6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

– обладает побочными (но устранимыми) эффектами.

Пробукол.

Пробукол (липомал, лорелко, отечественный фенбутол) – гипохо лестеринемическое средство с недостаточно изученным механизмом действия.

Будучи структурным аналогом известного синтетического антиокси данта ионола, пробукол обладает выраженными антиоксидантными свойствами, в частности, эффективно ингибирует окисление и модифи кацию ЛПНП. Имеются доказательства того, что снижение уровня ХС ЛПНП происходит скорее путем воздействия пробукола на структуру частиц ЛПНП, чем путем стимуляции их рецепторного захвата. Не ис ключено, что механизм гипохолестеринемического действия препарата связан со снижением скорости синтеза ЛПНП. Предполагается также, что пробукол снижает скорость синтеза основных апопротеинов ЛПВП: апо АI и апо АII [55,69].

Упациентов с гиперхолестеринемией пробукол снижает уровень не только ЛПНП и ЛПОНП, но и антиатерогенных ЛПВП, не влияя суще ственно на содержание триглицеридов и липопротеина (а) в плазме кро ви [25,55,69]. По сравнению с другими гиполипидемическими препа ратами пробукол обладает средней эффективностью, но имеет широ кий спектр действия. По данным клинического исследования пробуко ла, у лиц с умеренной гиперхолестеринемией наблюдалось снижение содержания ОХС на 10 17%, ХС ЛПНП на 5 13%, ХС ЛПВП на 24 31% [70].

Пробукол заслуживает внимания как препарат, потенцирующий дей ствие других средств, снижающих уровень липидов [71]. В качестве ан тиоксиданта он может оказывать антиатерогенное действие через меха низмы, не связанные с его способностью снижать уровень липидов, а именно, путем предотвращения гидроперекисей в организме [69].

Убольных с семейной гиперхолестеринемией лечение пробуколом вызывало не только снижение ОХС и ХС ЛПНП, но и выраженную рег рессию ксантом кожи и сухожилий, несмотря на существенное сниже ние ХС ЛПВП. Более того, найдена тесная корреляция между степе нью регрессии ксантом и снижением уровня ХС ЛПВП [55,69,70]. Эти данные позволяют предположить, что вызванное пробуколом сниже ние концентрации ХС ЛПВП отражает благоприятные, а не атероген ные изменения метаболизма липопротеинов.

Показания. Практическое применение пробукола в настоящее вре мя ограничивается гомозиготной семейной гиперхолестеринемией [25], при которой нерецепторный путь метаболизации ХС ЛПНП под вли янием пробукола может вызывать регрессию ксантом. Возможно, с по лучением новых данных, отношение к пробуколу изменится.

Пробукол выпускается в таблетках по 250 и 500 мг. Обычно его на значают по 500 мг 2 раза в день перед едой. Пробукол – липофильное соединение и накапливается в жировой ткани, поэтому его эффект мо жет сохраняться длительное время (до полугода) после отмены препа рата.

Противопоказания. Гипертриглицеридемия, низкий уровень ХС ЛПВП, желудочковые аритмии, удлинение интервала Q T на ЭКГ. Пре парат не стоит назначать женщинам, планирующим беременность, так как он длительно задерживается в организме после окончания терапии.

Побочные эффекты. В целом пробукол переносится хорошо, но иног да встречается тошнота, метеоризм, дискомфорт в животе, диарея, ал лергические реакции. Препарат может вызывать увеличение продолжи тельности интервала Q T на ЭКГ, что связано с повышенной опаснос тью возникновения опасных для жизни желудочковых аритмий. Поэто му необходим контроль ЭКГ на протяжении по крайней мере первых 2 3 месяцев лечения пробуколом. При длительном лечении необходима регистрация ЭКГ через каждые 6 месяцев.

Пробукол не следует применять одновременно с антиаритмически ми препаратами I и III классов, в частности, с кордароном, также уве личивающими продолжительность интервала Q T и повышающими риск их проаритмического действия. По этой же причине нежелательна комбинация пробукола с трициклическими антидепрессантами, фено тиазинами.

Таким образом, пробукол – относительно слабое гиполипидемичес кое средство с преимущественным влиянием на ХС ЛПНП. Его наибо лее привлекательная черта – механизм действия, принципиально от личный от механизма действия других средств.

Гепарины.

К этой группе лекарственных средств относятся низкомолекулярные гепарины, сулодексид, вессел 2Ф.

Гиполипидемический эффект гепарина за счет усиления активности липопротеинлипазы известен очень давно. Однако практическая зна чимость гепарина для лечения гиперлипидемии была равна нулю ввиду невозможности применения препарата в инъекционной форме в тече ние длительного времени, как этого требует лечение гиперлипидемий,

ииз за опасности геморрагий.

Внастоящее время в практику внедряются так называемые низко молекулярные гепарины, которые, в отличие от обычного гепарина, об ладают меньшей антикоагулянтной, но выраженной антитромботичес кой активностью. Вследствие этого угроза кровотечений при длитель ном применении низкомолекулярного гепарина резко уменьшается.

Сулодексид оказывает умеренный профибринолитический эффект,

а также улучшает гемореологические свойства крови за счет снижения уровня фибриногена крови и, соответственно, снижения вязкости кро ви.

Клинические испытания сулодексида показали, что 6 месячное при менение препарата, наряду с антитромботическим эффектом, дает вы раженное снижение липидов. Так, у больных ИБС с нестабильной сте нокардией и тяжелой стабильной стенокардией III IV функциональ ного класса препарат снижал уровень ОХС на 25%, ХС ЛПНП – на 27%, триглицеридов – на 37% [25].

Препарат показан больным с гиперхолестеринемией и гипертригли церидемией, перенесшим инфаркт миокарда и нестабильную стенокар дию, страдающим стабильной стенокардией III и IV функциональных классов. Причем антитромботический и выраженный гиполипидеми ческий эффекты, удобная возможность длительного применения лекар ства делают его перспективным для профилактики тромбозов и лече ния гиперлипидемий у больных с потенциально высоким риском раз вития тромбозов и прогрессирования атеросклероза [72].

Одна из форм низкомолекулярного гепарина – сулодексид – выпус кается итальянской фирмой ASW в виде капсул для внутреннего при менения. Препарат зарегистрирован в России под названием Вессел 2Ф (Vessel 2F). Дозировка и прием в качестве гиполипидемического пре парата: по 1 2 капсуле 2 раза в день после еды; одна капсула вессел 2Ф содержит 250 липасемических единиц сулодексида.

Противопоказания: язвенная болезнь желудка и 12 перстной киш ки, наклонность к геморрагиям, анемия, индивидуальная гиперчувстви тельность к гепаринам.

В подавляющем большинстве случаев сулодексид безопасен и хоро шо переносится больными. При лечении капсульной формой препара та достаточно обычного клинического наблюдения за больными для ис ключения гематурии и других видов кровоточивости.

Предупреждение: сулодексид не сочетается с другими антикоагулян тами, однако дезагреганты (аспирин, курантил и др.) не только не про тивопоказаны, но и хорошо дополняют сулодексид [25], дезагрегаци онная способность которого сомнительна.

Эссенциальные фосфолипиды.

К этой группе препаратов принадлежат эссенциале и липостабил, со зданные на основе фосфатидилхолина растительного происхождения и содержащие в себе диглицериновые эфиры холинфосфорной кислоты и ненасыщенные жирные кислоты, что и обусловливает их умеренный гипохолестеринемический эффект.

Эссенциальные фосфолипиды повышают способность ЛПВП пере носить холестерин, что способствует мобилизации холестерина из со

судистой стенки и ускорению его транспорта в печень, метаболизиро ванию и выведению из организма в виде желчных кислот. Они улучша ют также функцию печени и способствуют переносу жирных кислот от лецитина к холестерину и образованию его эфиров с ненасыщенными жирами. Кроме того, эти препараты уменьшают стимулируемую эмуль сией жиров склонность к гиперкоагуляции и агрегации тромбоцитов, уменьшают вязкость крови и оказывают антиоксидантный эффект [73,74].

Показаниями к применению эссенциальных фосфолипидов счита ются выраженные проявления атеросклероза различной локализации при умеренной гиперлипидемии, а также на фоне хронических заболеваний пе чени.

Эти препараты практически не имеют противопоказаний и лишены побочных эффектов, за исключением случаев индивидуальной непере носимости витаминов группы В, входящих в состав некоторых комп лексных препаратов.

В России зарегистрированы:

Липостабил форте – капсулы, содержащие эссенциальные фосфо липиды (300 мг) и этофилин (50 мг);

Эссенциале форте – капсулы, содержащие эссенциальные фосфо липиды (300 мг), тиамина мононитрат (6 мг), рибофлавин (6 мг), циа нокобаламин (6 мг), никотинамид (30 мг), токоферол (6 мг).

Эти препараты назначают по 1 2 капсулы 3 раза в день при легкой гиперхолестеринемии, особенно у лиц с поражением печени.

Рыбий жир.

Эйконол – препарат, полученный из жирной морской рыбы, содер жит в большом количестве полиненасыщенные омега 3 жирные кисло ты (эйкозапентаеновую и докозагексаеновую). Как известно, для ате росклероза характерны избыток насыщенных и дефицит полиненасы щенных жирных кислот в триглицеридах и эфирах холестерина, что зат рудняет метаболизм липидов и способствует их отложению в сосудис той стенке. Полиненасыщенные жирные кислоты, в частности, эйко нол, образуют эфиры с холестерином, препятствуя его проникновению в интиму артерий, активируют метаболизм холестерина в печени и его выделение с желчью.

Показания: атеросклероз различной локализации, атерогенные дис липидемии, ИБС, включая перенесенный инфаркт миокарда; облите рирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей с синдромом пе ремежающейся хромоты; артериальная гипертензия, атеросклеротичес кая и дисциркуляторная энцефалопатия после операций на сосудах сер дца и периферических артериях.

В России выпускается и разрешен к применению препарат из жира

морских рыб – эйконол (в желатиновых капсулах по 1000 мг), содержа щий сбалансированный комплекс витаминов А, D, Е и полиненасыщен ных жирных кислот класса омега 3. Суточная доза (15 г) разносится на 3 приема в день во время или после еды. В такой дозе он снижал уровень ХС ЛПНП на 12%, триглицеридов – на 40% [25].

Противопоказания: аллергия на компоненты, входящие в состав эй конола, обострение хронического холецистита и панкреатита.

Побочные явления отмечаются редко, но у больных, принимающих в качестве пищевой добавки эйконол, могут наблюдаться отрыжка ры бой, крапивница, обострение хронического холецистита, панкреатита, послабляющий эффект.

Дифференцированная тактика выбора оптимального лечения.

В клинической практике выбор препарата и оптимальная его дози ровка представляются сложными задачами. Искусство врача заключает ся в точном выборе наиболее подходящего для данного больного препара та, но и с учетом комплекса клинических характеристик пациента [75]. Иными словами, при выборе липиднормализующей терапии (на фоне обязательного соблюдения гиполипидемической диеты) необходимо учитывать сочетание биохимических и клинических синдромов, нали чие противопоказаний, возможное побочное действие и переносимость препаратов (табл. 5.15).

При выборе лекарства, наряду с его эффективностью, следует учи тывать способность пациента переносить данное средство, а также при верженность больного к лечению. При этом пациент должен участво вать в таком обсуждении, и ему можно предоставить выбор из несколь ких лекарственных средств до принятия решения об окончательной так тике лечения. Вот некоторые примеры такого предварительного обсуж дения [76]:

–ловастатин: лучше всего подходит больным, получающим много лечебных воздействий, с прогрессирующим заболеванием и тяжелыми формами гиперхолестеринемии. Пациента может волновать вопрос от сутствия информации о побочных эффектах при длительном его при менении;

–секвестранты: лучше всего подходят для молодых пациентов, лю дей мотивированных и убежденных в безопасности лекарств. Их не сле дует применять пациентам, страдающим запорами, геморроем, реци дивирующими симптомами язвы желудка или пищеводной грыжи, а также пациентам, длительное время принимавшим много лекарств, или много разъезжающим по разным местам;

–никотиновая кислота: лучше всего подходит, когда важна стоимость лекарства и удобство применения (таблетки эндурацина пролонгиро ванного действия); она также предпочтительна для длительного воздей

ствия на ИБС при отсутствии побочных эффектов. Однако этот препа рат не переносится женщинами с приливами в постменструальном пе риоде или с прогрессирующей стенокардией.

К сожалению, в определенном проценте случаев монотерапия ли пиднормализующими средствами даже в максимальной дозе может не дать желаемого эффекта. В этих случаях приходится прибегать к назна чению комбинированной терапии двумя и даже тремя препаратами.

Большей частью такая терапия требуется при комбинированной дис липидемии или при выраженной изолированной гиперлипидемии, ре зистент ной к монотерапии. Ниже представлены ситуации, когда тре буется комбинированная гиполипидемическая терапия.

1. Выраженная гиперхолестеринемия (ОХС выше 8,0 ммоль/л, или

300 мг/дл) в сочетании с выраженной гипертриглицеридемией (более

Таблица 5.16

Схема выбора медикаментозной терапии в зависимости от уровней общего холестерина (ОХС) и триглицеридов крови [25, 75].

Примечания:

1.У больных ИБС после инфаркта миокарда, реконструктивных сосудистых операций требуется снижение ОХС до 170 мг/дл (4,4 ммоль/л) c помощью статинов, пробукола, ЭФ.

2.У больных тяжелыми формами ИБС, ОААНК, после АКШ и других сосудистых операций, когда высок риск тромбообразования в ближайшие 12 месяцев, показаны гепарины как антитромботическое средство, обладающее дополнительной умеренной гиполипидемической активностью.

3.При болезнях печени, ограничивающих применение других средств.

4.Комбинация допускается в случае неэффективности монотерапии максимально допустимой дозой препарата.

5.Предпочтительна комбинация гемфиброзила и флувастатина.

4,6 ммоль/л, или 400 мг/дл). В этих случаях монотерапия статинами или секвестрантами может оказаться недостаточной для нормализации уров ня триглицеридов, а монотерапия фибратами – недостаточной для кор рекции гиперхолестеринемии. В таких ситуациях рекомендуется добав лять к основному препарату другой из указанных выше препаратов. Доза добавляемого лекарства должна быть на уровне начальной и может уве личиваться постепенно после повторного исследования липидов через 2 мес от начала комбинированного лечения.

2.Выраженная гиперхолестеринемия в сочетании с понижением уровня ХС ЛПВП (менее 1,0 ммоль/л, или 39 мг/дл). В таких случаях монотерапия статинами может существенно снизить уровень ОХС и лишь умеренно воздействовать на содержание ХС ЛПВП в крови. Если после 2 месячной терапии статинами уровень ХС ЛПВП не нормали зуется, требуется добавление никотиновой кислоты.

3.Выраженная гипертриглицеридемия в сочетании с низким содер жанием ХС ЛПВП требует комбинации фибрата с никотиновой кисло той.

4.Выраженная гиперхолестеринемия в сочетании с гипертриглице ридемией и низким уровнем ХС ЛПВП, не корригируемая комбинаци ей статина и фибрата, требует добавления к лечению никотиновой кис лоты.

5.При выраженной изолированной гиперхолестеринемии, когда с помощью либо статина, либо секвестранта в максимально рекомендуе мой дозе не удается добиться нормализации уровня ОХС, необходимо начать комбинированную терапию статином и секвестрантом, или ста тином и никотиновой кислотой, или секвестрантом и никотиновой кис лотой.

6.При выраженной изолированной гипертриглицеридемии, когда монотерапия либо фибратом, либо препаратом рыбьего жира не позво ляет добиться нормализации уровня триглицеридов, необходимо к пер вому препарату добавить никотиновую кислоту.

Следует помнить, что при комбинированной терапии вероятность развития отрицательных побочных действий увеличивается. В первую очередь, это касается осложнений, связанных с поражением печени (комбинация статинов и никотиновой кислоты, статинов и фибратов, фибратов и никотиновой кислоты), и поражением мышц (статины и фибраты).

При появлении подобных осложнений (превышение в 3 раза нор мальных значений АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, свидетельствующих

огепатотоксичности препаратов, превышение активности КФК в 3 раза в сочетании или без явлений миопатии) лечение следует прекратить. После нормализации указанных биохимических показателей следует по думать о выборе других лекарств или о продолжении прежней терапии,

но с назначением меньшей дозы препаратов.

В табл. 5.16 представлена схема выбора медикаментозного лечения, как в виде моно , так и в виде комбинированной терапии, в зависимос ти от уровня ОХС и триглицеридов в крови.

Надо заметить, что сообщения о возникновении тяжелых миопатий относились к сочетанию ловастатина и гемфиброзила [76]. Однако в последующем сведения об опасности комбинации статинов и фибратов не подтвердились. Так, при лечении лиц с гетерозиготной семейной ги перхолестеринемией, то есть контингента больных, у которых оправда на самая активная гиполипидемическая терапия, было использовано со четание высоких доз флувастатина (до 80 мг/сут) и безофибрата (до 400 мг/сут) в течение 6 месяцев. Исследование дало два важных результата: во первых, такая комбинация, вопреки ожиданиям, хорошо переноси лась, и, во вторых, у большинства больных она оказалась чрезвычайно эффективной – позволила снизить уровень ХС ЛПНП до 200 мг/дл и ниже. Высокоэффективным оказалось также сочетание флувастатина в дозе 40 мг/сут, безофибрата – 400 мг/сут и холестирамина – 4 8 г/сут. Применение такой комбинации в течение 9 мес не сопровождалось се рьезными побочными реакциями [77].

Пациентам, получающим лекарства и их комбинации, приведенные выше, необходимо обеспечить эффективный контроль за уровнем ли пидов и липопротеинов в плазме крови. Больным, у которых не про изошло нормализации липидных показателей, в добавление к лекар ственным средствам могут быть использованы иные пути коррекции дислипидемии.

5.2.3. Экстракорпоральные и хирургические методы лечения тяжелых нарушений липидного обмена

Радикальные, или нефармакологические методы лечения никогда не следует использовать до тех пор, пока не будет установлено, что актив ные терапевтические способы либо бессильны в борьбе с гиперлипиде мией, либо не переносятся пациентом [78]. К радикальным методам от носятся экстракорпоральное удаление липопротеинов и, кроме того, опе рации частичного илеошунтирования, портакавального шунтирования и трансплантация печени. В основном эти методы применяют в случае тяжелой семейной гиперхолестеринемии, хотя иногда, как это обсужда ется ниже, к ним прибегают и при лечении пациентов с другими форма ми гиперлипидемии.

Экстракорпоральное удаление липопротеинов.

Сколь бы ни казались архаичными представления о взаимодействии различных “соков” в организме, древнейшие способы лечения – кро