6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_

European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 1105-1187.

14. Regitz-Zagrosek V., Blomstrom Lundqvist С., Borghi С. et al. ESC Guidelines on the management ofcardiovascu-lar diseases during pregnancy // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32. - P. 3147-3197.

15. Schmieder R., Redon J.,Grassi G. et al. Updated ESH position paper on interventional therapy of resistant hypertension // Eurolntervention. - 2013. - Suppl. R. - P. R58-66.

Раздел 19

Глава 15. Атеросклероз и дислипидемии (В.О. Константинов, О.А. Овчинникова)

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Определение

Атеросклероз (от греч. «атеро» - кашица и «склерос» - твердый, плотный) - хроническое иммуновоспалительное заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, возникающее вследствие дисфункции эндотелия и нарушений липидного обмена, сопровождающееся накоплением ХС и некоторых фракций липопротеинов в интиме сосудов в виде атеросклеротических бляшек. Главные осложнения заболевания - ИМ, МИ, ВСС, НС и гангрена нижних конечностей. Определение атеросклероза, так же как представления о его этиологии и патогенезе, постоянно уточняются. Грандиозная эволюция в представлениях об атеросклерозе произошла в XX в.

Эпидемиология

Атеросклероз, как известно, имеет многовековую историю. Так, признаки атеросклеротического поражения артерий были найдены у египетских мумий. Однако во времена Античности на первый план вышли инфекционные болезни, а атеросклероз встречался нечасто. Последовавшее экономическое развитие и урбанизация общества вызвали значительные изменения в привычках питания в виде чрезмерного потребления насыщенных жиров и уменьшения физической активности, что привело к росту распространенности атеросклероза. С середины XX в. мир охватила эпидемия атеросклероза, перед лицом которой мы стоим и сегодня. Следует подчеркнуть, что, когда говорят о распространенности атеросклероза, речь идет о клинически выраженных, т.е. далеко зашедших, стадиях болезни. Если принять во внимание доклинические формы атеросклероза, то их частота может оказаться значительно выше, при этом поражения артерий находят уже в самом юном возрасте. В целом еще век назад ИБС занимала лишь 10% в структуре смертности населения. Сейчас эта цифра составляет 30% с колебаниями от 40% в развитых странах до 28% в развивающихся [1]. В последние десятилетия в ряде индустриально развитых стран, включая Россию, наметилась отчетливая тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности. Это можно объяснить существенными успехами в лечении ИБС, включая высокотехнологичные операции реваскуляризации миокарда, системный тромболизис, а также мероприятия по первичной профилактике заболевания - отказ от курения, контроль АД, ХС и сахара в крови, борьба с гиподинамией и снижение МТ.

Этиология (риск-факторы атеросклероза)

У атеросклероза нет единого этиологического фактора. В связи с этим принято выделять так называемые риск-факторы заболевания, значительно увеличивающие его распространенность. Условно выделяют модифицируемые и немодифицируемые рискфакторы (табл. 15.1). Кроме того, выделяют «традиционные» и «новые» (менее изученные) риск-факторы.

Таблица 15.1. «Традиционные» риск-факторы атеросклероза

КУРЕНИЕ

Курение - самостоятельный, сходный по значимости с возрастом риск-фактор атеросклероза и его осложнений. В США с курением связывают более 450 тыс. смертей в год, при этом доля ИБС составляет 35-40% [2; 3]. Несмотря на стабильное количество курящих, их доля увеличивается среди подростков, молодых людей и женщин. По данным, полученным при обследовании неорганизованной популяции мужчин 40-59 лет в Санкт-Петербурге в рамках международной программы липидных клиник, фактор курения выявлен в 80% случаев [4].

В целом в мире на сегодняшний день около 1 млрд курильщиков, и этот фактор является причиной смерти 1,17 млн человек в год [2]. Следует подчеркнуть, что пассивное курение также увеличивает кардиоваскулярный риск, вызывая дисфункцию эндотелия. Уже в классических эпидемиологических исследованиях, проведенных в 50-е годы прошлого века, была показана тесная связь между курением и частотой ИБС. Дальнейшие проспективные исследования лишь укрепили эти представления. Так, было показано, что лица, выкуривающие 20 и более сигарет в день, имеют в 2-3 раза больше шансов заболеть ИБС, чем некурящие. Однако даже так называемое умеренное курение (1-4 сигареты в день) повышает риск ИМ и общую смертность. Фактор курения действует синергично с приемом оральных контрацептивов, и даже у молодых женщин с двумя этими факторами относительный риск (ОР) ИБС существенно повышен.

Кроме того, курение увеличивает риск внезапной смерти, ИИ, облитерирующего атеросклероза артерий ног и формирования аневризмы аорты. Что касается ИБС, то ее риск прямо пропорционален количеству выкуриваемых сигарет. Механизмы повреждающего влияния курения на сосуды многообразны. Помимо повышения АД и симпатической активности, этот фактор способствует окислению ЛПНП, снижению эндотелий-зависимой вазодилатации, прокоагулянтным и провоспалительным сдвигам. Отказ от курения снижает сердечно-сосудистую смертность на 36% (по сравнению с лицами, продолжающими курить) независимо от пола, возраста и национальности [3].

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Сравнительно до недавнего времени артерии рассматривались исследователями скорее как неживые трубки, а не как живая, динамичная ткань. В середине XIX в. Р. Вирхов впервые описал участие клеток в атерогенезе и определил его как пролиферативный

процесс. В противовес этому, К. Рокитанский считал развитие атеромы следствием рассасывания тромба. Исследования, проведенные в начале XX в. Н.Н. Аничковым по модификации диеты кроликов и последующему формированию у них атеросклеротических поражений аорты, с убедительностью доказали главенствующую роль ХС в атерогенезе. Открытие в дальнейшем липопротеиновых частиц сформировало инфильтрационную теорию патогенеза атеросклероза. В настоящее время понятно, что все вышеописанные механизмы в той или иной степени свойственны атерогенезу.

Современные представления сосудистой биологии позволяют глубже взглянуть на проблему атеросклероза. Только недавно мы начали понимать, почему процесс захватывает лишь определенные сосудистые бассейны. Известно, что атеросклероз, как правило, находят в крупных и средних артериях. Однако данные ВСУЗИ и результаты аутопсий показывают широкое распространение утолщения интимы у больных атеросклерозом, которое встречается диффузно. Многие пациенты с бессимптомным течением атеросклероза имеют утолщение интимы коронарных и сонных артерий уже в первые декады жизни. С другой стороны, атеросклероз фокально поражает определенные участки сосудов больше, чем другие.

Атеросклероз демонстрирует и значительную гетерогенность во времени возникновения, имея как острые, так и хронические проявления. У немногих болезней такой длительный «инкубационный» период. Первые его проявления обнаруживают уже в 20-40 лет, однако клинические манифестации в виде ИМ, инсульта, нестабильной стенокардии появляются лишь спустя несколько декад жизни.

Еще одним до конца не ясным проявлением болезни является то, что поражение одних артерий, например коронарных, чаще приводит к стенозу, других (аорты) - к расширению и формированию аневризмы. Большая часть эпидемиологических исследований указывает на совместный вклад как систолического, так и диастолического АД в увеличение сердечно-сосудистого риска. Благоприятная роль снижения САД хорошо доказана даже у лиц пожилого возраста.

АТЕРОГЕННАЯ ДИСЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ

Учитывая особую важность этого риск-фактора и многообразия его проявлений, сведения об атерогенных дислипидемиях изложены в отдельной главе.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

ИР и СД - одни из главных риск-факторов атеросклероза. В одном крупном исследовании наличие СД было по значимости приравнено к 15 годам жизни, а риск у этих больных был более высоким, чем у курящих [11]. Риск будущих кардиоваскулярных событий у пациентов с СД в 2-8 раз выше, чем без него, а 75% всех смертей у лиц с СД происходит вследствие ИБС. По сравнению с непораженными лицами у больных СД значительно выше степень атеросклероза как крупных, так и мелких артерий. Сама по себе ИР увеличивает риск застойной СН и, возможно, объясняет связь ожирения с этим ССО [12]. Более того, ССР риск начинает возрастать задолго до появления клинических манифестаций СД.

В исследовании Nurses Health Study у женщин, которые впоследствии заболели СД, риск ИМ был в 3 раза выше, что соответствовало больным с манифестированным СД на момент начала исследования [13]. Большинство исследований демонстрируют высокую

частоту кардиоваскулярных событий у лиц с метаболическим синдромом. Тем не менее она существенно варьирует у разных категорий пациентов. Это напрямую связывают с воспалительным процессом в эндотелии, маркером которого может служить высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ). В дополнение к системным метаболическим нарушениям гипергликемия ведет к накоплению конечных продуктов гликирования, что также ассоциируется с поражением сосудов. У пациентов с СД значительно снижена активность эндотелиальных и гладкомышечных клеток и увеличена адгезия лейкоцитов к эндотелию, что отражает ранние стадии атеросклероза. Диабетическая нефропатия усугубляет ситуацию, увеличивая ССР. Для СД также свойственна патология процессов эндогенного фибринолиза. Как показали исследования, интенсивное лечение СД в течение 6,5 лет приводит к уменьшению ССР на 42% [15].

ФИЗИЧЕСКИЕ НАГРУЗКИ, СНИЖЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕ

ФН уменьшают потребность миокарда в кислороде и увеличивают их переносимость, что положительно отражается на коронарном риске. Кардиопротективный эффект ФН включает также уменьшение количества висцерального жира и случаев СД, снижение АД, нормализацию липидного спектра крови и противовоспалительный эффект. Физические тренировки положительно влияют на эндотелиальную дисфункцию, чувствительность тканей к инсулину и процессы фибринолиза [16]. Нет ничего удивительного, что практически все проспективные эпидемиологические исследования демонстрируют обратную связь между уровнем физической активности и ССР и общей смертностью.

Регулярные аэробные ФН влияют на множество других риск-факторов атеросклероза. Так, у пациентов с АГ уровень САД на фоне ФН может понизиться на 5 мм рт.ст., что сопоставимо с лекарственным вмешательством [17]. Имея лишь незначительный эффект на ХС-ЛПНП, физические тренировки существенно повышают уровень ХС-ЛПВП, снижают концентрацию ТГ, а по некоторым данным, увеличивают размеры частиц ЛПНП [18]. Этот эффект наблюдается даже в случаях, где нет существенного снижения МТ. ФН положительно влияют на чувствительность тканей к инсулину и гликемический контроль, благотворно влияя на больных СД. Наконец, физические тренировки снижают уровень СРБ, улучшают эндотелиальную функцию, влияют на тканевой активатор плазминогена, фибриноген, фактор Виллебранда, D-димер и вязкость крови. С другой стороны, ожирение как таковое также повышает ССР независимо от уровня ФН; это имеет важное значение, так как распространенность ожирения неуклонно растет во всем мире.

ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТРЕСС, ДЕПРЕССИЯ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ РИСК

Как депрессия, так и психоэмоциональный стресс предрасполагают к ССЗ. Стимуляция адренергической системы может приводить к увеличению потребности миокарда в кислороде и провоцировать коронарную недостаточность. Психоэмоциональный стресс может вызвать вазоконстрикцию, особенно в артериях, пораженных атеросклерозом. Кроме того, стресс может способствовать дисфункции эндотелия, вызвать агрегацию тромбоцитов и опасные для жизни аритмии.

Депрессия также напрямую связана с частотой ИБС. Депрессия ассоциируется с такими риск-факторами атеросклероза, как АГ, курение, избыточная МТ, НФА, активация тромбоцитов, повышенный уровень вчСРБ и снижение вариабельности сердечного

ритма, что само по себе повышает ССР. Следует отметить, что депрессия встречается у каждого пятого пациента с ИБС и у каждого третьего - с СН.

ОТНОСИТЕЛЬНО НОВЫЕ И МЕНЕЕ ИЗУЧЕННЫЕ РИСК-ФАКТОРЫ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Высокочувствительный С-реактивный белок

Воспаление характеризует все стадии атеросклеротического процесса, включая формирование АСБ, ее разрыв и тромбоз сосуда, приводящий к ИМ [21]. Формирование липидных пятен и полосок в аорте - самая ранняя стадия атеросклероза, включающая связывание лейкоцитов молекулами адгезии и эндотелиальными клетками, активируемыми воспалительными цитокинами, такими как интерлейкин-1 и ФНО-α. Последующая миграция воспалительных элементов в субэндотелиальное пространство происходит под влиянием процессов гемотаксиса, контролируемого гемокинами. Моноциты, так же как и эндотелиальные клетки, выделяют факторы роста, стимулирующие пролиферацию гладкомышечных клеток и рост бляшки. Разрывам бляшки также сопутствуют элементы системного и локального воспаления. СРБ, являющийся маркером воспаления, рассматривается в настоящее время как один из главных риск-факторов ИБС. Помимо печени, СРБ может вырабатываться и другими клетками, особенно, в пораженных атеросклерозом коронарных артериях. Следует отметить, что СРБ - это больше, чем маркер воспаления. Он может напрямую повышать ранимость сосудистой стенки, увеличивая экспрессию молекул адгезии, PAI-1, уменьшая активность оксида азота, стимулируя захват ЛПНП макрофагами.

В исследованиях по первичной профилактике было показано, что СРБ, определяемый высокочувствительным способом, - сильный, независимый предиктор ИМ, МИ, периферического атеросклероза и ВСС среди исходно здорового населения. С клинической точки зрения ССР выше у пациентов с высокими уровнями вчСРБ, но с низкими концентрациями ЛПНП, чем среди лиц с высокими уровнями ЛПНП, но с низкими значениями вчСРБ, однако современные рекомендации включают лишь последнюю группу. Даже исследования, которые рассматривают роль вчСРБ как «умеренную», демонстрируют, что сила этого риск-фактора не уступает по значимости АГ и курению, что еще раз подчеркивает важное значение воспаления в атерогенезе [22].

Американская ассоциация сердца (American Heart Association - AHA) издала рекомендации по использованию показателей вчСРБ в клинической практике, согласно которым:

•уровни вчСРБ ниже 1, от 1 до 3 и выше 3 мг/л рассматривают как низкий, умеренный и высокий ССР соответственно [23];

•уровень вчСРБ выше 3 мг/л - предиктор повторных коронарных событий, тромбозов после ангиопластики и осложнений после АКШ.

Статины снижают уровень вчСРБ, при этом эффект выше у лиц с исходно высокими концентрациями этого показателя.

Другие маркеры воспаления

Несмотря на то, что вчСРБ - самый изученный и применяемый на практике маркер воспаления, существует ряд других, связанных с воспалением предикторов ССР. Они включают ряд цитокинов, например интерлейкин-6, растворимые формы молекулы адгезии (sICAM-1), Р-селектин, лиганд медиатора CD40, маркер активации лейкоцитов - миелопероксидазу. Другие маркеры воспаления, ассоциированные с повышением окисления ЛПНП, - липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 и ассоциированный

с беременностью плазменный протеин А. Тем не менее все перечисленные выше маркеры имеют аналитические ограничения и должны тщательно перепроверяться.

Гомоцистеин

Гомоцистеин - это сульфгидрил-содержащая аминокислота, образующаяся в результате деметилирования пищевого метионина. У пациентов с редкими дефектами метаболизма метионина могут встречаться очень высокие уровни гомоцистеина (более 100 μмоль/л), что сопровождается высоким ССР и риском венозных тромбозов. Предполагаемые механизмы патологического воздействия гипергомоцистеинемии - дисфункция эндотелия, ускоренное окисление ХС-ЛПНП, угнетение факторов расслабления эндотелия, активация тромбоцитов и оксидативный стресс. В противовес тяжелой гипергомоцистеинемии умеренное повышение концентрации этого показателя (выше 15 μмоль/л) в плазме более распространено и связано с недостатком потребления фолиевой кислоты. К другим пациентам с гипергомоцистеинемией относят лиц, получающих антагонисты фолатов, такие как метотрексат и карбамазепин, либо больных с гипотиреозом и почечной недостаточностью, влияющих на метаболизм гомоцистеина. Часто встречающийся полиморфизм метилен тетрагидрофолат редуктазы (МТГФР) также вызывает повышение уровня гомоцистеина и ССР, особенно при гомозиготных типах наследования. Однако на практике значение этого полиморфизма не так велико, а при гетерозиготных формах повышение гомоцистеина встречается редко. По данным последних метаанализов эпидемиологических исследований, ассоциация между уровнем гомоцистеина и риском ИБС представляется менее выраженной, чем полагали ранее [25].

Атерома как морфологическая единица атеросклероза

Характерный морфологический элемент атеросклероза - атеросклеротическая бляшка (АСБ) (атерома, лат. - atheromata), представляющая собой асимметричное местное утолщение внутреннего слоя артерии - интимы и состоящая из клеточного компонента, элементов соединительной ткани, липидов и некротических масс (рис. 15.1а). Предшественниками атеромы считают липидные пятна - скопления липидов и

единичных иммунокомпетентных клеток под слоем эндотелия [26; 27]. Липидные пятна обнаруживаются уже в молодом возрасте и никак клинически не проявляются. В зависимости от индивидуальной восприимчивости к атеросклерозу и степени воздействия ФР такие пятна могут или исчезнуть, или прогрессировать в полноценную АСБ [28]. Скорость прогрессирования непредсказуема, и зачастую заболевание проявляется клинически через несколько десятилетий.

В основе острых сосудистых осложнений атеросклероза, таких так ОКС, ОНМК и гангрена органов, лежит дестабилизация АСБ [21; 28]. Термин «нестабильная атеросклеротическая бляшка» (vulnerable plaque) был введен J. Muller в конце 1980-х гг. для обозначения атеромы, склонной к разрыву [29]. В последние годы это понятие было дополнено новыми характеристиками. Под дестабилизацией АСБ предполагают такие изменения в ней, которые приводят к образованию тромба на ее поверхности. Среди причин тромбообразования выделяют разрыв капсулы нестабильной бляшки, эрозии эндотелия и повреждение поверхности бляшки кальцификатами. Нарушение целостности эндотелиального слоя приводит к активации свертывающей системы крови на поверхности нестабильной атеромы, формированию внутрисосудистого тромба и

обструкции просвета питающей артерии, что и обусловливает острую клиническую симптоматику [21; 26; 28].

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ АТЕРОМЫ

Структурные единицы зрелой АСБ - «ядро» и фиброзная капсула (рис. 15.1, а, см. цв. вклейку). «Ядро» атеромы представляет собой неоднородную субстанцию, включающую скопления воспалительных клеток, межклеточные отложения липидов, очаги некроза и кальцификации (рис. 15.1, а, см. цв. вклейку). Фиброзная капсула атеромы защищает кровоток от высокотромбогенного «ядра» и состоит из коллаген-продуцирующих миофибробластов и межклеточного матрикса. В клеточный состав атеромы также входят циркулирующие иммунокомпетентные клетки (моноциты, лимфоциты, нейтрофилы), компоненты местного иммунитета сосудистой стенки (дендритные и тучные клетки) и эндотелиоциты (рис. 15.1, б, см. цв. вклейку). Большинство иммунокомпетентных клеток атеромы активны и участвуют в процессе развития АСБ за счет секреции ряда цитокинов, факторов роста, адгезионных молекул и других медиаторов воспаления [30-32].

КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ

Показано, что 80% общего количества иммунокомпетентных клеток в АСБ представлено мононуклеарными фагоцитами - макрофагами, которым отводят центральную роль в атерогенезе [33]. Макрофаги фагоцитируют бактериальные эндотоксины, клеточные фрагменты и окислительно-модифицированные ЛПНП. Липиды накапливаются в цитоплазме макрофагов, приводя к образованию «пенистых» клеток - патогномоничному признаку атеросклероза (см. рис. 15.1, б, см. цв. вклейку). Кроме того, макрофаги выполняют функцию антигенпрезентирующих клеток (АПК) и представляют чужеродный антиген Т-лимфоцитам, тем самым инициируя и поддерживая воспалительный процесс в атероме. Участие макрофагов в развитии и прогрессировании атеросклероза определяется также их способностью секретировать провоспалительные цитокины, протеолитические ферменты и тканевой фактор [31; 32].

Т-лимфоциты присутствуют в АСБ практически на всех этапах атерогенеза и играют важную патогенетическую роль в ее дестабилизации. Полагают, что процесс развития и ослабления атеромы сопровождается иммунной реакцией по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа, связанной со значительной активацией субпопуляции CD4-положительных Т-лимфоцитов 1 типа - Т-хелперов 1 типа (ТҺ1), и синтезом их основного цитокина - интерферона-γ (IFN-γ). Субпопуляция CD8положительных Т-лимфоцитов также обнаруживается в образцах АСБ, однако в значительно меньшем процентном содержании [28; 34]. Известно, что Th1-клетки способны уменьшать пролиферацию эндотелиальных клеток и миофибробластов за счет прямого воздействия и посредством синтеза IFN-γ [32]. Кроме того, прямой рецепторноопосредованный контакт Т-лимфоцитов с макрофагами способствует активации последних и усилению секреции ими провоспалительных цитокинов и протеолитических ферментов, что ускоряет развитие деструктивных процессов в атероме [21].

В клеточный состав АСБ входят дендритные клетки, тучные клетки и нейтрофильные гранулоциты [35-37].

• Дендритные клетки - «профессиональные» антигенпрезентирующие клетки. Они наряду с макрофагами презентируют антиген Т-лимфоцитам и контролируют их дальнейшую

дифференцировку, тем самым участвуя в инициации воспалительной реакции в атероме

[31; 35].

•Тучные клетки обладают способностью участвовать в задержке и окислительной модификации ЛПНП в атероме. Они синтезируют протеолитические ферменты (триптаза, химаза) и цитокины (ФНО, IFN-γ, моноцитарный хемотактический белок-1 - MCP-1), участвуют в инициации апоптоза различных клеток, привлекают лейкоциты в стенку сосуда и потенцируют кровоизлияния в толще атеромы, тем самым внося существенный вклад в процесс дестабилизации АСБ [36].

•Исследования последних лет показали присутствие и активацию в

атероме нейтрофильных гранулоцитов. Нейтрофилы - основной источник миелопероксидазы - фермента, который участвует в развитии оксидативного стресса в атероме и вызывает апоптоз клеток, в том числе эндотелиоцитов. Данный процесс считается определяющим в механизме развития эрозий на поверхности бляшки [21]. Более того, нейтрофилы напрямую активируют соседние клетки - макрофаги и Т- лимфоциты, тем самым усиливая воспалительную реакцию в атероме [37].

ФИБРОЗНАЯ КАПСУЛА

Фиброзная капсула выполняет барьерную функцию в отношении «ядра» атеромы [31] (см. рис. 15.1, а; рис. 15.2, цв. вклейка). В структуру фиброзной капсулы входят миофибробласты, коллагены I и III типов, периклеточный матрикс (фибронектин и протеогликаты), а также компоненты базальных мембран (ламинин, коллаген IV типа) [38]. Миофибробласты - основной источник межклеточного матрикса в атероме. Однако существуют и другие источники - эндотелиальные клетки, фибробласты адвентиции, дендритные клетки, а также циркулирующие стволовые клетки [39].

Коллагеновые волокна определяют устойчивость капсулы атеромы к гемодинамическим воздействиям за счет уникальной трехцепочечной структуры [38]. Процесс накопления коллагеновых волокон на ранних этапах развития АСБ имеет общие черты с процессом заживления раны после повреждения [40]. Подобно процессу в ране, повреждение сосудистой стенки способствует усилению воспалительной клеточной инфильтрации. Иммунокомпетентные клетки секретируют большой спектр цитокинов, в том числе трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF), тем самым контролируя миграцию и пролиферацию миофибробластов, а также секрецию и депонирование коллагена в области повреждения [39; 40]. За счет накопления межклеточного матрикса происходит рост атеромы.

На более поздних этапах развития атеромы высокое содержание провоспалительных медиаторов способствует ослаблению синтеза волокон коллагена и усилению их протеолитического распада [28; 32; 41]. Тһ1-лимфоциты и IFN-γ играют одну из ведущих ролей в процессе истончения фиброзной капсулы [28; 32]. IFN-γ оказывает прямое цитотоксическое влияние на миофибробласты, ингибирует их пролиферацию и дифференцировку, а также снижает в них синтез коллагена [21; 28]. Кроме того, чрезмерная продукция IFN-γ в атероме способствует нарушению внеклеточной посттрансляционной стабилизации коллагена, что снижает механическую прочность волокон и делает их более доступными протеолизу [41]. В свою очередь, активация протеолитических ферментов (семейство матриксных металлопротеиназ, цистеиновые протеиназы, сериновые протеиназы и химазы), синтезируемых в макрофагах и тучных

клетках, приводит к необратимому повреждению ткани и разрыву фиброзной капсулы атеромы [21; 31] (см. рис. 15.2, в, цв. вклейка). Разрыв капсулы бляшки считают основным механизмом развития острых сосудистых осложнений атеросклероза, в том числе ОКС.

КЛАССИФИКАЦИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК

Существует несколько классификаций АСБ. Они все основаны на гистологическом анализе атером и подразделяют атеромы на подтипы в зависимости от стадии развития.

Вконце XX - начале XXI вв. классификации активно пересматривались и модифицировались и с тех пор не претерпели существенных изменений [26] (табл. 15.2).

Внастоящее время принято считать, что процесс развития АСБ не является линейным, и атеромы могут менять свои морфологические характеристики в зависимости от активации процессов воспаления или репарации [26] (рис. 15.3). К ранним предатеросклеротическим изменениями в интиме относят местное утолщение интимы (начальное повреждение, intimal thickening) и липидное пятно (интимальная

ксантома, intimal xantoma) (табл. 15.2; рис. 15.3). Эволюция подобных изменений интимы в полноценные атеромы зависит от генетической предрасположенности и воздействия ФР. Однако существуют предположения, что в большинстве случаев предатеросклеротические изменения интимы подвергаются регрессу [27].

ПАТОГЕНЕЗ

Предполагают, что трансформация первичных изменений интимы в предатерому (патологическое утолщение интимы, pathological intimal thickening) или фиброатерому (fibrous cap atheroma) зависит от инфильтрации сосудистой стенки

макрофагами в ответ на активацию эндотелиальных клеток [33] (см. табл. 15.2 и рис. 15.2, б; рис. 15.3). Предатеромы и фиброатеромы могут стать причиной острых сосудистых осложнений за счет формирования эрозий эндотелиального слоя (см. табл. 15.2; рис. 15.3). В местах отсутствия эндотелия на поверхности атеромы происходит тромбообразование в результате контакта свертывающей системы крови с коллагеном и протеогликанами субэндотелиального пространства [21]. Клеточно-молекулярной основой эрозий эндотелия в настоящее время считают апоптоз эндотелиальных клеток под влиянием провоспалительных факторов и оксидативного стресса. В частности, было показано, что в местах десквамации эндотелиального слоя увеличена концентрация миелопероксидазы нейтрофилов и гипохлорной кислоты, которые вызывают цитотоксическое повреждение эндотелиоцитов [21; 42]. Другой фактор повреждения эндотелиального слоя - протеолитическая деградация базальной мембраны внутренней оболочки сосуда [21]. ФР, связанные с возникновением эрозий эндотелия, изучены не до конца. Однако известно, что повреждение эндотелиального слоя чаще является причиной ОКС у курящих женщин и у пациентов с гипертриглицеридемией [21; 27].

В основе образования атеромы с тонкой фиброзной капсулой лежат увеличение некротического ядра и ослабление фиброзной капсулы [21] (см. табл. 15.2 и рис. 15.3). Процесс трансформации внеклеточных липидных скоплений в некротическое ядро остается предметом научных исследований [27]. Однако считают, что основная роль принадлежит активации воспалительных клеток, секреции ими цитокинов и протеолитических ферментов (см. рис. 15.2, а-б).

Апоптоз играет важную роль в механизме развития АСБ и ее дестабилизации. Запрограммированная гибель может затрагивать практически все клетки атеромы как вокруг «ядра», так и в толщине фиброзной капсулы. Образованные в результате апоптоза