6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_

Усиление воспаления в атероме, снижение темпа синтеза коллагеновых волокон и чрезмерная активация протеолитического каскада приводят к ослаблению и, в конечном счете, к разрыву фиброзной капсулы атеромы [27; 28] (см. табл. 15.2, рис. 15.2, в, рис. 15.3). Разрыв капсулы способствует прямому контакту протромбогенного «ядра» с компонентами свертывающей системы крови и составляет 6070% случаев острого коронарного тромбоза [26; 27].

Кальцифицированные и фиброзированные атеромы редко становятся причиной острых сосудистых осложнений атеросклероза и часто лежат в основе хронической ишемической симптоматики за счет значительного стенозирования просвета питающей артерии [27] (см. табл. 15.2 и рис. 15.3). Полагают, что петрификация АСБ - естественный процесс ее эволюции, происходящий за счет процессов репарации в самой атероме или за счет организации пристеночного тромба. По мнению ряда авторов, выраженный перепад в плотности тканей (от мягкого липидного «ядра» к твердому петрификату) - наиболее уязвимое место атеромы, которое и может стать причиной тромбообразования. Так, в местах пенетрации фиброзной капсулы петрификатами обнаруживают участки накопления фибрина [27] (см. табл. 15.3).

ДИСЛИПИДЕМИИ

Ранее чаще использовался термин «гиперлипопротеинемия», под которым понимали увеличение концентрации отдельных классов липопротеинов в плазме крови выше соответствующих нормальных значений. Однако, принимая во внимание тот факт, что не только высокие, но и низкие концентрации некоторых липопротеинов (ЛПВП), а также наличие мелких и плотных (small dense) ЛПНП играют важную роль в развитии атеросклероза и ИБС, в клиническую практику был внедрен более точный термин

- дислипопротеинемия (ДЛП) [44]. Последнее определение включает не только расстройства, связанные с высокими и низкими уровнями липопротеинов, но и нарушения их композиционного состава. Клиническое значение ДЛП объясняется, прежде всего, ее непосредственным влиянием на атерогенез и ИБС. В то же время такие заболевания, как панкреатит и жировая болезнь печени, также обусловлены ДЛП.

Дислипопротеинемии по патофизиологии подразделяют на две большие группы:

•первичные ДЛП;

•вторичные ДЛП.

Первичные ДЛП (табл. 15.4) чаще всего следствие генетического дефекта в процессах синтеза или деградации липопротеинов. При дальнейшей дифференциации моногенные заболевания с доминантным или рецессивным способами наследования отделяют от многофакторных форм с более сложными механизмами наследования. В формировании последних особенно большое значение играют факторы окружающей среды, вызывая ДЛП различной степени выраженности у лиц, имеющих гены с вариативной пенетрантностью.

Таблица 15.4. Первичные дислипопротеинемии

Редкие формы ДЛП. В детском возрасте встречается тяжелая гипертриглицеридемия как результат дефицита липопротеиновой липазы (ЛПЛ) либо дефицита АпоСН или АпоА-V. Такие пациенты имеют очень высокий риск развития панкреатита.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия - крайне редкое заболевание, проявляющееся выраженной гиперхолестеринемией, сухожильными ксантомами и

тяжелым атеросклерозом, приводящим к смерти в первые 2 декады жизни. С другой стороны, также редкое заболевание - отсутствие АпоВ-содержащих липопротеинов (гомозиготная гипобеталипопротеинемия) вследствие нарушения синтеза этих частиц либо недостатка их транспорта в эндоплазматический ретикулум печени - не приводит к атеросклерозу.

При вторичной ДЛП повышенные уровни липидов в плазме крови - симптом другого заболевания (например, СД, нарушение функций ЩЖ, нефропатии и др.). Такая диагностическая дифференциация имеет большое значение, поскольку вторичная ДЛП может быть в значительной степени устранена путем лечения основного заболевания. Первичные формы ДЛП, наоборот, требуют пожизненной гиполипидемической терапии. Следует иметь в виду, что возможны комбинации первичной и вторичной форм ДЛП, при которых первичная ДЛП может не только меняться качественно, но и вообще впервые проявиться клинически.

Липидный состав отдельных фракций липопротеинов очень разный. Они характеризуются разным атерогенным потенциалом, а с возрастом отмечается физиологическое повышение уровней ХС и ТГ в плазме крови. Согласно рекомендациям ЕОК и Европейского общества атеросклероза [45], оптимальные уровни липидных показателей крови зависят от степени индивидуального ССР (табл. 15.5).

Таблица 15.5. Оптимальные значения липидных параметров (ммоль/л) в зависимости от категории риска

Примечание. * - уровень ХС-ЛПНП (ммоль/л) рассчитывают по формуле Фридвальда: ХСЛПНП = ОХС - (ХС-ЛПВП + ТГ/2,2). Это основной показатель для определения целевого уровня терапии. Формулой Фридвальда можно пользоваться при уровне ТГ <4,0 ммоль/л; ♠♠ - чем выше уровень ХС-ЛПВП, тем ниже у пациента риск развития атеросклероза («отрицательный» ФР при значении 1,6 ммоль/л).

•К пациентам с очень высоким сердечно-сосудистым риском относят всех больных ИБС, а также лиц с другими клиническими манифестациями атеросклероза (церебральным или периферическим), больных СД 2 типа или 1 типа с поражением органов-мишеней. В эту же группу попадают лица с хроническим заболеванием почек, а также те, у кого индивидуальный ССР по шкале SCORE превышает 10%. Целевой уровень ХС-ЛПНП у лиц с очень высоким ССР - ≤1,8 ммоль/л, а для достижения этой цели, наряду с немедикаментозными способами, должны быть использованы ингибиторы гидроксиметилглутарил коэнзим-А-редуктазы - ГМГ-КоА (статины) в качестве монотерапии, или, при недостаточном эффекте, - в комбинации с блокаторами всасывания ХС из кишечника либо с никотиновой кислотой.

•К группе высокого риска относят пациентов без клинически выраженного атеросклероза, но с наличием 1-2 риск-факторов (АГ, курение, ожирение, гиподинамия) либо лиц, чей индивидуальный риск по шкале SCORE выше 5%, но ниже 10%. Целевой уровень ХС-ЛПНП в этой группе - ≤2,5 ммоль/л.

•К группе умеренного риска относят практически здоровых лиц с уровнем риска по шкале SCORE от 1 до 5%. В этой группе целевое значение ХС-ЛПНП - ≤3,0 ммоль/л.

• В общей популяции целевое значение ХС-ЛПНП - <3,5 ммоль/л.

Уровень ТГ натощак не должен превышать 1,7 ммоль/л. Более высокие значения этого липидного показателя, особенно в сочетании с избыточным весом тела и семейной предрасположенностью, могут быть маркером метаболического синдрома. По мере повышения уровня ТГ натощак резко увеличивается и постпищевая гиперлипидемия - значимый риск-фактор атеросклероза. При уровнях ТГ выше 10 ммоль/л требуется быстрое терапевтическое вмешательство, чтобы избежать опасного для жизни панкреатита.

Эпидемиология

Если взять верхний предел значений атерогенных липопротеинов либо нижний предел антиатерогенных, при пересечении которого со статистической точки зрения в популяции начинается рост частоты атеросклероза, то во многих индустриально развитых странах примерно половина населения имеет ДЛП. Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах начиная с 50-х годов прошлого века, продемонстрировали прямую линейную зависимость между уровнем ХС и риском ИБС. Именно благодаря эпидемиологическому подходу сформировалось учение о риск-факторах ИБС. Благодаря популяционным исследованиям появилась возможность стратификации населения на группы разного ССР и отбора лиц, нуждающихся в первоочередных лечебно-профилактических мероприятиях. В 1980 г. известный эпидемиолог Ancel Keys проанализировал частоту ИБС среди 12 763 мужчин среднего возраста - жителей 7 стран: Японии, Италии, Греции, Голландии, Югославии, Финляндии и США [46]. Выбор этих стран был не случайным - они существенно отличались друг от друга по частоте ИБС. Исходя из полученных данных, было сформулировано 3 главных вывода.

•Смертность от ИБС прямо пропорциональна уровню ХС у населения. Самый высокий его уровень найден в Финляндии (6,6 ммоль/л), при этом смертность в этой стране была в 15 раз выше, чем у жителей Японии, где концентрация ХС составила 4,1 ммоль/л.

•Уровень ХС в крови у населения прямо пропорционален количеству потребляемых насыщенных жиров.

•Уровень ХС - ключевой причинный фактор, определяющий риск ИБС в популяции. АГ, курение, СД - лишь дополняющие риск-факторы. В популяциях с высокой распространенностью АГ, курения, но низкими уровнями ХС частота ИБС остается низкой.

Различия в частоте ИБС между разными популяциями - динамический процесс. Так, в развитых странах Запада частота ИБС неуклонно снижается. В последнее десятилетие заметно снизилась она и в России. В то же время отмечается рост заболевания в развивающихся странах. В целом в странах, где средние уровни ХС у населения не превышают 4,5-5,0 ммоль/л, частота ИБС невелика.

Начатое в 1948 г. в небольшом американском городке Фремингеме эпидемиологическое исследование продолжается и сейчас [48]. Именно проспективное наблюдение за обследованными позволило оценить прогностическое значение как отдельных рискфакторов, так и их комбинации, создать алгоритм для расчета индивидуального риска пациентов. Фремингемскую шкалу оценки ССР используют в США по сей день. Данные Фремингемского исследования подтвердили ведущую роль атерогенной ДЛП в генезе ИБС. В развитии цереброваскулярной патологии ДЛП играет несколько меньшую роль;

здесь на первый план выходит АГ. Главными риск-факторами периферического атеросклероза выступают курение и СД.

Если говорить о распространенности отдельных форм ДЛП, то преобладают вторичные и полигенные первичные ДЛП. Доля моногенных форм составляет менее 3%. В табл. 15.6 показана частота фенотипических проявлений разных форм ДЛП в зависимости от данных электрофореза липидов.

Таблица 15.6. Частота дислипидемии (классификация по фенотипической картине в электрофорезе липидов)

Лабораторная диагностика

Дислипидемии разделяют по липидам, уровни которых повышены в крови (например, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия). Однако реальную ситуацию это отражает не в полной мере, поскольку транспорт липидов происходит в составе различных липопротеинов, в которых отдельные липиды (ХС, ТГ, фосфолипиды) находятся в разных концентрациях. Липопротеины, в свою очередь, можно разделить на пять основных классов в зависимости от состава липидов, апопротеинов, плотности, размера и электрофоретической подвижности.

•Хиломикроны.

•ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности).

•ЛППП (липопротеины промежуточной плотности).

•ЛПНП (липопротеины низкой плотности).

•ЛПВП (липопротеины высокой плотности).

Самый точный способ разделения и оценки количественного состава липопротеинов - ультрацентрифугирование в градиенте плотности. Этот метод - «золотой» стандарт при анализе липидов, но ввиду его затратности малоприменим в повседневной клинической практике.

БАЗОВАЯ ДИАГНОСТИКА

Базовая диагностика заключается в количественном определении уровней ОХС и ТГ в сыворотке крови натощак, стараясь избегать длительного (>5 мин) и сильного пережатия периферической вены. Если для уровня ХС не характерны суточные колебания, т.е. его можно определять и после приема пищи, то ТГ имеют сильную зависимость от предшествующих приемов пищи, так что период голодания перед взятием крови должен

составлять не менее 12 ч. Патологические результаты требуют подтверждения через несколько недель. Повторное исследование должно быть дополнено определением ХСЛПВП и расчетом ХС-ЛПНП по формуле Фридвальда (в ммоль/л или ТГ/5 - в мг/дл) [49]:

ХС-ЛПНП = ОХС - (ХС-ЛПВП + ТГ/2,2).

Визуальная оценка сыворотки крови помогает предварительно судить об уровне ТГ. Так, если ТГ >4,0 ммоль/л, то сыворотка выглядит мутной (хилезной). При дальнейшем повышении уровня ТГ сыворотка может стать молочно-белой. Если после стояния пробирки с сывороткой в холодильнике в вертикальном положении в течение 12 ч на поверхность всплывает сливкообразный слой, а остальная часть остается прозрачной, это говорит об исключительном увеличении уровня хиломикронов, что встречается нечасто. Более часто слою хиломикронов сопутствует мутная сыворотка, что говорит о повышении и ЛПОНП. При изолированной гиперхолестеринемии чаще всего повышена фракция ЛПНП, редко - ЛПВП. Изолированное повышение ТГ вызвано хиломикронемией и/или высоким уровнем ЛПОНП. Часто имеет место совместное повышение ТГ и ОХС. Если коэффициент ТГ/ХС <5, это указывает на патологическое повышение ЛПОНП и ЛПНП. Повышение ОХС и ТГ в пропорции 1:1 вызывает подозрение на аккумуляцию ЛППП. Посредством рассмотрения дополнительных лабораторных параметров можно подтвердить или исключить вторичные причины ДЛП.

При интерпретации ДЛП следует учитывать, что ряд тяжелых заболеваний, инфекций, перенесенных в предшествующее анализу время, могут обратимо повлиять на уровень липидов крови, что приведет к неправильной оценке атерогенного риска. Так, в течение 24 ч после начала симптомов острого ИМ уровень ХС снижается в среднем на 15% без гиполипидемической терапии. К исходным значениям этот показатель возвращается лишь спустя 2-4 нед.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Специальные исследования (количественные и качественные определения аполипопротеинов, оценка полиморфизмов АпоЕ, активность липопротеинов, мутации АпоВ и АпоС, активность рецепторов ЛПНП) показаны в редких случаях, когда базовая диагностика указывает на особое, генетически обусловленное заболевание. В то же время оценка соотношения АпоВ к АпоА1 помогает косвенно судить о наличии высокоатерогенных мелких и плотных частиц ЛПНП, что часто встречается у больных с метаболическим синдромом и СД 2 типа. Мутации гена рецептора ЛПНП и АпоВ следует определять при подозрении на семейную гиперхолестеринемию. Что касается показаний к определению Лп(а), то это прежде всего необходимо лицам с выраженными клиническими проявлениями атеросклероза, но с нормальными уровнями ХС либо пациентам с быстро прогрессирующими формами заболевания, резистентным к терапии статинами. Известно, что Лп(а) часто повышен у больных с семейной гиперхолестеринемией.

Промежуточное положение между базовой диагностикой и особыми исследованиями занимает электрофорез липидов. С одной стороны, на его результатах основана все еще очень распространенная классификация ДЛП, принятая ВОЗ [50] (табл. 15.7). С другой стороны, такое исследование затратное и, кроме дисбеталипопротеинемии, не имеет никакого решающего диагностического значения, так что его применение полностью ограничено этим предположительным диагнозом.

Таблица 15.7. Классификация дислипопротеинемий по Фридриксону (ВОЗ)

Классификация ДЛП Фридриксона имеет серьезный недостаток, так как не учитывает уровень ХС-ЛПВП.

Целенаправленный скрининг

Показания для проведения целенаправленного скрининга на ДЛП имеются в следующих случаях.

•Наличие симптомов преждевременного атеросклероза (стенокардия - angina pectoris, ИМ, перемежающаяся хромота - claudication intermittens, отсутствие артериального пульса, артериальный стенотический шум, абдоминальная ишемия

- angina abdominalis).

•Отсутствие клинических проявлений атеросклероза, но наличие выраженных рискфакторов (курение, АГ, СД, метаболический синдром, пожилой возраст, отягощенная по раннему атеросклерозу наследственность и др.).

•Приступообразные боли в брюшной полости неясного генеза, особенно при подозрении на острый панкреатит.

•Заболевания, которые могут вызвать вторичную ДЛП (табл. 15.9).

•Определенные фенотипические особенности (см. ниже).

•Длительная терапия ЛС, которые могут вызвать вторичную ДЛП (табл. 15.9).

•Стандартное проверочное обследование на предмет выявления ФР атеросклероза необходимо проходить всем, начиная с 4-го десятилетия жизни с интервалами в 5 лет. Таблица 15.8. Фенотипические особенности при дислипопротеинемии

СЕМЕЙНЫЙ АНАМНЕЗ

Первичная ДЛП у родственников 1 степени родства, а также преждевременное начало заболеваний, обусловленных атеросклерозом, - абсолютные показания к проведению липидной диагностики, при этом в одной и той же семье можно выявить самые разные нарушения липидного обмена.

ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Признаками ДЛП может быть целый ряд фенотипических особенностей (табл. 15.8).

Дислипопротеинемия с преимущественным или изолированным повышением уровня триглицеридов

СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ

Семейная гипертриглицеридемия (СГТГ) - часто встречающееся наследственное заболевание, его распространенность в популяции составляет около 1%. СГТГ характеризуется увеличением синтеза ТГ, в результате чего возрастает продукция богатых ТГ ЛПОНП. Лица с СГТГ имеют повышенные уровни ЛПОНП, но низкие концентрации ЛПНП и ЛПВП. Чаще всего заболевание носит бессимптомный характер, за исключением случаев выраженной гипертриглицеридемии (хиломикронемический синдром). Частицы ЛПОНП при СГТГ крупнее обычных. Кроме того, частицы ЛПВП значительно богаче триглицеридами, которые вытесняют эфиры ХС из ядра, что приводит к гипоальфахолестеринемии при нормальном уровне АпоА-1. СГТГ не приводит к увеличению риска ИБС.

В основе заболевания лежит нарушение метаболизма желчных кислот. В частности, установлено увеличение синтеза холевой и хенохолевой кислот в печени. У сравнительно небольшого числа лиц с СГТГ выявлено нарушение абсорбции желчных кислот, связанное с мутацией гена транспортера желчных кислот в кишечнике. Дислипидемия при СГТГ очень похожа на побочный эффект от терапии секвестрантами желчных кислот.

Диагноз ставят на основании семейного анамнеза и исследования липидного спектра крови у пробанда и его родственников. Уровни ТГ могут колебаться от 250 мг/дл (2,8 ммоль/л) до 1 000 мг/дл (11 ммоль/л) у половины родственников 1-й степени родства. Семейного анамнеза преждевременной ИБС обычно нет, а уровни ХС-ЛПНП должны быть в пределах нормы.

Лечение пациентов с СГТГ должно включать снижение МТ, систематические физические тренировки, ограничение потребления насыщенных жиров и ХС. Следует также ограничить потребление алкоголя, эстрогенных препаратов и других ЛС, повышающих ЛПОНП. При наличии СД необходим его строгий контроль. Если спустя 6 мес от начала немедикаментозной терапии эффекта не наблюдается, следует назначить фибраты. При очень высоких уровнях ТГ (>10 ммоль/л) лечение фибратами следует начать немедленно.

СЕМЕЙНАЯ ГИПОАЛЬФАЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ С ВЫСОКИМ УРОВНЕМ ТРИГЛИЦЕРИДОВ

В 1992 г. Genest и соавт. предположили, что заболевание, сопровождающееся высоким уровнем ТГ и низкой концентрацией ЛПВП, обусловлено генными нарушениями и сопровождается повышенным риском преждевременной ИБС. В исследовании HATS (The HDL Atherosclerosis Treatment Study) среди отобранных мужчин и женщин среднего возраста оказалось 87 человек с низкими уровнями ЛПВП без признаков СД и