6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

ангиграфическое наблюдение за динамикой коронарного атеросклеро за на фоне гиполипидемического лечения.

Исследование 4S (the Scandinavian Simvastatin Survival Stady [33]) – многоцентровое рандомизированное изучение влияния симвастатина на выживаемость больных ИБС.

В исследование было включено 4444 больных ИБС (мужчин и жен щин) в возрасте 35 70 лет, со стенокардией напряжения или перенес ших инфаркт миокарда, имевших исходный уровень ОХС 213 310 мг/ д л (5,5 8,0 ммоль/л). В условиях двойного слепого метода на протяжении в среднем 5,4 лет половина больных получала плацебо, половина – сим вастатин в дозе 20 40 мг/сут. В группе вмешательства отмечены сниже ние уровня ОХС на 25%, ХС ЛПНП на 35%, триглицеридов на 10% и повышение уровня ХС ЛПВП на 8%.

Особый интерес представляют данные о влиянии длительной гипо липидемической терапии с помощью симвастатина на “первичные ко нечные точки”: 1) общая смертность в группе активного лечения со ставляла 8%, в группе плацебо – 12%; 2) риск коронарной смерти в груп пе лечения симвастатина снизился на 42%. “Вторичные конечные точ ки”, такие, как частота смерти от ИБС, частота нелетального опреде ленно, возможного и безболевого инфаркта миокарда и случаев реани мации при остановке сердца, были статистически достоверно ниже в группе лечения симвастатином (19%) по сравнению с группой плацебо (28%).

Таким образом, в исследовании 4S не только показаны важная роль повышенного уровня ХС ЛПНП в патогенезе ИБС и способность сим вастатина достоверно улучшать липидный профиль плазмы крови, но и впервые в условиях чрезвычайно корректного методического подхода убедительно продемонстрирована возможность с помощью симваста тина улучшать выживаемость больных ИБС. После опубликования этих результатов [33], наконец, закончился период сомнений в целесообраз ности и безопасности применения гиполипидемических средств у боль ных ИБС с уровнем ОХС в крови 212 мг/дл (5,5 ммоль/л) и выше.

Следует заметить, что одним из факторов, которые обусловили по ложительные изменения в течении ИБС, могла быть “стабилизация” коронарной бляшки. Так, в многоцентровом исследовании MAAS (the Multi center Anti Atheroma Study [92]) по данным ангиографии было по казано, что 4 летний прием симвастатина замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза.

Ангиографическое исследование STARS (the St.Thomas Atherosclerosis Regression Study [93]) – изучение обратного развития атеросклероза, про веденное в клинике Св.Фомы.

В исследование было включено 90 больных ИБС (все мужчины) со

стенокардией либо перенесших инфаркт миокарда, с исходным уровнем ОХС в среднем 280 мг/дл (7,2 ммоль/л). Больные были рандомизирова ны на три группы: в первой проводили диетотерапию, во второй диету сочетали с приемом холестирамина, третья группа – контрольная. Всем больным в исходном состоянии и через 39 мес проведена коронароанги ография.

Прогрессирование коронарного атеросклероза на фоне диеты наблю далось у 15% больных, на фоне диеты в сочетании с холестирамином – у 12%, в контрольной группе – 46%. Все различия достоверны. Обнару жена тесная корреляция между средними значениями просвета коро нарных артерий и уровнем ХС ЛПНП, отношением ХС ЛПНП / ХС ЛПВП.

Ангиографическое исследование MARS (the Monitored Atherosclerosis Regression Study [94]) – контролируемое изучение обратного развития коронарного атеросклероза при лечении ловастатином.

Висследование было включено 270 больных ИБС обоего пола в воз расте 37 67 лет с исходным уровнем ОХС 190 295 мг/дл (4,9 7,6 ммоль/ л). Женщин детородного возраста в исследование не включали. Все боль ные, находившиеся на гиполипидемической диете, были рандомизиро ваны на две группы: прием ловастатина либо плацебо. Через 2 года лече ния удалось оценить прогрессирование коронарного атеросклероза по сводной балльной шкале при повторной ангиографии у 246 больных.

Средний диаметр атеросклеротических бляшек у получавших ловас татин увеличился на 1,6%, у получавших плацебо – на 2,2%. Диаметр бляшек, вызывающих стенозирование артерий более,чем на 50% умень шился на 4,1% на фоне ловастатина и увеличился на 0,9% на фоне пла цебо. Обратное развитие коронарного атеросклероза отмечено соответ ственно в 28 и 13 случаях.

Ангиографическое исследование CCAIT (the Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial [95]) – изучение влияния ловастатина на развитие коронарного атеросклероза у больных ИБС.

Вдвухлетнее многоцентровое рандомизированное клиническое ис следование двойным слепым методом с использованием плацебо был включен 331 больной ИБС с диффузным поражением коронарных ар терий и исходным уровнем ХС ЛПНП 220 300 мг/дл (5,7 7,8 ммоль/л). Больным после рандомизации на фоне диетотерапии назначали плаце бо или ловастатин в дозе 20 80 мг/сут с целью снижения уровня ХС

ЛПНП ниже 130 мг/дл (3,4 ммоль/л). Обработка результатов ангиографического ис следования проводилась с помощью компьютеризованной системы оценки коронарограмм стандартными методами (The Cardiovascular Measure ment System). При этом не учитывались те участки коронарно го русла, где стеноз составлял менее 25% просвета сосуда на исходной и

повторной коронарограммах. Для каждого больного вычислялся коро нарный индекс, как среднее значение разницы между исходной и по вторной коронарограммами в минимальном просвете для всех найден ных атеро склеротических повреждений. Адекватные для сравнения ангиографи ческие данные были собраны у 299 (90%) больных.

Прогрессирование коронарного атеросклероза выявлено у 33% боль ных, получавших ловастатин, у 50% больных, получавших плацебо. Но вые атеросклеротические поражения достоверно реже развивались на фоне приема ловастатина (16%) по сравнению с группой пациентов, по лучавших плацебо (32%).

Авторы считают, что лечение ловастатином замедляет развитие ко ронарного атеросклероза и препятствует возникновению новых атерос клеротических поражений венечных артерий.

Ангиографическое исследование PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries [96]) – изучение влияния правас татина на прогрессирование коронарного атеросклероза и частоту раз вития у больных инфаркта миокарда, инсульта, а также случаев внезап ной смерти.

В это трехлетнее многоцентровое рандомизированное клиническое исследование двойным слепым методом с использованием плацебо было включено 408 больных ИБС с исходным уровнем ХС ЛПНП 130 190 мг/ дл (3,36 4,91 ммоль/л). Больным после рандомизации на фоне диетоте рапии назначали плацебо или правастатин в дозе 40 мг/сут. Повторные ангио граммы были получены у 320 (78%) больных.

На фоне лечения правастатином замедлилось прогрессирование ко ронарного атеросклероза, достоверно снизилась частота развития но вых бляшек, частота развития инфаркта миокарда была достоверно ниже, чем в контрольной группе. Не было найдено межгрупповых раз личий в частоте развития инсульта, проведения баллонной ангиоплас тики и аортокоронарного шунтирования.

Авторы считают, что у больных ИБС с незначительной и умеренной гиперхолестеринемией правастатин замедляет прогрессирование коро нарного атеросклероза и снижает частоту развития инфаркта миокарда.

Таблица 5.18

Зависимость между достигнутым уровнем ХС:ЛПНП и динамикой стеноза коронарных артерий [98].

Ангиографическое исследование BECAIT (the Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial [64]) – изучение влияния безафибрата на прогрессирование коронарного атеросклероза у молодых мужчин, пе ренесших инфаркт миокарда.

В исследование было включено 92 мужчины в возрасте до 45 лет, пе ренесших инфаркт миокарда. После 3 месячной диетотерапии больные были рандомизированы на группу плацебо и группу, получавшую беза фибрат в дозе 600 мг/сут. Диетотерапия продолжалась в обеих группах на протяжении всего 5 летнего исследования. В исходном состоянии, через 2 года и 5 лет проводилась коронарография. В окончательный ана

Таблица 5.19

Ангиографические и клинические результаты в зависимости от тактики гиполипидемической терапии больных ИБС после операции АКШ [98,99].

лиз вошли данные обследования 81 больного (42 больных, получавших безафибрат и 39 больных контрольной группы).

На фоне лечения безафибратом замедлилось прогрессирование ко ронарного атеросклероза: средний диаметр минимального просвета ар терий в группе вмешательства уменьшился на 0,06 мм, против 0,17 мм в группе плацебо. За время наблюдения повторные инфаркты миокарда перенесли 3 больных из группы безафибрата и 11 больных из группы пла цебо (р=0,02).

Лечение безафибратом сопровождалось снижением уровня ОХС в плазме на 9%, ХС ЛПОНП на 35%, триглицеридов – на 31%, фиб риногена – на 12%. При этом уровень ХС ЛПВП увеличился на 9%, ХС ЛПНП достоверно не изменился.

Ангиографическое исследование REGRESS (the Regression Growth Evaluation Statin Study [97]) – изучение влияния правастатина на разви тие коронарного атеросклероза и основные клинические показатели у

больных ИБС.

Вэто двухлетнее многоцентровое рандомизированное клиническое исследование двойным слепым методом с использованием плацебо было включено 885 больных ИБС с исходным уровнем ХС ЛПНП 155 310 мг/ дл (4 8 ммоль/л). В зависимости от тактики лечения ИБС больные были разделены на 3 основные группы: а) медикаментозная терапия; б) аор токоронарное шунтирование; в) баллоная ангиопластика. В каждой группе рандомизации на фоне диетотерапии назначали плацебо или пра вастатин в дозе 40 мг/сут. Необходимые для сравнения ангиографичес кие данные были получены у 653 (74%) больных.

На фоне лечения правастатином замедлялось прогрессирование ко ронарного атеросклероза: средний диаметр венечных артерий в группе лечения уменьшился на 0,06 мм, тогда как в контрольной группе – 0,1 мм; средний диаметр минимального просвета артерий в группе правас татина уменьшился на 0,03 мм, а у пациентов, получавши плацебо – на 0,09 мм. Все различия достоверны. Кроме того, достоверно снизилась по требность в проведении незапланированной в начале исследования коро нарной ангио пластики: 20 случаев в группе правастатина против 47 в кон трольной группе.

Вцелом результаты этого исследования подтверждают данные, по лученные в PLAC I.

Ангиографическое исследование CIS (Сoronary Intervention Study [98]) – изучение зависимости между уровнем ХС ЛПНП, достигнутым при лечении симвастатином, и динамикой стеноза коронарных арте рий.

Обследовано 254 больных ИБС с исходным уровнем ХС ЛПНП выше 207 мг/дл (5,35 ммоль/л), которые после рандомизации получали пла цебо или симвастатин в дозе 40 мг/сут. Повторную коронарографию про водили в среднем через 2,3 года лечения. Больные ИБС, получавшие симвастатин, были разделены на 3 группы, в зависимости от уровня сни жения ХС ЛПНП (табл. 5.18). Показано, что среди больных, у которых ХС ЛПНП снизился до 95 мг/дл (2,45 ммоль/л) и ниже, была наиболь шей доля лиц, у которых выраженность коронарного стеноза не изме нялась или уменьшалась, и наименьшей – доля лиц с прогрессировани ем стеноза.

Ангиографическое исследование Post CABG (the Post Coronary Artery Bypass Graft Trial [99]) – изучение “агрессивной” и “умеренной” такти ки гиполипидемической терапии на прогрессирование коронарного ате ро склероза у больных ИБС, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ).

Висследование включили 1351 больного в возрасте 21 75 лет через 1 11 лет после АКШ с исходным уровнем ХС ЛПНП 130 175 мг/дл (3,36 4,52 ммоль/л), уровень ОХС составлял 226 мг/дл (5,84 ммоль/л).

При “агрессивном” лечении целевым был уровень ХС ЛПНП менее 85 мг/дл, при выборе “умеренной” тактики – менее 140 мг/дл. Для ле чения применяли ловастатин, который при “агрессивной” терапии на значали в дозе 40 мг/сут (при необходимости ее повышали до 80 мг/сут и добавляли холестирамин по 8,0 г/сут), а при лечении умеренной ин тенсивности – в дозе 2,5 5,0 мг/сут. Ангиография через 4 5 лет повтор но проведена у 1199 пациентов. В группе “агрессивного лечения” уро вень ХС ЛПНП снизился на 60% (до 93 мг/дл), а в группе лечения “уме ренной интенсивности” – на 13% (до 136 мг/дл). Результаты исследова ния представлены в табл. 5.19.

Авторы исследования основным его итогом считают то, что значи тельное снижение уровня ХС ЛПНП (в среднем ниже 100 мг/дл, или 2,58 ммоль/л) уменьшило риск повторной операции АКШ на 39%. Это, наряду с лучшими ангиографическими результатами в группе “агрес сивного” лечения, указывает на правильность высказанных ранее ре комендаций в отношении целевого уровня ХС ЛПНП при лечении боль ных ИБС.

Ультразвуковое исследование ACAPS (the Asymtomatic Carotid Artery Progression Study [24]) – изучение влияния ловастатина на прогресси рование бессимптомного атеросклероза сонных артерий и риск разви тия сердечно сосудистых осложнений.

В это трехлетнее многоцентровое рандомизированное клиническое исследование двойным слепым методом с использованием плацебо было включено 919 мужчин и женщин, у которых по данным УЗИ отмечался хотя бы один экстракраниальный стеноз в сонных артериях (толщина интимы и медии в месте стеноза более 1,5 мм). Исходный уровень ХС ЛПНП в крови составлял в среднем 157 мг/дл (4,0 ммоль/л). После ран домизации на фоне диетотерапии больным назначали плацебо или ло вастатин в дозе 20 40 мг /сут с целью снижения уровня ХС ЛПНП до 100 мг /дл (2,6 ммоль/л),

На фоне приема ловастатина, кроме снижения уровня ХС ЛПНП (на 28%) и повышения ХС ЛПВП (на 5%), отмечалось замедление прогрес сирования атеросклероза в каротидной системе, исходя из динамики средней максимальной толщины интимы и медии. Достоверно (на 64%) снизился такой суммарный показатель как смертность от ИБС, частота развития инсульта и нефатального инфаркта миокарда.

Авторы считают, что у больных с пограничным уровнем ХС ЛПНП в крови ловастатин тормозит прогрессирование атеросклероза сонных артерий и уменьшает риск развития сердечно сосудистых осложнений.

Ультразвуковое исследование PLAC II (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid аrteries [100]) – изучение влияния праваста тина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий и клиничес кое течение ИБС.

подходы к оценке атерогенности подфракций липопротеинов, а это, в свою очередь, привело к разработке новых методов оценки гиполипи демических препаратов и процедуры экстракорпорального удаления избытка липопротеинов [102].

Широкое клиническое применение экстракорпоральных методов ле чения гиперхолестеринемии вселяет надежду на то, что массивное уда ление холестерина и, особенно ХС ЛПНП, восстанавливая микроцир куляцию, будет способствовать ускорению липопротеидлиполиза и по зволит добиться регрессии атеросклеротических бляшек [103].

Из работ, в которых использовался метод ЛПНП афереза и повтор ная коронарная ангиография, следует отметить исследование группы LARS, в котором проводилось лечение 37 пациентов [104]. До начала экстракорпоральной терапии средний уровень ХС ЛПНП составил 8,05 ммоль/л, после афереза он снизился до 1,87 ммоль/л. При анализе по вторных ангиограмм регрессия коронарных стенозов наблюдалась у 14 больных, в том числе у 4 с гомозиготной формой заболевания.

Однако в другом исследовании, выполненном позднее, было пока зано, что, хотя ЛПНП аферез в комбинации с симвастатином был бо лее эффективным в отношении снижения уровня ХС ОПНП, чем тера пия симвастатином и колестаполом, это не привело к большему влия нию на коронарный атеросклероз по данным количественного ангиог рафического анализа [105].

Целью одного из наших исследований было изучение влияния плаз мафереза на уровень липидов крови и эхоморфоструктуру атеросклеро тических бляшек в сонных артериях [106,107].

Обследовано 19 больных атеросклерозом (все мужчины) с клиничес ким признаками хронической недостаточности мозгового кровообра щения I IV степени, у которых по данным УЗИ обнаруживался экст ракраниальный стеноз хотя бы одной сонной артерии, при исходном уровне ОХС 6,5 ммоль/л и выше.

Всем больным проведена ультразвуковая ангиография сонных арте рий в продольной и поперечной проекциях (методика исследования опи сана в предыдущих разделах). Определяли степень стенозирования внут ренних сонных артерий (ВСА) и денситометрически измеряли интен сивность отраженного сигнала, по которой судили о плотности структур в зоне интереса.

Несмотря на различия в клинических проявлениях заболевания, сте пень стеноза не превышала 50% внутреннего диаметра ВСА, при этом у 14 больных поражение было односторонним, у 5 – двусторонним. Ате росклеротические бляшки 1 го типа (рыхлые, “мягкие”) с интенсивно стью эхо сигнала менее 18 Дб обнаружены у 12 больных, в остальных 7 случаях бляшки были 2 3 го типа (гетерогенные и/или плотные) с ши роким диапазоном гистограммы от 19 до 33 децибелл.

Каждому больному проведено 4 сеанса плазмафереза (В.М.Шипулин, С.Д.Панфилов) с интервалом 1 2 дня на отечественном плазмасепарато ре ПФ 05 с использованием вено венозного контура путем катете ризации подключичных или кубитальных вен. За одну процедуру уда ляли 400 600 мл плазмы с адекватной заменой желатиноль реоглюма новой смесью с добавлением гепарина в дозе 250 300 ЕД/кг. Ультразву ковое исследование повторяли по стандартному протоколу через 3 5 дней после последнего сеанса плазмафереза. В эти же сроки повторно определяли содержание в крови ОХС, ХС ЛПНП, триглицеридов и фиб риногена.

Как и следовало ожидать, проведенное экстракорпоральное лечение привело к выраженному снижению уровня ОХС, ХС ЛПНП, тригли церидов и фибриногена соответственно на 24, 25, 25,6 и 30,5%. (все раз личия достоверны).

При исследовании каротидных бляшек до лечения интенсивность эхо сигнала в целом по группе составляла 21,6±1,8 Дб, а после 4 крат ного плазмафереза она увеличилась на 18,8% (рис. 5.2). У больных с низкой исходной величиной этого показателя (13,2±0,7 Дб) уплотне ние бляшек было более значительным (на 31%). Не лишен интереса тот факт, что и у больных с относительно высокой плотностью эхо сигнала до лечения (28,9±1,9 Дб) после плазмафереза наблюдались аналогич ные, хотя и менее выраженные, изменения бляшек в сонных артериях: интенсивность эхо сигнала увеличилась на 12,5% (р<0,05).

При внутригрупповом анализе установлено, что у 5 больных с ис ходным широким диапазоном интенсивности ультразвукового сигнала (бляшки 2 го типа) лечение плазмаферезом привело к значительному, на 5 10 Дб, а у одного больного – на 20 Дб, приросту акустической плот ности, что могло быть обусловлено только структурными изменениями атеросклеротических бляшек. Вместе с тем нельзя не указать, что ка кой либо динамики степени стенозирования ВСА мы не обнаружили.

Не касаясь причин отчетливого уменьшения неврологического дефи цита по данным клинического обследования этих пациентов, что могло быть связано с корригирующим влиянием плазмафереза на гемореоло гические расстройства и с восстановлением церебральной микроцирку ляции, следует предположить, что сам по себе факт повышения интен сивности ультразвукового сигнала, характеризующего уплотнение струк тур в зоне интереса, является позитивным и может отражать процессы делипидации и организации рыхлых и фиброзных атеросклеротических бляшек.

Необходимо, однако, упомянуть, что липиды наиболее быстро уда ляются из поверхностных слоев интимы (в том числе из области атерос клеротических бляшек), тогда как из атероматозного ядра бляшек, ок руженного фиброзной тканью, резорбция липидов происходит медлен