6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_

Индукция цитохрома Р450 способна вызывать уменьшение концентрации статинов в плазме крови. Это может быть актуальным, например, при назначении гиполипидемической терапии больным СД, получающим лечение тиазолидиндионами.

Лекарственные взаимодействия сердечных гликозидов

Препараты дигиталиса - одни из самых древних соединений, применяемых в медицине, которые по-прежнему назначают больным и в настоящее время. Более чем за 200 лет накоплен огромный клинический опыт, свидетельствующий о положительных гемодинамических, нейрогуморальных и электрофизиологических эффектах дигоксина. Несмотря на появление большого количества современных ЛС, терапия сердечными гликозидами сохраняет свою актуальность при СН и ФП.

Для преодоления лекарственных взаимодействий, предупреждения развития нежелательных явлений и гликозидной интоксикации необходимо внимательно оценивать сопутствующую терапию, при необходимости уменьшать дозу дигоксина и осуществлять мониторирование его содержания в крови (табл. 9.48).

Таблица 9.48. Лекарственные средства, взаимодействующие с дигоксином (фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия)

Следует учитывать, что терапию сердечными гликозидами нередко получают пожилые пациенты, имеющие большой спектр сопутствующей патологии, ведующей к полипрагмазии, а также к нарушению функции многих органов и систем, в том числе почек и ЖКТ, что может оказывать влияние на концентрацию дигоксина в сыворотке.

Лекарственные взаимодействия антигипертензивных препаратов

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Комбинация с тиазидными и петлевыми диуретиками способствует развитию постуральной гипотензии («эффект первой дозы»), особенно у пожилых пациентов, за счет вазодилатации и уменьшения объема циркулирующей жидкости. Сочетание с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками - дополнительный фактор, способный привести к возникновению гиперкалиемии. При назначении препаратов лития пациентам, получающим терапию ИАПФ, возможно развитие токсических эффектов. Описаны случаи острой почечной недостаточности при совместном применении ИАПФ и циклоспорина.

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА

Сочетание БРА с литием увеличивает риск литиевой интоксикации за счет увеличения реабсорбции лития в почках. На фоне терапии кандесартаном описаны колебания концентрации дигоксина в крови, в связи с этим рекомендуют контролировать уровень сердечных гликозидов в сыворотке крови у таких больных. Кроме того, в литературе имеются указания на уменьшение эффективности лозартана при приеме индометацина; причины этого феномена остаются неясными.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Назначение β-адреноблокаторов совместно с α1-антагонистами может привести к чрезмерному снижению АД в ответ на прием первой дозы α-блокатора; это связывают с подавлением компенсаторного увеличения ЧСС, опосредованного β- адренорецепторами, в ответ на блокирование α-рецепторов. Хорошо известно о фармакодинамическом взаимодействии β-адреноблокаторов с такими препаратами, как БКК, дигоксин, амиодарон, хинидин, которое может привести к развитию брадикардии и нарушений проводимости. Кроме того, β-адреноблокаторы могут уменьшать эффективность β2-агонистов (например, альбутерола ). При проведении анестезии с использованием фентанила β-адреноблокаторы могут спровоцировать артериальную гипотензию.

Выраженное повышение АД возможно при сочетанном назначении клонидина и β- адреноблокаторов, а также при внезапной отмене какого-либо их этих препаратов; в связи с этим рекомендуют тщательно мониторировать уровень АД при совместном использовании этих ЛС.

Фенобарбитал увеличивает скорость распада пропранолола и метопролола, что уменьшает эффективность этих препаратов.

БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

При совместном использовании с антагонистами кальция β- адреноблокаторы, амиодарон и дигоксин могут оказывать дополнительное действие на

проводящую систему с развитием нежелательных явлений. Сочетание с фентанилом, как и в случае β-адреноблокаторов, может привести к выраженной гипотензии.

Как уже отмечалось выше, дилтиазем является умеренным ингибитором цитохрома Р450, что обусловливает его взаимодействие с большим числом ЛС. Так, например, дилтиазем угнетает метаболизм карбамазепина, фенитоина, такролимуса,

циклоспорина, что может привести к изменению действия этих препаратов и развитию токсических эффектов. Дилтиазем также подавляет распад теофиллина, а на фоне применения нифедипина концентрация теофиллина может как повышаться, так и снижаться. Верапамил, как было указано, снижает клиренс дигоксина, что увеличивает риск гликозидной интоксикации. Противогрибковые средства (азолы) ингибируют метаболизм дигидропиридиновых кальциевых антагонистов.

ТИАЗИДНЫЕ ДИУРЕТИКИ

Гипокалиемия - один из существенных побочных эффектов тиазидных диуретиков - может усугубляться при сочетанном применении ГКС, а при назначении сердечных гликозидов и антиаритмических средств гипокалиемия увеличивает риск возникновения нарушений ритма. У больных, принимающих карбамазепин, на фоне использования тиазидных диуретиков возможно развитие клинически значимой гипонатриемии. Снижение почечного клиренса лития способствует возникновению литиевой интоксикации. Применение метотрексата в сочетании с тиазидными диуретиками способно привести к миелосупрессии. Как хорошо известно, совместное назначение с β- адреноблокаторами может усугубить негативное влияние тиазидов на показатели липидного и углеводного обмена.

Таблица 9.49. Антиаритмические средства - субстраты, ингибиторы и индукторы цитохрома Р450 и Р-гликопротеина

КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ

При совместном применении с ИАПФ, циклоспорином, такролимусом существенно возрастает риск значимой гиперкалиемии. На фоне назначения этих препаратов снижается почечный клиренс дигоксина, лития и метформина, что ведет к повышению уровня этих ЛС в крови; повышение концентрации метформина увеличивает риск лактатацидоза. Тиазиды конкурируют с дофетилидом на уровне катионных транспортных систем почек, в связи с этим возрастает вероятность увеличения продолжительности интервала Q-T и потенциально опасных аритмий (torsades de

pointes). Описано снижение антикоагулянтных свойств варфарина вследствие увеличения концентрации факторов свертывания. Кроме того, необходимо учитывать, что совместное назначение НПВП может привести к снижению антигипертензивного эффекта любых средств вследствие угнетения синтеза простагландинов в почках.

Следует также помнить о том, что в настоящее время большое число больных с АГ получают комбинированную терапию. Возможные комбинации антигипертензивных средств представлены на рис. 9.13 (см. цв. вклейку).

Лекарственные взаимодействия антиаритмических препаратов

Для большинства ААП существует очень узкая граница между терапевтической концентрацией и уровнем, приводящим к развитию токсического и/или проаритмогенного действия и появлению жезнеугрожающих нарушений ритма. В связи с этим понимание лекарственных взаимодействий этих групп препаратов представляется особенно важным. Необходимо также учитывать, что подавляющее число больных, получающих медикаментозное лечение по поводу нарушений ритма, нуждается в сопутствующей терапии.

Наибольшая вероятность фармакокинетических взаимодействий возникает тогда, когда у препарата имеется единственный путь метаболизма, а второе ЛС модифицирует этот путь. Как уже неоднократно подчеркивалось, большое количество препаратов метаболизируется с участием изоформ цитохрома Р450. Возможные варианты взаимодействия ААП с другими часто назначаемыми ингибиторами и индукторами цитохрома Р450 и Р-гликопротеина представлено в табл. 9.49.

Другой важный механизм реализации проаритмогенного эффекта некоторых антиаритмических средств - их комбинированное назначение с препаратами, удлиняющими интервал Q-T. Способностью увеличивать продолжительность интервала Q-T среди ААП, в первую очередь, обладают хинидин, соталол, дофетилид , ибутилид , амиодарон. В настоящее время известно более 100 ЛС, применяемых не в кардиологии, назначение которых сопровождается удлинением интервала Q-T. Среди них:

•антигистаминные препараты;

•трициклические антидепрессанты;

•антипсихотические средства;

•антибиотики;

•противоопухолевые препараты;

•антиконвульсанты;

•противовирусные препараты;

•противомалярийные препараты;

•противогрибковые препараты.

Следует помнить также о возможных фармакодинамических взаимодействиях ЛС, о которых уже говорилось выше. Так, например, совместное применение β-

адреноблокаторов, верапамила или дигоксина с амиодароном может привести к развитию выраженной брадикардии или нарушений проводимости.

Таким образом, уровень развития современной медицины требует от врача систематизированных знаний о лекарственных взаимодействиях, об особенностях всасывания, транспорта, метаболизма и выведения основных ЛС, что позволяет избежать большого числа нежелательных явлений.

Список литературы

1.Bertsche T., Pfaff J., Schiller P. et al. Prevention of adverse drug reactions in intensive care patients by personal intervention based on an electronic clinical decision support system // Intensive Care Med. - 2010. - Vol. 36. - P. 665-672.

2.Bellosta S., Corsini A. Statin drug interactions and related adverse reactions // Expert Opin. Drug. Saf. - 2012, Nov. - Vol. 11(6). - P. 933-946.

3.Cascorbi I. Drug interactions - principles, examples and clinical consequences // Dtsch. Arztebl. Int. - 2012. - Vol. 109(33-34). - P. 546-556.

4.Dunn S.P., Holmes D.R.Jr., Moliterno D.J. Drug-drug interactions in cardiovascular catheterizations and interventions // JACC. - Cardiovasc. Interv. - 2012, Dec. - Vol. 5(12). - P. 1195-1208.

5.Gilard M., Arnaud B., Cornily J.C. et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 51. - P. 256-260.

6.Graf L., Tsakiris D.A. Anticoagulant treatment: the end of the old agents? // Swiss Med. Wkly. - 2012. - Vol. 142. - P. w13684.

7.Greenspon A.J. A review of oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation // Postgrad. Med. - 2012, Nov. - Vol. 124(6). - P. 7-16.

8.Holmes M.V., Perel P., Shah T. et al. CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis // JAMA. - 2011. - Vol. 306. - P. 2704-2714.

9.Kannankeril P., Roden D.M., Darbar D. Drug-induced long QT syndrome // Pharmacol. Rev. - 2010, Dec. - Vol. 62(4). - P. 760-781.

10.Lattuca B., Khoueiry Z., Malcles G. et al. Drug interactions between non-steroidal antiinflammatory drugs and cardiovascular treatments (except anti-agregant therapy аntiinflamm

аntiallergy аgents // Med. Chem. - 2013. - Vol. 12(1). - P. 36-46.

11.Liu Y.T., Hao H.P., Liu C.X. et al. Drugs as CYP3A probes, inducers and inhibitors // Drug Metab. Rev. - 2007. - Vol. 39. - P. 699-721.

12.Mehta N., deGoma E.M. Pharmacologic interactions of multidrug therapy for dyslipidemia // Curr. Atheroscler. Rep. - 2013 Feb. - Vol. 15(2). - P. 303.

13.PetersonJ.F., Bates D.W. Preventable medication errors: Identifying and elimination serious drug interactions // J. Am. Pharm. Assoc. - 2001. - Vol. 41. - P. 159-160.

14.Scheen A.J. Cytochrome P450-mediated cardiovascular drug interactions // Expert Opin. Drug. Metab. Toxicol. - 2011, Sep. - Vol. 7(9). - P. 1065-1082.

15. Wessler J.D., Grip L.T., MendellJ. The P-glycoprotein transport system and cardiovascular drugs // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013, Jun 25. - Vol. 61(25). - P. 2495-2502.

Раздел 14

Глава 10. Интервенционные и хирургические методы лечения

РЕНТГЕНЭНДОВАСКУЛЯРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА (Б.Г.

Алекян, А.В. Стаферов)

Введение

Впервые чрескожная транслюминальная баллонная ангиопластика сужения нативной КА была выполнена Андреасом Грюнтцигом 16 сентября 1977 г. [1]. В кратчайшие сроки метод получил широкое распространение, вмешательства стали выполнять у больных с поражением одной или нескольких артерий, у пациентов со стабильной стенокардией или ОКС. Однако эффективность баллонной ангиопластики на госпитальном этапе была ограничена достаточно высокой частотой развития острой окклюзии артерии (0,5-12%), приводившей к острому ИМ или даже к летальному исходу, что требовало экстренного выполнения операции АКШ, единственного на тот момент способа восстановления проходимости сосуда [2]. В отдаленном же периоде наблюдения, в первые 6 мес после вмешательства, эффективность метода ограничивала достаточно высокая частота рестенозирования, составляющая от 10-12% у больных с локальными стенозами одной артерии до 40-0% у пациентов с многососудистым поражением, у больных СД, с окклюзиями КА [2].

Вторым рождением метода рентгенэндоваскулярного лечения ИБС можно считать 1986 г., когда Ульрих Сигварт и Жак Пуэл [3; 4] впервые выполнили стентирования КА в клинической практике. Имплантация коронарных эндопротезов-стентов позволила минимизировать риск диссекций, острой окклюзии и связанных с ними летальности, ИМ

иэкстренного АКШ, а также существенно снизила частоту рестенозирования в отдаленном периоде наблюдения [5]. К началу XXI в. в мире ежегодно выполнялось более 1 000 000 рентгенэндоваскулярных вмешательств на КА, причем более чем в 70% случаев от общего числа всех вмешательств выполнялось стентирование КА [5]. Тем не менее, несмотря на несомненный прогресс в сравнении с результатами баллонной ангиопластики, рестеноз после стентирования существенно влиял на отдаленные результаты, ограничивая отдаленную эффективность рентгенэндоваскулярного лечения,

ибыл признан в качестве «ахиллесовой пяты» интервенционной кардиологии, существенно ограничивающей ее распространение [6].

Внедрение в 2001-2003 гг. в клиническую практику стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием, первыми из которых были «Cypher» (лекарственное покрытие сиролимус) и «Taxus» (лекарственное покрытие паклитаксель), произвело переворот в рентгенэндоваскулярном лечении больных ИБС. Результаты первых же нерандомизированных и рандомизированных исследований продемонстрировали существенное улучшение отдаленных результатов ЧКВ за счет трех-четырехкратного уменьшения частоты рестенозирования в отдаленном периоде наблюдения у больных с самыми разными формами поражения венечного русла [7-9].

В настоящее время в мире ежегодно выполняется более двух миллионов ЧКВ. Частота выполнения ЧКВ составляет примерно 3000 в США до 1871 в ЕС в расчете на 1 млн населения. Рентгенэндоваскулярное лечение на сегодняшний день - наиболее эффективный метод помощи больным с острым ИМ, его эффективность доказана и признана в лечении пациентов с нестабильной и стабильной стенокардией, у больных с

самыми сложными формами поражения КА. В РФ в 2012 г. число ЧКВ выросло по сравнению с 2011 г. на 13 049 процедур, или 20,9%, и составило 75 378 процедур [13]. Средний по России показатель частоты выполнения ЧКВ в расчете на 1 млн населения в 2012 г. составил 531 [13]. Несмотря на почти двадцатикратное увеличение числа ежегодно выполняющихся ЧКВ за последнее десятилетие, наша страна по-прежнему отстает от стран ЕС и США по обеспеченности населения данным видом высокоэффективной медицинской помощи.

Определение чрескожных коронарных вмешательств

В настоящее время под термином «чрескожное коронарное вмешательство» (ЧКВ) подразумевают именно стентирование КА, доля которого составляет более 90% от общего числа всех выполняемых рентгенэндоваскулярных вмешательств на КА [7; 11]. В отечественной литературе примерно с одинаковой частотой используют два термина - «чрескожное коронарное вмешательство» и «коронарная ангиопластика». С учетом того, что в подавляющем большинстве случаев при употреблении этих терминов должно подразумеваться коронарное стентирование, можно говорить, что все эти три определения сходные, так как обозначают одну процедуру. Баллонная ангиопластика в настоящее время полностью утратила свое значение в качестве самостоятельного рентгенэндоваскулярного метода лечения. Процедуры ротационной или направленной атерэктомии, лазерной ангиопластики в подавляющем большинстве случаев также завершаются имплантацией стента.

Механизм чрескожных коронарных вмешательств

Механизм чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики КА состоит в увеличении просвета артерии за счет механического воздействия раздутого под давлением 6-10 атм коронарного баллонного катетера на атеросклеротическую бляшку. При этом происходят раздавливание и сжатие атеромы, растяжение и продольные разрывы сосудистой стенки. Все это приводит к увеличению просвета артерии [14]. Баллонная дилатация также вызывает растяжение и истончение медиального слоя сосудистой стенки, что приводит к снижению эластических свойств артерии и снижению выраженности так называемого эластического возврата (elastic recoil) - обратного развития сужения после успешной дилатации за счет эластических свойств артериальной стенки [14].

Стент представляет собой металлический каркас, его имплантация в область сужения позволяет эффективно реализовать все перечисленные выше механизмы, в дополнение к которым он обеспечивает постоянную опорную функцию, оптимизируя просвет артерии за счет компрессии поврежденных участков атеромы и сосудистой стенки, полностью исключая эластический возврат сосудистой стенки [14; 15]. Применение стентирования значительно улучшило результаты рентгенэндоваскулярного лечения обструктивного коронарного атеросклероза, обеспечивая высокую частоту непосредственного успеха и устранение ряда таких серьезных осложнений, свойственных чрескожной транслюминальной баллонной коронарной ангиопластике, как диссекции и острые окклюзии КА [6; 7; 14]. Основной недостаток, ограничивающий клиническую эффективность рентгенэндоваскулярного лечения в отдаленные сроки после стентирования (хотя и в меньшей степени), - процесс рестенозирования, встречавшийся в среднем в 20-55% случаев после баллонной дилатации и в 12-35% случаев после эндопротезирования с имплантацией стентов без лекарственного покрытия [6; 14].