6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

В зависимости от клинической ситуации подходы к лечению липид ных нарушений имеют свои особенности. Так, гиперхолестеринемия у лиц без признаков атеросклероза требует поэтапного диетического вме шательства, и, если не достигнуты “желательные уровни” холестерина, назначается медикаментозное гиполипидемическое лечение. У больных ИБС со стенокардией или недавно перенесенным инфарктом миокарда гиперлипидемия имеет совершенно иное клиническое значение. У этих больных высок риск обострения ИБС, поэтому мы не можем спокойно рекомендовать им диету и неторопливо подбирать гиполипидемичес кое средство. Больного ИБС необходимо лечить более активно, чтобы уже в первые месяцы от начала лечения вызвать отток холестерина из сосудистой стенки и предотвратить обострение ИБС [53].

Лечение гиперлипидемии лучше всего начинать в липидной клини ке, особенно, в случае неэффективности диетотерапии. К главным пре имуществам липидной клиники относятся: возможность получения кон сультаций специалистов, наличие лабораторного оборудования, присут ствие кардиологов, диетологов, фармацевтов и лаборантов, которые мо гут провести обследование других членов семьи. Подобная клиника фун кционирует в НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН с октября 1991 года, и к настоящему времени обследовано более 8000 па циентов. В идеальном случае липидная клиника должна иметь штат вра чей, имеющих специальную подготовку по липидологии, но такие кли ницисты сейчас редки. Крайне важна общая медицинская квалифика ция персонала, а кроме того, полезно также присутствие специалистов в области кардиологии, клинической биохимии и генетики. Хочется ве рить, что разработка новых препаратов, снижающих уровень липидов и обладающих способностью эффективно влиять на течение атеросклеро за, будет побуждать кардиологов уделять липидологии больше внима ния, чем это было до сих пор. Включение теоретических и практических курсов по липидологии в программу обучения кардиологов должно стать важным шагом в этом направлении.

Единой классификации препаратов, снижающих уровень липидов, до настоящего времени не существует. В основе клинической класси фикации лежит разделение лекарств на две группы в зависимости от того, действуют ли они на липопротеины, богатые триглицеридами, или на липопротеины, богатые холестерином:

–препараты с преобладающим влиянием на ОХС плазмы и ХС ЛПНП (ингибиторы синтеза холестерина, секвестранты желчных кислот, пробу кол);

–препараты с преобладающим влиянием на уровень плазменных три глицеридов и ЛПОНП (фибраты, никотиновая кислота).

Очевидно, что при такой номенклатуре спектры действия препара тов, принадлежащих к разным группам, будут в той или иной мере пе

рекрываться, как, впрочем, перекрываются и соответствующие признаки различных типов гиперлипидемии.

Другое деление [54] основано на механизме действия лекарств и выг лядит следующим образом:

1)средства, стимулирующие удаление ХС ЛПНП, действующие че рез рецепторные механизмы (ингибиторы ГМГ КоА редуктазы, секве странты желчных кислот);

2)средства, уменьшающие скорость образования ХС ЛПНП, огра ничивая синтез их предшественников – ЛПОНП (никотиновая кисло

Таблица 5.9

Влияние основных групп гиполипидемических препаратов на уровень липидов

та);

3)средства, ускоряющие удаление (клиренс) ЛПОНП (фибраты);

4)средства, стимулирующие клиренс ХС ЛПНП по нерецепторно му пути (энтеросорбенты).

В настоящее время для коррекции атерогенных дислипидемий при меняются [25]:

– ингибиторы ГМГ КоА редуктазы (статины);

– секвестранты желчных кислот (смолы);

– производные фибриковой кислоты (фибраты);

– никотиновая кислота;

– пробукол;

– гепарины;

– эссенциальные фосфолипиды;

– препараты (пищевые добавки) на основе рыбьего жира, чеснока. Первые 4 группы препаратов (статины, смолы, фибраты, никотино вая кислота) являются классическими липиднормализующими средства ми, разработанными для этой цели (за исключением никотиновой кис лоты, которая, скорее, была приспособлена к этой группе лекарствен ных препаратов). Эти препараты могут называться не только гиполипи демическими, но и антиатеросклеротическими вследствие того, что при

длительном лечении доказано их свойство тормозить прогрессирование атеросклероза и даже вызывать частичное обратное развитие атероск леротических бляшек (о чем более подробно будет сказано ниже).

Остальные средства являются либо пищевыми добавками (эйконол, максепа, алисат), либо лекарствами других классов, но имеющих в том числе и липидкорригирующий эффект (табл. 5.9).

Крайне желательно, чтобы гиполипидемические препараты, снижая уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в крови, не снижали, а, еще лучше, повышали бы уровень ХС ЛПВП.

На основании эпидемиологических данных по изучению гипохоле стеринемических препаратов считается, что снижение ОХС или ХС ЛПНП на 1% уменьшает риск смерти от ИБС на 2%, а повышение уров н я ХС ЛПВП на 1 мг/дл – уменьшает риск заболевания ИБС на 2 3% [33,37, 39,41]. Очевидно, что одновременное снижение ХС ЛПНП и по вышение ХС ЛПВП даст суммированный или даже синергидный эф фект. К сожалению, не все применяемые в медицинской практике пре параты удовлетворяют указанным выше требованиям.

К настоящему времени изучено большое количество веществ, обла дающих гиполипидемическим действием, имеющих химическую при роду. Среди лечебных препаратов, способных снижать содержание в крови ОХС и ХС ЛПНП наибольшее признание получили статины [53,54].

Статины.

К препаратам этой группы относятся: ловастатин (мевакор, медос татин), симвастатин (зокор), правастатин (правакол, липостат), флува статин (лескол).

Эти препараты действуют путем конкурентного ингибирования фер мента 3 гидрокси 3 метил глютарил коэнзима А редуктазы (ГМГ КоА редуктазы), блокируя, таким образом, превращения ГМГ КоА в мева лоновую кислоту. В результате этого угнетается процесс образования хо лестерина в печени. Для компенсации дефицита холестерина гепатоци ты продуцируют повышенное число рецепторов ЛПНП, которые захва тывают холестерин из крови и увеличивают его поступление в печень. Вследствие этого происходит снижение уровня холестерина плазмы.

Несмотря на снижение синтеза холестерина в печени, эти препара ты не нарушают синтеза стероидных и половых гормонов из холестери на. Исходя из механизма действия статинов, можно полагать, что они будут малоэффективны для лечения пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемией, при которой полностью отсутствуют рецепторы ЛПНП. При гетерозиготной же форме семейной гиперхоле стеринемии, когда имеется лишь уменьшение числа рецепторов, эти

474 Глава 5

препараты высокоэффективны [24,25,55].

Первый из статинов, внедренный в клиническую практику – ловас татин, является продуктом жизнедеятельности грибков Aspergillus terra. В дальнейшем, при введении в структуру препарата дополнительных хи мических групп, были получены полусинтетические препараты – сим вастатин и правастатин. Первым полностью синтетическим статином, применяющимся в клинической практике, является флувастатин.

Ловастатин и симвастатин являются неактивными формами лекар ства и превращаются в активные в процессе метаболизации в организ ме; правастатин и флувастатин изначально являются активными фор мами препарата. Флувастатин и правастатин менее липофильны, что не позволяет им проходить через гематоэнцефалический барьер [25,54,55]. Эти биохимические различия, тем не менее, не ведут к значимым раз личиям в частоте клинических и биохимических побочных действий. В целом переносимость статинов наилучшая среди всех липиднормали

Таблица 5.10

Влияние статинов на уровень ХС:ЛПНП.

Показания и дозировка. Применение статинов показано [23,36,39,55]:

1)во всех случаях первичной гиперхолестеринемии, когда примене ние диетотерапии и других нефармакологических мероприятий не при несло адекватного эффекта;

2)у пациентов с комбинированной гиперхолестеринемией и гиперт ри глицеридемией, когда гиперхолестеринемия является основной про блемой;

3)у больных ИБС статины показаны для [33,53,56,57]:

–снижения общей смертности;

–уменьшения риска коронарной смерти и риска нефатального инфар кта миокарда;

–уменьшения риска необходимости операций по реваскуляризации ми окарда;

–замедления прогрессирования коронарного атеросклероза, включая уменьшение развития новых повреждений и новых тотальных окклю зий.

Активность разных статинов (флувастатина, ловастатина, праваста тина и симвастатина) по снижению уровня холестерина, а также ХС

ЛПНП, в пересчете на массу введенного препарата соотносится как 1 : 2 : 2 : 4. Это означает, что одинаковой степени гиполипидемического эф фекта можно достичь, принимая 10 мг симвастатина, 20 мг ловастатина или правастатина, или 40 мг флувастатина [54,56]. При этом частота по бочных действий этих препаратов в указанных дозах существенно раз личается, то есть эти дозы являются эквипотенциальными (табл. 5.10). Удвоение дозы любого из статинов увеличивает степень снижения хо лестерина в среднем на 6% [25,54].

Все статины назначаются обычно однократно, в вечернее время, что обусловлено более интенсивным синтезом холестерина в ночное время. Стан дартной терапевтической дозой для ловастатина, правастатина и флувастатина считается 20 мг/сут, а для симвастатина – 10 мг/сут. Если начальная доза препарата не позволяет достичь желаемого снижения концентрации ХС ЛПНП, ее постепенно (с интервалами в один месяц) повышают до максимальной. Максимальные дозы каждого из статинов разделяют на два приема – утром и вечером. Связь с приемом пиши не обязательна.

Лечение статинами должно проводиться постоянно и непрерывно, так как уже через месяц после прекращения приема препарата содержа ние липидов в крови возвращается к исходному уровню.

Надо заметить, что ловастатин в начале 90 х годов прошел широкую апробацию в СССР в многоцентровом (Москва, Ленинград, Киев, Харь ков, Фрунзе, Томск) клиническом исследовании (А.А.Лякишев, В.В.Ку харчук, В.Н.Титов, В.О.Константинов, Б.М.Липовецкий, В.А.Дудко, В.А.Крыжановский и др. Оценка гиполипидемических эффектов лова статина при первичной гиперхолестеринемии // Кардиология.– 1993.– №11.– С.48 54).

В России к настоящему времени зарегистрированы и разрешены к применению ловастатин (мевакор), правастатин (липостат), симваста тин (зокор), флувастатин (лескол).

Ловастатин выпускается в таблетках по 20 и 40 мг, суточная доза 20 80 мг. Лечение начинают с дозы 20 мг/сут; доза до 40 мг принимается однократно вечером, а более высокие дозы разделяются поровну на 2 приема – утром и вечером.

Зокор выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, суточная доза 10 40 мг. Начальная доза – 10 мг/сут; доза до 20 мг принимается однократно ве чером, а большая – утром и вечером в равных долях.

Лескол выпускается в капсулах по 20 и 40 мг, начальная доза – 20 мг/сут, максимальная – 80 мг/сут; назначается в два приема.

Липостат выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, начальная доза – 10 мг/сут, максимальная – 40 мг/сут; принимается однократно вечером.

Противопоказания к лечению статинами:

– гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

–заболевания печени в активной форме или остающиеся без объяс нения персистирующие повышения трансаминаз в плазме крови или других показателей функциональных печеночных тестов;

–беременность и период лактации.

Меры предосторожности. Статины действуют избирательно в гепа тоциах. Поэтому во время их применения изредка регистрируются при знаки нарушения деятельности печени. Они выражаются в изменении некоторых лабораторных показателей, в частности, в увеличении актив ности трансаминаз. Частота выраженных изменений не превышает 1% и колеблется в зависимости от примененной дозы препарата [33,55].

Изменения активности печеночных ферментов быстро проходят пос ле прекращения применения препаратов. Но для того, чтобы своевре менно их уловить и не упустить момент, когда нужно уменьшить дозу лекарства или вовсе его отменить, необходимо регулярно проводить со ответствующие анализы крови. При повышении уровня трансаминаз бо лее, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы следует пересмотреть терапию. Здесь же надо указать, что пациентам, злоупотребляющим ал коголем и/или имеющим в анамнезе перенесенное заболевание пече ни, статины следует назначать с осторожностью.

Все применяемые в клинике лекарства из группы статинов способ ны вызывать изменения мышц. Происходит это редко, но с возможно стью такого побочного эффекта следует считаться. В легкой степени он выражается в том, что в крови незначительно повышается концентра ция фермента креатинфосфокиназы (КФК), содержащейся в мышеч ной ткани. В более тяжелых случаях возникает повышенная чувстви тельность мышц, болезненность в них (миалгии), мышечная слабость (миопатия), общее недомогание, повышение температуры тела [55].

Для того, чтобы во время выявить изменения в мышцах, рекоменду ется в начале лечения проверять содержание КФК в крови и при его повышении в процессе лечения более, чем в 3 раза по сравнению с ис ходным уровнем – уменьшить дозу или временно прекратить прием пре парата.

Другие побочные эффекты. В ходе контролируемых и неконтроли руемых клинических испытаний, а также при широком практическом использовании статинов сообщалось дополнительно о развитии в еди ничных случаях следующих побочных эффектов: тошноты, диареи, кож ной сыпи, диспепсии, зуда, алопеции, головокружения, судорог мышц, миалгии, панкреатита, парестезии, периферической нейропатии, рво ты и анемии. Изредка отмечались явления рабдомиолиза и гепатита (желтухи). Имеются редкие сообщения о развитии синдрома гиперчув ствительности в виде ангионевротического отека, ринита, крапивницы, фотосенсибилизаци, одышки, общего недомогания [33,54,57].

Вместе с тем практически все исследователи отмечают высокую ги полипидемическую активность статинов и их хорошую переносимость при длительном лечении. Так, в одной из наших работ [58] в открытое исследование эффективности и переносимости ловастатина (препарат медостатин, фирмы “Medokemi”, Кипр) было включено 40 больных с исходным уровнем ОХС 6,2 ммоль/л (240 мг/дл) и выше, содержанием ХС ЛПНП 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) и выше. Период наблюдения за боль ными составил 5 мес: 2 мес диетотерапии и 3 мес активного лечения ловастатином на фоне гиполипидемической диеты. Препарат назнача ли однократно с вечерним приемом пищи в начальной дозе 20 мг/сут. Через 1 и 2 мес терапии, после проведения контрольных исследований липидных показателей, производили коррекцию дозы препарата, уве личивая ее при необходимости до 40 мг/сут, а в последующем до 80 мг/ сут.

Переносимость и безопасность проводимого лечения оценивали кли нически, а также контролируя содержание в крови креатинина, транса миназ, щелочной фосфотазы и КФК.

После первого месяца лечения ловастатином в дозе 20 мг/сут наблю далось достоверное снижение содержания ОХС на 17%, ХС ЛПНП – на 25%. У 16 больных на этом этапе не было зарегистрировано доста точного гиполипидемического эффекта, в связи с чем суточная доза ло вастатина была увеличена до 40 мг.

В конце 2 го месяца терапии наблюдалось дальнейшее снижение средних показателей ОХС на 21%, ХС ЛПНП на 27%, триглицеридов

– на 14 %. Однако у 9 больных и на этой дозе необходимого гиполипи демического эффекта получено не было, в связи с чем доза препарата была увеличена до 80 мг/сут.

После 3 месячного лечения использование индивидуально подобран ных доз ловастатина привело к снижению уровней ОХС на 24% и ХС ЛПНП – на 31%.

Из 40 пациентов один выбыл из исследования на 5 й неделе актив ного лечения в связи со стойкими болями в животе и тошнотой. Один больной был исключен из исследования из за нарушения условий его проведения. Единственным достоверным изменением явилось повыше ние уровня КФК у одного пациента. Симптомов со стороны мышечной системы обнаружено не было. У двух больных через 2 мес терапии бо лее, чем в 2 раза возросла активность трансаминаз, но к концу 3 го месяца лече ния она снизилась до исходного уровня. Среди всех побочных эффек тов при лечении ловастатином (медостатином) наиболее частыми, в 2,5 5% случаев, были умеренно выраженные симптомы раздражения желу дочно кишечного тракта.

В другом нашем исследовании было изучено влияние флувастатина

Примечание: В таблице указаны только достоверные межгрупповые отличия.

на липидные показатели и проявления коронарной недостаточности у больных ИБС после операции аортокоронарного шунтирования [59].

Обследовано 27 больных ИБС через 6 мес 2 года после операции, у которых на фоне 3 месячного соблюдения гиполипидемической диеты сохранялся уровень ОХС выше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) и уровень ХС ЛПНП выше 4,1 ммоль/л (160 мг/дл). Методом случайной выборки были выделены две группы больных: 1 я – 11 больных, которым назна чали флувастатин (лескол фирмы “Sandoz”, Швейцария) в дозе от 20 до 40 мг/сут; критерием подбора дозы являлось снижение ХС ЛПНП не менее, чем на 25% от исходного уровня. Во 2 ю (контрольную) группу вошли 16 больных, получавших только антиангинальные препараты без добавления флувастатина. Обе группы были сопоставимы по возрасту, степени выраженности коронарного атеросклероза, количеству шунти рованных артерий, биохимическим показателям крови, а также по про водимой базисной антиангинальной терапии, включавшей нитраты, бета адрено блокаторы, антагонисты кальция.

В исходном состоянии пациенты обеих групп были сопоставимы по основным показателям липидного обмена. В контрольной группе через 6 и 12 мес наблюдения эти показатели достоверно не изменились, тогда как у больных, получавших флувастатин, отмечена положительная ди намика (табл. 5.11). Через 6 мес приема препарата выявлено снижение ОХС на 26,5%, ХС ЛПНП – на 23,9%, к концу 12 го месяца лечения снижение содержания ОХС по сравнению с исходным уровнем соста вило 22,7%, ХС ЛПНП – 19,9%. В течение 1 го месяца лечения флува статином у 3 пациентов отмечались симптомы раздражения желудоч

но кишечного тракта, которые не требовали его отмены.

На фоне снижения содержания в крови холестерина и ХС ЛПНП в группе воздействия частота приступов стенокардии уменьшилась на 95,6%, потребность в нитроглицерине – 93%, толерантность к физической нагрузке возросла на 36%. В целом положительная клиническая динамика отмеча лась не ранее, чем через 12 мес после начала гиполипидемической тера пии.

Таким образом, можно заключить, что длительная терапия флувас татином уменьшает выраженность клинических проявлений коронар ной недостаточности у больных ИБС. Этот факт, по нашему мнению, является многообещающим и открывает новые перспективы в лечении больных атеросклерозом.

В заключение следует отметить, что, в отличие от других гиполипи демических препаратов, ингибиторы ГМГ КоА редуктазы не оказыва ют неблагоприятного влияния на углеводный и пуриновый обмен, что позволяет использовать эти препараты при лечении гиперлипидемии у больных с ожирением, сахарным диабетом, подагрой или бессимптом ной гиперурикемией. Статины не изменяют фармакокинетики других лекарственных препаратов, за исключением непрямых антикоагулян тов. Имеются данные об увеличении протромбинового времени и рис ке возникновения кровотечения у больных, принимающих непрямые антикоагулянты, на фоне лечения ловастатином [60]. В таких случаях рекомендуется более частый контроль показателей свертываемости кро ви.

Анализ данных литературы свидетельствует, что статины являются наиболее эффективными и безопасными гиполипидемическими сред ствами, которые в качестве монотерапии или в комбинации с другими ли пиднормализующими препаратами могут с успехом использоваться у боль шинства больных с гипехолестеринемией, не поддающейся коррекции с помощью диетотерапии. При недостаточной эффективности монотерапии статинами предпочтительной является их комбинация с секвестрантами желчных кислот.

Секвестранты желчных кислот.

К группе абсорбентов (секвестрантов) желчных кислот относятся ани онообменные смолы холестирамин (квестран, кванталан) и колестипол (колестид), которые являются синтетическими нерастворимыми поли мерами, замещающими в просвете кишечника ион хлора в своей струк туре на анион желчной кислоты. К этой же группе может быть отнесен близкий по механизму действия препарат растительного происхождения

– гуарем.

Секвестранты препятствуют реасорбции желчных кислот, усиливая их экскрецию, что прерывает кишечно печеночную циркуляцию желч ных кислот. В результате, активируется их синтез, что увеличивает по

требность клеток печени в холестерине. Это ведет к возрастанию коли чества рецепторов ЛПНП, повышению удаления ХС ЛПНП из плазмы и, в конечном итоге, к снижению уровня ХС ЛПНП в крови.

Секвестранты достаточно эффективны при лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, но, как и статины, они неэффектив ны при гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии, что обус ловлено рецептор опосредованным действием эти препаратов. Важным достоинством секвестрантов является их невсасываемость в кишечни ке, они не попадают в кровоток, что позволяет использовать их у бере менных и детей. Безопасность и достаточная эффективность этих ле карственных средств установлена на протяжении более чем 25 летнего опыта их клинического применения [25,55].

Показания. Очень важно помнить, что секвестранты желчных кис лот способны снижать только уровень ОХС и ХС ЛПНП. Содержание триглицеридов под влиянием этих средств может даже увеличиваться. Поэтому холестирамин и колестипол должны применяться у людей с повышением холестерина, не сопровождающимся увеличением содер жания триглицеридов [41,60], то есть при гиперлипидемии IIA типа по классификации Фредриксона (см. 1 ю главу). В тех случаях, когда по вышены и холестерин, и триглицериды, секвестранты желчных кислот, если и назначаются, то только одновременно со средствами, снижаю щими уровень триглицеридов. Вообще, холестирамил и колестипол можно (и, как правило, нужно) сочетать с другими гиполипидемичес кими лекарствами.

В России зарегистрирован колестипол; он выпускается в виде гра нул по 5,0 г в пакетике. Препарат применяется в суточной дозе 10,0 г, разделенной на 2 приема. Доза препарата повышается на 5,0 г каждые 4 8 нед в зависимости от достигаемого эффекта. Максимальная доза препарата 30,0 г/сут. Препарат принимают непосредственно перед едой, предварительно растворив гранулы в воде или другой жидкости.

Противопоказания к применению секвестрантов желчных кислот не установлены.

Побочные эффекты при лечении этими препаратами ограничены, главным образом, симптомами раздражения желудочно кишечного тракта. В частности, у пациентов могут возникать изжога, отрыжка, тош нота, рвота, метеоризм, дискомфорт в животе, а также запор и диарея. Уменьшить вероятность возникновения этих явлений можно постепен ным повышением дозы препарата. У людей, страдавших запорами до начала лечения, рекомендуется его начинать с минимальной дозы холе стирамина или колестипола один раз в день и переходить на двукрат ный прием через 5 7 дней. При появлении запора во время лечения сле дует увеличить количество принимаемой жидкости и грубоволокнис той пищи.