6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

Высокие дозы секвестрантов желчных кислот могут препятствовать усвоению железа, фолиевой кислоты и жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К), что может потребовать дополнительного введения в рацион витаминов и микроэлементов.

Анионообменные смолы могут взаимодействовать и с некоторыми лекарствами, инактивируя их. Так, известно, что смолы нарушают вса сываемость дигоксина, тиазидовых диуретиков, бета адреноблокаторов, непрямых антикоагулянтов. Поэтому рекомендуется принимать другие лекарства за 1 час до или через 4 часа после приема холестирамина или колестипола.

Гуарем представляет собой пищевые волокна, получаемые из эндос пермы семян растений семейства бобовых (гиацинтовых бобов), и со держит растворимый полисахарид галактаманнан. Механизм действия гуарема также заключается в связывании желчных кислот в кишечнике. Кроме того, гуаровые волокна тормозят всасывание углеводов из ки шечника, снижая тем самым уровень глюкозы крови после приема пищи. Препарат подавляет аппетит и уменьшает потребление пищи, что при водит к снижению массы тела.

Основное показание к назначению гуарема – легкая (до 6,5 ммоль/ л, или до 250 мг/дл) гиперхолестеринемия в сочетании с сахарным диа бетом и ожирением [25]. Гиполипидемический эффект гуарема менее выражен, чем у холестирамина и колестипола. Противопоказания к на значению гуарема неизвестны. Учитывая свойство препарата задержи вать пассаж пищи по кишечнику, видимо, не следует его назначать ли цам с атонией кишечника, а также больным, страдающим хронически ми колитами. Соблюдение осторожности требуется по отношению к лицам со стенозом пищевода.

Гуарем зарегистрирован в России; он выпускается в виде микрогра нул по 5,0 г в пакетике. Начальная доза 2,5 г 2 3 раза в день. Через 1 нед доза может быть увеличена до 5 г 3 раза в день. При постепенном увели чении дозы вероятность побочных эффектов снижается. Гранулы гуа рема можно добавлять к различным блюдам или напиткам и принимать с пищей. Доза препарата 15 г в день обычно хорошо переносится, ее увеличение до 20 г в день усиливает основной эффект, но в то же время это ведет к тому, что у половины больных возникают желудочно кишеч ные расстройства. Они выражаются появлением метеоризма, боли в животе, дискомфорта, тошноты, рвоты, диареи. В редких случаях эти явления могут быть основанием для отмены препарата.

В качестве заключения можно привести следующее положение из Доклада экспертов Национальной образовательной программы США по холестерина [41]: “Эффективность и безопасность секвестрантов желчных кислот давно и хорошо документированы. Их значение осо бенно велико у больных с умеренно повышенным ХС ЛПНП, в пер

вичной профилактике, и когда лекарственная терапия необходима у молодых мужчин и женщин до менопаузы. Они также могут использо ваться при тяжелых формах гиперхолестеринемии в комбинации с дру гими средствами (например, со статинами)”.

При комбинированной гипер и дислипидемии секвестранты желч ных кислот применяются в сочетании с препаратами, эффективно сни жающими уровень триглицеридов – с никотиновой кислотой или фиб ратами.

Фибраты.

К этой группе гиполипидемических средств принадлежат клофиб рат (атромид, мисклерон, регадрин), гемфиброзил (гевилон, лопид), бе зафибрат (безалип), фенофибрат (липантил), ципрофибрат (липанор).

Липидкорригирующий эффект производных фибриковой кислоты (фибратов) проявляется, главным образом, в снижении уровня тригли церидов и повышении содержания в крови антиотерогенного ХС ЛПВП. Снижение уровня холестерина менее выражено. В то же время фенофибрат и ципрофибрат снижают уровень ХС ЛПНП в большей степени, чем клофибрат, гемфиброзил и безафибрат [25,61,62].

Фибраты оказывают многообразное действие на процессы образо вания липидов. Они уменьшают синтез триглицеридов, включающихся в состав ХС ЛПОНП, и увеличивают активность фермента липопроте инлипазы, который расщепляет ХС ЛПОНП. Эти два эффекта ведут к уменьшению содержания в крови ХС ЛПОНП, триглицеридов и, в ко нечном итоге, к повышению уровня ХС ЛПВП.

Кроме того, фибраты способны увеличивать активность рецепторов, захватывающих ХС ЛПНП. Предполагается, что некоторые из них (фе нофибрат и безафибрат) снижают активность ГМГ КоА редуктазы и уменьшают содержание ХС ЛПНП в плазме крови, то есть в какой то мере обладают действием, присущим статинам [63,64].

Показанием к назначению фибратов является повышение уровня три глицеридов, особенно, в сочетании со снижением уровня ХС ЛПВП, как с гиперхолестеринемией, так и без нее. По классификации ВОЗ это соответствует IIA, IIB, III, IV и V типам гиперлипопротеине мии. Клиническими состояниями, делающими предпочтительным на значение фибратов для коррекции дислипидемий, являются инсулин независимый сахарный диабет и ожирение, когда особенно часто встре чается высокая гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП. Кроме того, назначение фенофибрата показано больным при сопутствующей гиперурикемии, так как он на 30% снижает уровень мочевой кислоты [25,60].

В России зарегистрированы и разрешены к применению гемфибро зил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат.

Гемфиброзил выпускается в таблетках по 450 и 600 мг или в капсулах по 300 мг. Назначается по 600 мг 2 раза в день (утром и вечером) или однократно 900 мг вечером. Максимальная доза – 1500 мг/сут. Препа рат следует принимать за 30 мин до еды не разжевывая.

Безафибрат выпускается в таблетках по 200 мг и таблетках пролон гированного действия (ретард) – по 400 мг. Начальная доза – 200 мг 3 раза в день. Таблетки ретард назначаются 1 раз в сутки. После достиже ния необходимого снижения уровня липидов дозу уменьшают до 200 мг 2 раза в день.

Фенофибрат, липантил 200М – новая микронизированная форма препарата, позволяющая принимать его однократно в сутки. Выпуска ется в капсулах по 200 мг. По сравнению с другими фибратами, фено фибрат в наибольшей степени снижает уровень ХС ЛПНП [61,63]. Кро ме того, этому препарату следует отдавать предпочтение у больных с ги перурикемией и подагрой.

Ципрофибрат – первый пролонгированный фибрат – выпускается в капсулах по 100 мг и принимается по одной капсуле в день. По своей липиднормализующей эффективности он наиболее близок к фенофиб рату, а по влиянию на содержание в крови ХС ЛПВП превосходит мно гие другие фибраты [62].

Противопоказания. В настоящее время считается окончательно ус тановленным факт стимуляции клофибратом образования желчных кам ней, что привело практически к отказу от его применения. Другие фиб раты, хотя и повышают литогенность желчи, не приводят к образова нию желчных камней. Тем не менее противопоказаниями к назначению фибратов являются желчнокаменная болезнь, заболевания печени, по чек и беременность, за исключением случаев, когда они назначаются для профилактики панкреатита, обусловленного высокой гипертригли церидемией.

Побочные эффекты. Больные обычно хорошо переносят лечение эти ми препаратами. Однако во время приема фибратов иногда появляются симптомы раздражения желудочно кишечного тракта: тошнота, диском форт в животе, рвота, диарея. Возможно также повышение уровня транс аминаз, миопатия, лейкопения. Следует упомянуть о возможности по явления на фоне приема фибратов аллергических высыпаний, головной боли, бессонницы, фибрилляции предсердий. Вероятность развития по бочных действий повышается в случае сочетания фибратов со статина ми или никотиновой кислотой. Но это сочетание оправдано и допуска ется при выраженной гипертриглицеридемии, когда высок риск разви тия панкреатита.

Фибраты могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов, что требует динамического контроля уровня протромбина. При комбини рованной терапии фибратами и статинами увеличивается риск миопа

ющее начало – никотиновая кислота – методом холодной штамповки соединена с воском растительного происхождения. Этим достигается постепенное, в течение нескольких часов, высвобождение никотино вой кислоты и поступление ее в кровь, что ведет к значительному сни жению частоты вынужденных отказов от приема препарата. Так, часто та их при лечении эндурацином не превышает 3 5%, тогда как при при еме других лекарственных форм никотиновой кислоты достигает 40 60% [65,66].

Первичными точками приложения никотиновой кислоты как гипо липидемического препарата являются: 1) ингибирование липопротеин липазы жировых депо, ведущее к уменьшению поступления свободных

Таблица 5.12

Сравнительная эффективность разных классов гиполипидемических препаратов [54].

жирных кислот в печень; 2) ингибирование продукции ХС ЛПОНП в печени; 3) снижение скорости метаболизации (разрушения) ХС ЛПВП. Первые два эффекта ведут к снижению секреции ХС ЛПОНП в крово ток и, соответственно, к снижению концентрации триглицеридов и ХС ЛПНП. Замедление метаболизации ХС ЛПВП ведет к повышению их уровня в крови (рис. 5.1) и увеличению антиатерогенного потенциала [67].

В отличие от других гиполипидемических средств, никотиновая кис лота способна снижать содержание в крови особенно атерогенной раз новидности ЛПНП – липопротеина (а). Предполагают, что повышение уровня этого липопротеина способно нарушать функционирование си стемы фибринолиза. Содержание липопротеина (а) в крови, как прави ло, повышено у больных ИБС, и степень этого повышения прямо свя зана с распространенностью поражения коронарных артерий [68].

Кроме того, во время лечения эндурацином выявлено увеличение со держания фермента эстерификации холестерина (ЛХАТ), низкая актив ность которого характерна для больных ИБС, а ее активизация стиму лирует обратный транспорт холестерина [66].

Вообще, действие никотиновой кислоты на организм многообраз но. Так, она обладает свойством активировать фибринолитическую си стему и влияет на образование простагландинов, которые обладают со

486 Глава 5

судорасширяющим и антитромбогенным свойствами. Причем, если имеется гиперлипидемия и одновременно с этим повышенная агрега ционная и адгезивная способность тромбоцитов, то при лечении энду рацином, наряду со снижением уровня холестерина и триглицеридов, отмечается и резкое уменьшение агрегационной способности тромбо цитов. Кроме того, никотиновая кислота относится к активаторам фер мента фосфодиэстеразы, который снижает катехоламиновую интокси кацию за счет усиления инактивации циклического аденозинмонофос фата [65].

Таким образом, никотиновая кислота комплексно воздействует на все звенья дислипидемий. Существует мнение, что она является наи лучшим средством для лечения изолированной гипо альфа холестери немии [67], а, учитывая положительное влияние никотиновой кислоты на содержание в крови липопротеина (а), она оказывается уникальным препаратом, отличающим ее от всех других гиполипидемических лекар ственных средств (табл. 5.12).

Показанием для назначения никотиновой кислоты является умерен ная гиперхолестеринемия до 300 мг/дл (7,75 ммоль/л), гипертриглице ридемия (более 200 мг/дл, или 2,26 ммоль/л), снижение уровня ХС ЛПВН ниже 35 мг/дл (0,90 ммоль/л) и, особенно, их сочетание. Клини ческими состояниями, позволяющими отдавать предпочтение для ле чения дислипидемий, являются ИБС, перемежающаяся хромота или другие проявления периферического атеросклероза, атеросклероз со судов головного мозга, а также микроангиопатии (за исключением диа бетической).

В России никотиновая кислота выпускается в таблетках по 50 мг, что делает ее неудобной для приема, так как для достижения рекомендуе мой суточной дозы 3 4 г необходимо принимать 60 80 таблеток.

Пролонгированная форма никотиновой кислоты – эндурацин (Endur Acin) выпускается в таблетках по 500 мг. Этот препарат в течение первой недели лечения назначают по 500 мг 1 раз в день после еды, в течение вто рой недели – по 500 мг 2 раза в день, начиная с третьей недели – по 500 мг 3 раза в день. Через 3 мес от начала лечения при недостаточном гипо липидемическом эффекте дозу эндурацина следует увеличить до 2000 мг в день (по 1 таблетке 4 раза). При достижении желаемого эффекта назначается поддерживающая доза на 500 мг меньше той, которая выз вала нормализацию липидов. Ввиду того, что гиполипидемическое дей ствие эндурацина сохраняется на протяжении 1 2 мес, возможно кур совое лечение в течение 2 мес по указанной выше схеме с перерывами продолжительностью 1 1,5 мес. При возобновлении приема препарата после перерыва необходимо постепенно наращивать дозу, как при пер воначальном назначении.

Надо помнить, что эндурацин не следует принимать натощак, нару

чения эндурацином необходимо только при гиперферментемии в 3 раза и более превышающей верхнюю границу нормы. Вероятность наруше ний функции печени повышается в случае сочетанной терапии никоти новой кислотой (эндурацином) и статинами или фибратами. Кроме того, никотиновая кислота может повышать на 15 20% уровень глюкозы крови натощак и снижать толерантность к ней. Поэтому ее назначение боль ным сахарным диабетом, с нарушением толерантности к углеводам или уровнем глюкозы крови на верхней границе нормы требует особого вни мания. Гипергликемия, обусловленная лечением никотиновой кисло той, обратима и проходит вскоре после отмены препарата. Другие по бочные действия встречаются редко и также обратимы.

Итак, для предотвращения побочных эффектов эндурацина рекомен дуется:

Таблица 5.13

Динамика биохимических показателей у больных ИБС при лечении эндурацином в дозе 2.000 мг/сут (М± m).

Примечание: В таблице указаны только достоверные отличия по сравнению с показателями до лечения: *

–Р<0,001; ** – Р<0,001.

–постепенное увеличение дозы препарата;

–назначение для курсового лечения наименьшей эффективной дозы;

–прием таблеток во время или после еды, сохранение их целостности, запивание небольшим количеством негорячей жидкости;

–при выраженных кожных побочных реакциях, головной боли – пред варительный (за 15 30 мин) прием 100 300 мг аспирина.

При лечении эндурацином, кроме клинического осмотра и наблю дения, необходимо периодически (1 раз в 2 месяца) контролировать уро вень глюкозы, мочевой кислоты, билирубина, активность трансаминаз

ищелочной фосфатазы крови. Контроль уровня липидов крови необ ходимо проводить 1 раз в 3 6 месяцев.

Необходимо учитывать возможность потенцирования никотиновой кислотой (эндурацином) прямых и побочных эффектов следующих лекарственных препаратов:

– инсулин, пероральные противодиабетические средства – эндурацин может повышать уровень глюкозы крови;

– гипотензивные препараты, нитроглицерин, бета адреноблокаторы – риск возникновения ортостатической гипотонии;

– большие дозы аспирина или гепарина – риск кровотечений;

– ингибиторы ГМГ КоА редуктазы – учащение случаев рабдомиолиза.

Внашей клинике детально изучено влияние эндурацина на показа тели липидного спектра плазмы крови, клиническое течение коронар ной недостаточности, перфузию миокарда, физическую толерантность

ина морфофункциональное состояние сосудистой стенки сонных ар терий у больных ИБС с дислипидемиями. Кроме того, с помощью ори гинального метода инверсионной вольтамперметрии были изучены фар макокинетические свойства препарата*.

Обследовано 67 больных ИБС с нарушениями липидного обмена (все

– мужчины в возрасте 52,10±0,88 лет). Всем пациентам в течение 2 мес проводили диетотерапию. При отсутствии гиполипидемического эффек та с использованием метода запечатанных конвертов 51 больной полу чал эндурацин в возрастающей до 2000 мг/сут дозе и 16 больных полу чали плацебо. Биохимические исследования проводили до назначения эндурацина или плацебо и через 1 и 6 мес лечения.

Через 1 мес лечения эндурацином достоверно уменьшились уровни ОХС (на 16,6%), ХС ЛПНП (на 19,2%), триглицеридов (на 20,3%), фрак ция ХС ЛПВП увеличилась на 5,1%. Через 6 мес изменения липидов крови имели аналогичную направленность: уровень ОХС уменьшился на 16,8%, ХС ЛПНП – на 19,8%, триглицеридов – на 21,4%, с увеличе

нием фракции ХС ЛПВП на 4,1% (табл. 5.13).

Из этой же таблицы видно, что лечение эндурацином в дозе 2000 мг/сут сопровождалось достоверным увеличением АСТ через 1 (на 13,2%) и через 6 (на 12,8%) месяцев, и слабодостоверным повышением АЛТ че рез 1 мес (на 1,7%), и недостверным его увеличением (на 0,8%) через 6 мес лечения. Выявлено достоверное повышение глюкозы крови через 1 и 6 мес лечения (на 3,1% и на 3,2% соответственно) Остальные биохи мические показатели, такие, как КФК, щелочная фосфатаза, креати нин и мочевая кислота, не имели достоверных отличий по сравнению с их величиной до лечения.

По истечении 6 мес лечения эндурацином у больных ИБС отмечена положительная динамика течения заболевания (табл. 5.14). У этих па циентов уменьшилось количество приступов стенокардии и потребляемо го нитроглицерина, достоверно увеличилась толерантность к физической нагрузке.

Таким образом, эндурацин является достаточно эффективным пре паратом и хорошо переносится большинством (96,1%) пациентов, не вызывая серьезных побочных эффектов. У больных ИБС применение эндурацина вызывает уменьшение приступов стенокардии на 35,7%, су точной потребности в нитроглицерине на 23,7% и увеличение толеран тности к физической нагрузке на 9,7%. Нормализация липидного об мена способствует стабилизации перфузионных дефектов в миокарде (по данным сцинтиграфии с Tl 199) и толщины комплекса интима/ме дия (по данным УЗИ сонных артерий). Изучение фармакокинетики эн дурацина показало, что для получения эффективно действующей кон центрации в сыворотке крови достаточна доза 876 мг/сут, которая через 3 мес лечения должна быть снижена на 10% (до 780 мг/сут), а через 6 мес

– на 18% (до 710 мг/сут) от исходной дозы.

Суммируя изложенное, никотиновая кислота как гиполипидемичес кое средство обладает следующими свойствами [41,55,65 68]:

–оказывает выраженное гиполипидемическое (гипохолестеринемичес кое и гипотриглицеридемическое) действие;

–повышает уровень антиатерогенного ХС ЛПВП, в том числе и при нормолипидемии;

–снижает уровень липопротеина (а);

–в сочетании с секвестрантами желчных кислот способствует стабили зации и регрессии атеросклеротических стенозов коронарных артерий;

–является единственным гиполипидемическим средством, о котором известно, что оно может привести к снижению числа случаев смерти от всех причин;

–имеет наименьшую стоимость из известных эффективных гиполипи демических препаратов;