6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

вопускание, применение мочегонных, слабительных, потогонных средств – существуют по сей день, и им нельзя отказать в эффективно сти.

В последние 20 лет получила распространение своеобразная отрасль дезинтоксикационных мероприятий – экстракорпоральное очищение крови. Методы, применяемые с этой целью: плазмаферез, плазмафиль трация, гемо и плазмасорбция – по результативности и, по видимому, по механизму действия близки между собой.

Эффективное применение плазмафереза описывается при большом количестве самых разнообразных по этиологии и патогенезу заболева ний, в том числе при гиперхолестеринемии, резистентной к медикамен тозному лечению.

Плазмаферез впервые был использован для лечения пациентов с се мейной гиперхолестеринемией в 1974 году в больнице Хаммерсмита в Лондоне [78] и впоследствии был взят на вооружение в клиниках всего мира. Первоначально в качестве замещающей жидкости пациентам вво дили свежезамороженную плазму, но затем вместо нее стали применять белковую фракцию плазмы. Традиционная методика плазмафереза в на стоящее время заключается в замещении 2 3 л плазмы 5% ным раство ром альбумина (65 75%) и физиологическим раствором натрия хлорида (25 35%) с добавлением калия хлорида в концентрации до 3 ммоль/л. Повторяющиеся с 2 недельным интервалом процедуры плазмафереза позволяли снизить уровень холестерина в крови с 400 до 150 мг/дл [78]. Кроме гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии, неселек тивный плазмаферез может быть весьма эффективен в других обстоя тельствах, особенно при лечении тяжелых гипертриглицеридемий.

Плазмаферез хорошо переносится больными и в значительной сте пени лишен побочного действия, однако, какие бы успехи ни демонст рировал этот метод, вполне очевидно, что он достаточно груб, так как не обладает избирательностью, и во время процедуры удаляются не толь ко атерогенные липопротеины, но и белки, минеральные соли, факто ры свертывания, а также антиатерогенные ХС ЛПВП.

Метод каскадной плазмафильтрации, предложенный японскими уче ными [79], основан на последовательном применении двух мембранных фильтров с различными размерами пор. Первый фильтр с большими раз мерами пор отделяет плазму от клеточных элементов. Затем плазма по ступает во второй фильтр с меньшими размерами пор, разделяясь при этом на 2 фракции в зависимости от типа применяемых мембран. Анти атерогенные ЛПВП имеют размер частиц в среднем 10 нм, они беспре пятственно минуют второй фильтр и вместе с эритроцитами в составе других компонентов плазмы возвращаются пациенту. Липопротеины ате рогенных классов (ЛПНП и ЛПОНП) гораздо больше размерами (30 40 нм), чем ЛПВП, поэтому они задерживаются на втором фильтре, откуда

и удаляются.

При этом методе лечения удаляется до 55% ОХС и ХС ЛПНП. Кро ме того, в результате снижения фибриногена в плазме [79] уменьшается риск возникновения инфарктов миокарда и инсультов.

Впоследнее время плазмаферез и гемосорбция уступают место им мунологическим методам лечения гиперлипидемии с применением вы сокоселективных сорбентов.

ЛПНП аферез представляет собой иммуноадсорбционный метод се лективного связывания и экстракорпорального удаления атерогенных липопротеинов из плазмы крови. При проведении этой процедуры па циента подключают к системе экстракорпорального кровообращения, которая, посредством плазмафильтров или проточных плазмасепарато ров центрифужного типа, разделяет кровь на клеточные элементы и плазму, поступающую в иммуносорбционную колонку. В качестве им муносорбента используется гель нерастворимой полисахаридной мат рицы агарозы (или сефарозы) с ковалентно привязанными моноспеци фическими поликлональными бараньими антителами против ЛПНП плазмы человека. После перфузии через иммуносорбционные колонки очищенная плазма соединяется с эритроцитами и возвращается паци енту.

Процесс иммуносорбции обычно проводится на двух колонках. Ча стота процедур зависит от концентрации холестерина в плазме больно го. Главное преимущество этого метода – его высокая специфичность, так как иммуносорбенты практически не удерживают ЛПВП. В то же время за один цикл ЛПНП афереза каждая колонка объемом 400 мл связывает до 7 г ХС ЛПНП [78].

Внастоящее время к проведению ЛПНП афереза определены сле дующие показания [80]: 1) у пациентов с гомозиготной формой семей ной гиперхолестеринемии; 2) при первичной профилактике ИБС у мо лодых пациентов с гиперхолестеринемией, а также на ранних стадиях ИБС у больных с отягощенной наследственностью в том случае, если уровень ХС ЛПНП не удается снизить ниже 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) путем назначения диеты и максимальной лекарственной гиполипиде мической терапии; 3) при вторичной профилактике ИБС у пациентов с рефрактерной гиперхолестеринемией, когда уровень ХС ЛПНП не уда ется снизить ниже 135 мг/дл (3,5 ммль/л) с помощью диеты и гиполи пидемических препаратов. Следует добавить, что этот вид лечения по казан также больным с гетерозиготной формой семейной гиперхолес теринемии, у которых проведение медикаментозной гиперлипидеми ческой терапии по каким либо причинам невозможно.

Все существующие методы ЛПНП афереза приводят также к значи тельному снижению липопротеина (а) [81], который представляет со бой вариант ЛПНП и обладает высокой атерогенностью, особенно при

504 Глава 5

явлен стенозирующий атеросклероз левой внутренней сонной артерии и обеих общих подвздошных артерий. По данным коронаровентрику лографии были обнаружены: гипокинезия задней стенки левого желу дочка, субтотальный стеноз передней нисходящей артерии, окклюзия правой коронарной артерии; суммарное поражение артерий сердца – 104%. Исследование липидов плазмы: ОХС – 337 мг/дл (8,7 ммоль/л), ХС ЛПНП – 275 мг/дл (7,1 ммоль/л), триглицериды – 124 мг/дл (1,4

С апреля 1992 г. больному проводятся сеансы ЛПНП афереза в ре жиме терапевтического плазмообмена [78,80] с использованием плаз масепаратора “Cobe Spectra” (США) и двух иммуносорбционных коло нок отечественного производства ПКАТ 400 (поликлональные антите ла). За один сеанс ЛПНП афереза сепарировали около 2000 мл плазмы.

В течение первого года процедуры ЛПНП афереза проводили через каждые 2 недели. Исследование скорости восстановления уровня ОХС после первых 30 процедур ЛПНП афереза показало, что в начале лече ния содержание ОХС возвращалось к исходному уровню (7,6 8,7 ммоль/ л) на 13 й день после каждой процедуры, спустя 12 мес лечения скорость восстановления конценрации ОХС в плазме крови несколько замедли лась.

При достижении в июле 1993 г. уровня ОХС до процедуры 5,2 ммоль/л с целью уменьшения экстракорпорального вмешательства и потенци рования гиполипидемического эффекта к лечению ЛПНП аферезом был добавлен ловастатин в дозе 40 мг/сут. Динамическая оценка скоро сти восстановления содержания в крови ОХС и ХС ЛПНП позволила увеличить до 7 нед интервал между очередными процедурами ЛПНП афереза. Надо заметить, что по данным контрольной коронарографии (1993 г.) особой динамики отмечено не было, во всяком случае, стено зирование коронарных артерий не прогрессировало [82].

Указанное выше комбинированное лечение через 1 год привело к зна чительному снижению содержания в плазме ОХС и ХС ЛПНП, однако уровни триглицеридов и ХС ЛПВП практически не изменились. В свя зи с этим после 51 процедуры ЛПНП афереза к комбинированному ле чению был добавлен эндурацин в дозе 500 мг/сут для повышения фрак ции ЛПВП и снижения соотношения ХС ЛПНП / ХС ЛПВП. Такой подход позволил увеличить интервалы между процедурами ЛПНП афереза до 9 нед, что в сочетании с приемом ловастатина в дозе 40 мг/сут и эндурацина 500 мг/сут дает возможность сохранять сравни тельно низкий уровень холестерина в плазме.

К настоящему времени состояние больного значительно улучшилось (табл. 5.17): уменьшилась выраженность стенокардии, повысилась фи зическая работоспособность, ксантомы, к сожалению, полностью не рас

сосались, однако вместо оранжевого приобрели белесоватый оттенок. Таким образом, приведенное клиническое наблюдение свидетель ствует, что оптимальная комбинация экстракорпорального и медика ментозного лечения тяжелой, в данном случае семейной, гиперхолесте ринемии является достаточно эффективной и позволяет предотвратить прогрессирование атеросклеротического процесса и его клинических

проявлений.

В перспективе представляется оправданным создание сети липид ных клиник, оснащенных необходимым оборудованием для селектив ного удаления атерогенных липопротеинов. Разработка и создание бо лее дешевых сорбентов, развитие биотехнологического способа произ водства моноклональных антител, создание сорбентов работающих на физико химических принципах, но с высокой селективностью по от ношению к ЛПНП, сделали бы этот вид лечения более доступным.

Хирургические приемы.

Частичное илеошунтирование для лечения гиперхолестеринемии было впервые предложено H.Buchwald в 1964 году, и к настоящему вре мени в отношении этого хирургического метода накоплен наибольший опыт. Операция заключается в выключении большей части (концевой трети или 200 см) подвздошной кишки путем ее отсечения, закрытия дистального сегмента и наложения анастомоза конец в бок между ее проксималь ным отделом и начальным участком толстой кишки.

Основным результатом этой операции является 4 кратное усиление экскреции желчных кислот, вызывающее повышение катаболизма хо лестерина в печени через образование желчных кислот и компенсатор ное увеличение скорости синтеза холестерина, в итоге возрастает его экскреция через кишечник [78,83].

Частичное илеошунтирование проводят, как правило, пациентам, страдающим гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. В результате такой операции уровень ХС ЛПНП в крови снижается на 36% [78]. Попытка использовать эту операцию в качестве метода лече ния гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии принесла ра зочарование: иногда уровень сывороточного холестерина даже повышал ся, поэтому G.Thompson не рекомендует ее проводить пациентам с гомо зиготной гиперхолестеринемией [78].

Довольно большое число больных (около 10%) не переносит опера цию частичного илеошунтирования, и из за упорной диареи или перио дической боли в животе им приходится повторять операцию с целью вос становления нормального пассажа кишечного содержимого. Другим не достатком операции является необходимость пожизненных ежемесяч ных инъекций витамина В12 в связи со снижением его абсорбции в ки

506 Глава 5

шечнике.

Альтернативой этой операции в настоящее время служат гиполипи демические препараты и нехирургические методы, комбинация кото рых может быть с успехом применена в большинстве случаев тяжелой гиперхолестеринемии [76,80,82].

Портакавальное шунтирование впервые применили в 1973 году для лечения пациентки с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, и в дальнейшем именно эта форма тяжелых нарушений липидного обме на служила основным показанием для проведения подобных операций. Снижение уровня ХС ЛПНП в послеоперационном периоде составля ло 18 60% [78].

Эта довольно простая, с точки зрения хирургической техники, опе рация привлекательна тем, что она способна противодействовать, по крайней мере, одной метаболической аномалии, характерной для го мозиготной гиперхолестеринемии, а именно, повышенному синтезу ХС ЛПНП вследствие значительного уменьшения кровотока через печень.

После операции портакавального шунтирования нередко развивал ся тромбоз шунта, возникали незначительные аномалии функции пе чени и описан один случай печеночной энцефалопатии. Одним из не достатков данной процедуры является невоспроизводимость эффекта операции [78], и в настоящее время портакавальное шунтирование счи тается устаревшим методом лечения гиперхолестеринемии.

Трансплантация печени считается самым действенным способом ле чения гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии, позволя ющим почти полностью нормализовать показатели липидного обмена, включая аполипопротеины и липопротеин (а) [84].

Первая успешная трансплантация нормальной донорской печени 7 летней пациентке с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией была произведена в 1984 году. Операция привела к снижению уровня сыворо точного холестерина от 25 до 7 ммоль/л, что сопровождалось регрессией сухожильных ксантом. Последующая стимуляция экспрессии рецепто ров ЛПВП в донорской печени с помощью ловастатина привела к пол ной нормализации уровней ОХС и ХС ЛПНП в плазме крови у этой пациентки [78].

С тех пор опубликованы сообщения еще о трех случаях успешной трансплантации печени, при этом максимальная послеоперационная продолжительность жизни составила 9 лет [86]. Тем не менее эта опера ция не получила широкого распространения из за сложности ее выпол нения и высокого риска послеоперационных осложнений, особенно, когда производится одновременно с трансплантацией сердца (в 3 из 4 успешных случаев трансплантацию печени сочетали с трансплантаци ей сердца). Основным недостатком операции является необходимость длительного применения иммунодепрессантов.

Таким образом, хотя в настоящее время для лечения больных с тяже лой гиперлипидемией имеется несколько методов, в большинстве слу чаев снижение уровня ХС ЛПНП вполне достижимо назначением дие ты и гиполипидемических препаратов. Значительное и длительное по нижение содержания атерогенных липопротеинов в плазме крови у боль ных атеросклерозом будет ассоциироваться с замедлением прогресси рования и регрессией сосудистых поражений.

5.3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Внастоящее время создано огромное число лекарственных средств, производимых многочисленными фармацевтическими фирмами под разными патентованными названиями. Вместе с тем для населения и врачей неясно, какие из разрешенных к применению и поступающих в аптеки препаратов наиболее эффективны и безопасны для предупреж дения развития и лечения заболевания. Знание этого могло бы способ ствовать увеличению продолжительности жизни при поддержании дос таточно высокого ее качества и трудоспособности населения.

Вмедицинской литературе сейчас накоплено большое количество доказательств в пользу проведения гиполипидемического лечения. Од нако здесь уместно напомнить о сравнительно новом направлении кли нической мысли на Западе – “evidence based medicine”, – то есть о ме дицине, основанной на доказательствах (фактах). Речь идет о том, что современные методические рекомендации должны иметь прочную экс периментальную базу в виде корректных клинических исследований с четкими выводами относительно целесообразности того или иного ме дицинского вмешательства.

Вметодическом отношении фармакологические исследования от личаются тем, что они обязательно должны быть строго контролируе мыми, сравнительными, нередко их проводят как многоцентровые дли тельные наблюдения, включающие большие группы населения с повы шенным риском заболевания и смертности, а при их анализе использу ют сложные статистические методы. Именно в области лечения гипер липидемий сейчас собрано немало фактов, подкрепляющих приведен ные рекомендации.

На основе мета анализа нескольких многоцентровых контролируе мых исследований, посвященных одним и тем же препаратам или груп пам препаратов, в последние годы получены неожиданные выводы о пользе и безопасности одних препаратов и бесполезности, а подчас – и опасности других, ранее популярных, лекарственных средств, что име ет огромное практическое значение.

5.3.1. Результаты многоцентровых клинических исследований

Сравнительно недавно были завершены два больших многоцентро вых клинических исследования, проведенные на тысячах обследован ных (так называемые мегаисследования), в которых изучалась эффек тивность статинов как с целью первичной, так и вторичной профилак тики ИБС. Кстати, для обозначения подобных исследований признаком хорошего тона стало придумывать оригинальные аббревиатуры, имею щие какое нибудь символическое значение (например, STARS, MARS, REGRESS и др.).

В этом же разделе мы приводим результаты последних ангиографи ческих многоцентровых исследований, в которых изучалось влияние ги полипидемического лечения на развитие коронарного атеросклероза. В этих работах показана возможность замедлить атеросклеротический процесс на фоне интенсивной (или как ее называют в англоязычной литературе – “агрессивной” [38,99]) гиполипидемической терапии. Мы остановимся также на результатах двух исследований развития атероск лероза в сонных артериях (по данным УЗИ) на фоне приема ловастати на (ACAPS) и правастатина (PLAC II).

Ниже приводится обзор наиболее значительных многоцентровых клинических исследований эффективности гиполипидемической тера пии в первичной и вторичной профилактике ИБС, а также ее влияние на течение атеросклеротического поражения артерий.

Прежде, чем говорить о медикаментозной первичной профилактике атеросклероза и ИБС, необходимо вспомнить наиболее известные “ста рые” работы. Так, кооперативное исследование эффективности клофиб рата с целью первичной профилактики ИБС (A co operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate [87]), органи зованное под эгидой ВОЗ, проводилось в трех городах Европы (Эдин бурге, Будапеште, Праге) на протяжении в среднем 5 лет. В него вошли 15745 мужчин среднего возраста, у которых определяли уровень ОХС в крови. По величине этого показателя их разделили на три группы:

1)с высоким уровнем ОХС, которые получали клофибрат;

2)с высоким уровнем ОХС, которые получали плацебо;

3)с низким уровнем ОХС, которые получали плацебо.

Среди 5331 мужчины, получавших клофибрат, уровень ОХС в крови снизился в среднем на 9%. При этом суммарная частота развития нефа тального инфаркта миокарда и смертности от ИБС уменьшилась по срав нению с контрольной группой (с высоким уровнем ОХС) на 20%, в том числе на 25% снизилась частота нефатального инфаркта миокарда, но увеличилась смертность от других причин. В результате общая смерт ность оказалась достоверно выше в группе мужчин, принимавших кло фибрат, и сейчас этот препарат практически не применяется.

Исследование, проведенное в липидных клиниках США (Lipid Research Clinic Program [88]) включало 3806 мужчин в возрасте 35 59 лет с гиперхолестеринемией (средний уровень ОХС – 292 мг/дл, или 7,5 ммоль/л), но без клинических признаков ИБС. В течение 7 лет у них снижали уровень ОХС в крови с помощью диеты или холестирамина на фоне диеты. В случае только диетотерапии уровни ОХС и ХС ЛПНП снизились на 5,9 и 7,7% соответственно. На фоне сочетания диеты и холе стирамина эти же показатели уменьшились на 13,4 и 20,4%. Иными слова ми, медикаментозная терапия давала дополнительное снижение ОХС на 8,5% и ХС ЛПНП на 12,6%. В результате приема холестирамина сум марный показатель частоты развития нефатального инфаркта миокар да и смертности от ИБС уменьшился на 19%. (Именно отсюда и пошло правило, что снижение ОХС на 1% сопровождается уменьшением рис ка развития ИБС на 2 %).

Хельсинское исследование (Helsinki Heart Study [89]) включало 4081 мужчину среднего возраста с гиперхолестеринемией, но без признаков ИБС. В течение 5 лет у них изучали гиполипидемическую и клиническую эффективность гемфиброзила. В результате лечения существенно снизил ся уровень ОХС, ХС ЛПНП и триглицеридов соответственно на 10, 11 и 35%, а также заметно повысился уровень ХС ЛПВП (11%). При этом частота сердечно сосудистых осложнений уменьшилась на 34%. Одна ко между группами различий в показателе общей смертности обнару жено не было.

Исследование WOSCOPS (the West of Scotland Coronary Prevention Study [90]) – изучение влияния правастатина на уровень липидов в плаз ме крови, частоту развития нефатального инфаркта миокарда и смерт ность от ИБС.

В исследование было включено 6595 мужчин (3293 – в группу плаце бо, 3302 – в группу правастатина) в возрасте от 45 до 64 лет с уровнем ОХС на фоне диетотерапии 272±23 мг/дл (7,0±0,6 ммоль/л). Ни у кого из обследованных не было в анамнезе перенесенного инфаркта мио карда; у большинства из них не было признаков ИБС (в частности, сте нокардии). Группа воздействия получала 40 мг правастатина на ночь. Это рандомизированное клиническое исследование проводилось на протяжении 5 лет двойным слепым методом с использованием плаце бо.

На фоне приема правастатина:

–снизился уровень ОХС, ХС ЛПНП и триглицеридов соответственно на 20, 29 и 12%, повысился уровень ХС ЛПВП на 5%;

–частота нефатального инфаркта миокарда снизилась на 31%;

–смертность от ИБС снизилась на 33%;

–смертность от сердечно сосудистой патологии (включая инсульт) сни зилась на 32%;

– общая смертность снизилась на 22%, но это различие все же не было статистически достоверным.

Эта работа, завершенная в ноябре 1995 г., является к настоящему вре мени самым большим и наиболее значимым исследованием по первич ной медикаментозной профилактике атеросклероза и ИБС.

Исследование CARE (the Cholesterol and Recurrent Events trial [91]) – изучение влияния правастатина на уровень липидов крови и повторные коронарные события у больных, перенесших инфаркт миокарда.

В 80 клинических центрах США и Канады в исследование было вклю чено 4159 больных (2078 – в группу плацебо, 2081 – в группу праваста тина) в возрасте 21 75 лет через 3 20 мес после инфаркта миокарда, с исходным уровнем ОХС ниже 240 мг/дл (6,21 ммоль/л), ХС ЛПНП 115 174 мг/дл (2,97 4,50 ммоль/л) и триглицеридов ниже 350 мг/дл (3,95 ммоль/л). Продолжительность наблюдения – 5 лет. После лече ния уровни ОХС, ХС ЛПНП и триглицеридов в крови понизились со ответственно на 20, 28 и 14%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 5%. Применение правастатина привело к уменьшению числа случаев смер ти от ИБС на 24%, общего числа случаев инфаркта миокарда – на 25%. В группе вмешательства уменьшилась и общая смертность.

Таким образом, снижение “нормального” уровня холестерина под влиянием правастатина у больных, перенесших инфаркт миокарда, при вело к достоверному положительному клиническому результату.

Исследование POSH (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidae mia [83]) – изучение влияния на клиническое течение ИБС значительного снижения ХС ЛПНП, достигнутого путем частичного илеошунтирования.

В исследование было включено 838 больных, перенесших инфаркт миокарда, с уровнем ОХС не менее 220 мг/дл (5,7 ммоль/л) или ХС ЛПНП не ниже 140 мг/дл (3,6 ммоль/л). Больные были разделены на две группы: у 421 – произведена операция частичного илеоцекально го шунтирования, остальные 427 больных (контрольная группа) получа ли диетотерапию. Среднее время наблюдения составило около 10 лет. В результате хирургического лечения у больных существенно снизился (по сравнению с контрольной группой) уровень ОХС и ХС ЛПНП в крови соответственно на 23,3 и 37,7%, одновременно повысился уровень ХС ЛПВП на 4,3%. На этом фоне суммарный показатель частоты нефатальных инфар ктов миокарда и смертности от ИБС понизился на 35%. Показатель об щей смертности тоже снизился, но статистически недостоверно.

Визуальная оценка коронарных ангиограмм, полученных перед на чалом лечения и через 3, 5, 7 и 10 лет, свидетельствовала о замедлении развития атеросклероза в группе больных после хирургической коррек ции гиперхолестеринемии. Кстати, это самое продолжительное в мире