cholesterol level and mortality findings for men screening in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Arch.Intern.Med.–1992.–Vol.152.– P.1490"1500.

30.Климов А.Н. Опасно ли иметь в организме низкий холестерин или снижать его до низкого уровня? // Кардиология.–1997.–№9.–С.4"9.

31.Zureik M., Courbon D., Ducimentiere P. Serum cholesterol concentration and death from suicide in men: Paris prospective study I // Brit.Med.J.–1996.–Vol.313.–P.649"651.

32.Key T., Thorogood M., Appleby P. Dietary debits and mortality in 11000 vegetarians and hearth

conscions people: results of a 17 year follow"up // Brit.Med.J.–1996.–Vol.313.– P.775"779.

33.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4s) // Lancet.–1994.–Vol.344.–P.1383"1389.

34.Treasure C., Klein J., Weintraub W. et al. Benefitial effects of cholesterol lowering therapy on the disease // N.Engl.J.Mef.–1995.–Vol.–P.481"487.

35.Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз.–СПб: Питер Пресс,1995.–304 с.

36.Scott M., Grundy S. When to start cholesterol"lowering theraoy in patients with coronary heart disease // Circulation.–1997.–Vol.95.–P.1683"1685.

37.Prevention of coronary heart disease: Scientific background and new clinical guidelines. Recomedations of the European Atherosclerosis Society prepared by the International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease // Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.–1992.–Vol.2.–P.113"156.

38.Pedersen T. Aggressive lipid"lowering therapy: a clinical imperative // The Case for Aggressive lipid"lowering Therapy: An Official Satellite Simposium at the 19"th Congress of the European Society of Cardiology.–Stockholm,1997.–P.8"9.

39.The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Blood lipids and coronary heart diseas / Eds. A.Gotto, G.Assman, R.Carmena et al.–Houston: ILIB,1995.–195 p.

40.Самсонов М.А., Медведева И.В., Матаев С.И. Картотека блюд лечебного и профилак" тического питания.–Екатеринбург,1995.–Т.1.–736 с.

41.National Cholesterol Education Program. Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults // Circulation.–1994.–Vol.89.–P.1329" 1345.

42.Органов Р.Г., Доборджигинидзе Л.М., Перова Н.В., Жуковский Г.С. Диетотерапия атерогенных дислипопротеидемий // Кардиология.–1990.–№5.–С.115"124.

43.Mensink R. Dietary monounsaturated fatty acids and serum lipoprotein levels in healthy subjects / / Atherosclerosis.–1994.–Vol.110.–P.65"68.

44.Swain J., Rouse I., Curley C. et al. The effects of oat bran and low"fiber wheat on serum lipoprotein levels // N.Engl.J.Med.–1990.–Vol.332.–P.147"152.

45.Ascherio A., Rimm E., Stampler M. et al. Dietary intake of marine n"3 fatty acids, fish uptake and the risk of coronary disease among men // Ibid.–1995.–Vol.332.–P.977"982.

46.Лякишев А.А. Повышенное потребление морской рыбы не снимает риск ишемической болезни сердца у мужчин (Комментарий) // Междунар.ж.мед.практики.–1997.–№1.–С.32.

47.Орехов А.Н., Пивоварова Е.М. Чеснок как сердечно"сосудистое лекарственное сред"ство // Ангиол.сосуд.хир.–1995.–№1.–С.158"162.

48.Gebhardt R. Multiple inhibitory effects of garlic extracts on cholesterol biosythesis in hepatocites // Lipids.–1993.–Vol.28.–P.613"619.

49.Rimm. E., Klatsky A., Grobbee D. et al. Review of moderate alcohol consumption and reduced risk of coronary heart disease // Brit.Med.J.–1996.–Vol.312.–P.731"736.

50.Kratsky A., Armstrong M., Triedman G. Red wine, white wine, liquor, beer, and risk for coronary artery disease // Amer.J.Cardiol.–1997.–Vol.80.–P.416"420.

51.Шалаев С.В., Матаев С.И., Медведева И.В. Возможности диетической коррекции гиперлипидемии при ишемической болезни сердца // Кардиология.–1997.–№6.–С.72"78.

52.Чазова Л.В., Калинина А.М. Опыт проведения мероприятия по лечению табакокурения // Кардиология.–1997.–№12.–С.81"84.

53.Oliver M., Pyorala K., Shepherd J. Management of hyperlipidaemia: Why, when and how to treat // Eur.Heart J.–1997.–Vol.18.–P.371"375.

54.Herd J., Ballantine C., Farmer J. et al. Effects of fluvastatin on atherosclerosis with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study [LCAS]) // Amer.J.Cardiol.–1997.–Vol.80.–P.278"286.

55.Грацианский Н.А. Гиполипидемические средства // Кардиология.–1994.–№3.–С.49"69.

56.Illingworth D., Stein E., Knopp R. et al. A multicenter comparative randomised trial of simvastatin and fluvastatin // J.Cardiovase.Pharmacol Therapeut.–1996.–Vol.1.–P.23"30.

57.Моисеев С.В. Зокор (симвастатин) в лечении ИБС // Клинич.фармакол.терапия.–1996.–№5.– С.60"63.

58.Карпов Р.С., Кобалава Ж.Д., Коломин Е.Ю. и др. Эффективность и переносимость ловастатина у пациентов с гиперхолестеринемией // Кардиология.–1997.–№5.–С.52"54.

59.Карпов Р.С., Тепляков А.Т., Коломин Е.Ю. и др. Применение флувастатина у боль"ных ишемической болезнью сердца, подвергшиеся операции коронарного шунтирования

//Там же.–1997.–№12.–С.22"24.

60.Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Применение флувастатина и других вастатинов при лечении гиперлипидемии и атеросклероза // Там же.–1995.–№9.–С.90"99.

61.Перова Н.В., Озерова И.Н., Калинина А.М. и др. Влияние микронизированного фенофибрата на липопротеиды плазмы крови при различном исходном уровне липидов

//Тер.архив.–1996.–№1.–С.71"76.

62.Сусеков А.В. Ципрофибрат при лечении гиперлипидемии // Клинич.фармакол.терапия.– 1996.–№5.–С.76"79.

63.Shepherd J. The fibrates in clinical practice: focus on micronised fenofibrate // Athero"sclerosis.– 1994.–Vol.110.–P.55"63.

64.Ericsson C., Hamsten A., Nilson J. et al. An angiografic evalution of the effects of bezafibrate on the progression of coronary artery disease in young male post"infarction patients. The Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT) // Lancet.–1996.–Vol.347.–P.849"853.

65.Киселева Н.Г., Перова Н.В. Никотиновая кислота в лечении атерогенных дислипидемий, атеросклероза и ишемической болезни сердца // Кардиология.–1994.–№12.–С.73"78.

66.Аронов Д.М. Эндурацин – средство первого выбора при коррекции атерогенных дис" липидемий // Аптека и больница.–1994.–Лето.–С.22"26.

67.King J., Crouse J., Terry J. et al. Evalution of effects of unmodified niacin on fasting and postprandial plasma lipids in normolipidemic men with hypoalphalipoproteinaemia // Amer.J. Med.– 1994.–Vol.97.–P.323"331.

68.Campos E. Lipoprotein (a): Its importance as an additional atherosclerosis marker // Acta Med.Port.–1997.–Vol.10.–P.87"93.

69.Творогова М.Г., Лупанов В.П., Рожкова Т.А. и др. Взаимосвязь вариабельности ги" полипидемического действия пробукола и особенностей нарушений обмена липопротеидов у больных с первичной гиперлипопротеидемией // Кардиология.–1996.–№11.–С.32"37.

70.Walldius G., Regstrom J., Nilson J. et al. The role of lipids and antioxidative factors for development of atherosclerosis. The Probucol Quantitative Regression Swedish Trial (PQRST)

//Amer.J.Cardiol.–1993.–Vol.71.–P.15"19.

71.Нуралиев Э.Ю., Лупанов В.П., Творогова М.Г. и др. Сравнительная оценка моно" и комбинированной терапии пробуколом и гемфиброзилом у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипопротеидемией // Кардиология.–1997.–№9.–С.10"14.

72.Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Зыкова В.П., Васильева Е.Ю. Значение сулодексида – низкомолекулярного гепарина – во второй профилактике ишемической болезни сердца // Там же.–1995.–№11.–С.24"29.

73.Алмазов В.А., Фрейдлин И.С., Красильникова Е.И. Применение липостабила для