6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_
.pdfПоказания. Купирование приступов стенокардии; профилактика приступов стабильной стенокардии (в комбинации с другими антиангинальными средствами) и в качестве монотерапии при непереносимости β-адреноблокаторов и блокаторов медленных кальциевых каналов.
Противопоказания:
•острый период ИМ;
•НС;
•острая СН и ХСН III-IV ФК;
•выраженная брадикардия и нарушения АВ-проводимости;
•выраженная артериальная гипотензия;
•рефрактерная гиперкалиемия;
•беременность, период лактации (грудное вскармливание);
•детский и подростковый возраст. Побочные эффекты:
•со стороны ССС - сердцебиение, тахикардия, снижение АД, постуральная гипотензия, приливы крови к коже лица, периферические отеки;
•со стороны ЦНС - головная боль, головокружение, шум в ушах, бессонница;
•со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, неприятные ощущения в желудке, чувство переполнения в желудке, стоматит (крайне редко);
•в отдельных случаях - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ;
•со стороны дыхательной системы - бронхит, одышка, усиление кашля;
•аллергические реакции: кожная сыпь, зуд; редко - ангионевротический отек. Мельдоний
Препарат относят к классу парциальных ингибиторов β-окисления жирных кислот, он широко известен клиницистам благодаря своим цитопротективным свойствам при патологии ишемического генеза.
Мельдоний может быть рекомендован в комплексной терапии ИБС, ХСН, а также острых и хронических нарушений кровоснабжения мозга (МИ и цереброваскулярная недостаточность). Мельдоний (милдронат♠, кардионат♠) принимает участие в обеспечении защиты и энергоснабжения клеток в условиях ишемии и повышенной нагрузки, обратимо снижает концентрацию карнитина как в плазме крови, так и в цитозоле и митохондриальном матриксе. Препарат является также ингибитором реабсорбции карнитина в почках, снижая его ренальный транспорт, в результате чего карнитин не реабсорбируется в почках и не включается повторно в процессы
метаболизма, а сразу выводится из организма. Снижение уровня карнитина способствует уменьшению скорости активации и транспорта длинноцепочечных жирных кислот, а также препятствует нарушению целостности митохондриальных мембран. В результате активируется альтернативный путь образования энергии за счет гликолиза. Установлено, что мельдоний повышает чувствительность инсулинового рецептора к инсулину и стимулирует контролируемый инсулином захват глюкозы.
Способ применения и дозы. Мельдоний рекомендуют применять в составе комплексной терапии в первой половине дня.
•ССЗ (ИБС, ХСН) - по 0,5-1 г в день внутрь, применяя всю дозу сразу или деля ее на 2 раза.
•Кардиалгия на фоне дисгормональной дистрофии миокарда - внутрь по 0,25 г 2 раза в день. Курс лечения - 12 дней.
•Нарушение мозгового кровообращения:
-острая фаза - применяют инъекционную лекарственную форму препарата 0,5 г/сут (1 ампула - 5 мл) в течение 10 дней, переходя на прием внутрь по 0,5-1 г в день. Общий курс лечения - 4-6 нед;
-хронические нарушения - по 0,5 г внутрь в день. Общий курс лечения - 4-6 нед. Повторные курсы (обычно 2-3 раза в год) возможны после консультации с врачом.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к мельдонию, повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях), возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: заболевания печени и/или почек. Безопасность применения препарата во время беременности и лактации не доказана, во время беременности и на период кормления его не назначают.
Побочное действие. Редко - аллергические реакции (покраснение, высыпания, зуд, отек), а также диспепсические явления, тахикардия, снижение АД, возбуждение. Случаи передозировки мельдония не известны. Препарат малотоксичен и не вызывает побочных эффектов, опасных для здоровья пациентов. Мельдоний не оказывает негативного влияния на скорость психомоторной реакции и на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы.
Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие коронародилатирующих средств, некоторых гипотензивных препаратов, сердечных гликозидов. Можно сочетать с антиангинальными средствами, антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами, диуретиками, бронхолитиками. Ввиду возможного развития умеренной тахикардии и артериальной гипотензии следует соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином, нифедипином, α-адреноблокаторами, гипотензивными средствами и периферическими вазодилататорами.
Магний
В настоящее время не вызывает сомнений, что образ жизни, в том числе, диетические привычки, имеют существенное значение для развития сердечно-сосудистых заболеваний. Прекращение курения, повышение физической активности, нормализация массы тела являются основными мерами по предупреждению возникновения сердечнососудистой патологии, однако роль других факторов изучена в меньшей степени. Среди электролитов, присутствующих в организме, одним из самых важных является магний, в литературе имеются многочисленные данные, свидетельствующие о его благоприятном влиянии на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее недостаточное употребление магния широко распространено во всем мире. Так, в США низкое содержание этого вещества в пище характерно для 64% мужчин и 67% женщин, а
среди лиц пожилого возраста это значение еще выше, оно превышает 80%. Согласно рекомендациям ВОЗ, а также данным ряда эпидемиологических исследований, увеличение употребления магния с питьевой водой способно снизить риск сердечнососудистых заболеваний. Результаты крупного метаанализа, основанного на результатах обследования 532 979 пациентов, свидетельствуют об обратной линейной зависимости между риском сердечно-сосудистых событий и концентрацией магния в сыворотке крови.
Механизмы, способствующие положительному влиянию магния на развитие кардиоваскулярных заболеваний, включают:
•улучшение эндотелиальной фунции;
•прямой и непрямой вазодилатирующий эффект;
•снижение уровня артериального давления;
•антиаритмическое действие;
•противовоспалительный эффект;
•уменьшение агрегации тромбоцитов;
•положительное действие на гомеостаз инсулина;
•улучшение липидного профиля.
Как известно, магний содержится в зеленых овощах (шпинат), орехах, авокадо, цельных злаках, бобовых, соевых бобах, некоторых морепродуктах. В настоящее время рекомендованное суточное потребление магния составляет 420 мг для мужчин и 320 мг для женщин, а диета DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension) рекомендует большее его количество - 500 мг. Таким образом, ряду пациентов может потребоваться назначение дополнительного количества магния, особенно при уменьшении его содержания в крови.
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке представлено достаточно большое количество магнийсодержащих лекарственных препаратов; как правило, магний в них содержится в виде солей - оротата, сульфата, аспартата или лактата. К таким препаратам относятся: Панангин, Аспаркам, Магнерот1, Орокамаг, Магне В6 и другие.
1 Магнерот♠ магния оротат), компания-производитель «Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ» (Германия). Таблетки 500 мг № 2θ и № 50. Срок годности: 5 лет. Отпускается без рецепта. Р/у П N012966/01
Список литературы
1.Belardinelli R. Benefits of the metabolic approach in cardiac rehabilitation // Heart Metab. - 2008. - Vol. 39. - P. 25-28.
2.Chaitman B.R. Ranolazine for the treatment of chronic agnina and potential use in other cardiovascular conditions // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 2462-2472.
3.Danchin N., Marzilli M., Parkhomenko O. et al. Efficacy comparison of Trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analysis // Cardiology. - 2011. - Vol. 120. - P. 59-72.
4.Gao D., Ning N., Niu X. et al. Trimetazidine: a meta-analysis of randomized controlled trials in heart failure //
Heart. - 2011. - Vol. 97. - P. 278-286.
5.Hirose M., Takeishi Y., Nakada T. et al. Nicorandil prevents Gaq-induced progressive heart failure and ventricular arrhythmias in transgenic mice // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(12). - P. e526.
6.Hu B., Li W., Hu T. Evaluation of Trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angi-ography: a meta-analysis of randomized, controlled trials // Clin. Cardiol. - 2011. - Vol. 34. - P. 395-400.
7.The IONA study group. Effect of nicorandil coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicor-andil in Angina (IONA) randomised trial // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 1269-75.
8.Ingels C., Debaveye Y., Milants I. et al. Strict blood glucose control with insulin during intensive care after cardiac surgery: impact on 4-years survival, dependency on medical care and quality-of-life // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 2716-2724.
9.Iyengar S., Rosano G. Effects of antianginal drugs in stable angina in predicted mortality risk after surviving a myocardial infarction (METRO) // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2009. - Vol. 9. - P. 293-297.
10.Izawa H., Iwase M., Takeichi Y. et al. Effect of nicor-andil on left ventricular end-diastolic pressure during excer-cise in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Eur. Heart. J. - 2003. - Vol. 24. - P. 1340-1348.
11.Labrou A., Giannoglou G., Ziotas D. et al. Trimetazidine administration minimizes myocardial damage and improves left ventricular function after percutaneous coronary intervention // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2007. - Vol. 7. - P. 143-150.
12.Lionetti V., Stanley W.C., Recchia F.A. Modulating fatty acid oxidation in heart failure // Cardiovascular. Research. - 2011. - Vol. 90. - P. 202-209.
13.Lovelock J.D., Monasky M.M., Jeong E.M. et al. Rano-lazine improves cardiac diastolic dysfunction through modulation of myofilament calcium sensitivity // Circ. Res. - 2012. - Vol. 110(6). - P. 841-850.
14.Maier L.S. New Treatment Options for Late Na Current, Arrhythmias and Diastolic Dysfunction // Curr. Heart. Fail. Rep. - 2012. - Vol. 9. - P. 183-191.
15.Matsuo H., Watanabe S., Segawa T. et al. Evidence of pharmacological preconditioning during PTCA by intravenous pretreatment with ATP-sensitive K+ channel opener nicorandil // Eur. Heart. J. - 2003. - Vol. 24. - P. 12961303.
16.Niwano S., Hirasawa S., Niwano H. et al. Cardioprotec-tive effects of sarcolemmal and mitochondrial K-ATP channel openers in an experimental model of autoimmune myocarditis. Role of the reduction in calcium overload during acute heart failure // Int. Heart J. - 2012. - Vol. 53(2). - P. 139-45.
17.Sellier P., Broustet J.P. Assessment of antiischemic and antianginal effect through plasma concentration and safety of Trimetazidine MR 35 mg in patients with stable angina pec-toris: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2003. - Vol. 3. - P. 361-369.
18.Steg P.G., Grollier G., Gallay P. et al. A randomized double-blind trial of intravenous Trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction // Int. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 77. - P. 263-273.
19.Verrier R.L., Kumar K., Nieminen T., Belardinelli L. Mechanisms of ranolazine's dual protection against atrial and ventricular fibrillation // Europace. - 2013. - Vol. 15. - P. 317-324.
20.Watanabe I., Okumura Y., Ohkubo K. et al. Effect of the ATP-sensitive K+ channel opener nicorandil in a canine model of proarrhythmia // Int. Heart J. - 2011. - Vol. 52(5). - P. 318-322.
21.Zhang L., Yizhou L., Hong J. et al. Additional use of Trimetazidine in patients with chronic heart failure // JACC. - 2012. - Vol. 59. - P. 913-922.
22.Yang C.Y., Chiu H.F. Calcium and magnesium in drinking water and the risk of death from hypertension // Am. J. Hypertens. - 1999. -Vol. 12. - P. 894-899.
23.Yang C.Y. Calcium and magnesium in drinking water and risk of death from cerebrovascular disease. Stroke 29. - 1998. - Р. 411-414.
24.Cotruvo J.A., Bartram J. Calcium and magnesium in drinking-water: public health significance // World Health Organization. - 2009.
25.Shechter M. Magnesium and cardiovascular system // Magnes. Res. - 2010. - Vol. 23. - Р. 1-
26.Shechter M. Magnesium and cardiovascular system // Magnes. Res. - 2010. - Vol. 23. - Р. 60-72.
27.Eilat-Adar S., Sinai T., Yosefy Y., Henkin Y. Nutritional Recommendations for Cardiovascular Disease Prevention // Nutrients. - 2013. - Vol. 5. - P. 3646-3683.
28.Qu X., Jin F, Hao Y, Li H., Tang T, Wang H, Yan W, Dai K. Magnesium and the Risk of Cardiovascular Events // A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. 8(3): e57720. doi:10.1371/journal.pone.0057720
КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В КАРДИОЛОГИИ (О.О. Большакова)
Лекарственная терапия становится все более сложной, принятие решения о назначении медикаментозной терапии требует особенно внимательного отношения. С этой точки зрения информированность врачей о возможных лекарственных взаимодействиях может позволить предупредить большое число нежелательных последствий комплексной медикаментозной терапии.
Межлекарственные взаимодействия определяют как «взаимодействие двух или более лекарственных препаратов таким образом, что происходит изменение эффективности или токсических свойств одного или нескольких лекарственных средств» (Peterson J.F., Bates D.W., 2001). Согласно литературным данным, около 11% пациентов испытывают симптомы, связанные с лекарственными взаимодействиями, что обусловливает увеличение риска госпитализаций, в том числе в отделения неотложной терапии.
Как известно, частота ССЗ во всем мире сохраняется на высоком уровне. Пациенты, страдающие сердечнососудистой патологией, представляют собой группу, особенно подверженную проявлениям лекарственных взаимодействий. Это связано с пожилым возрастом больных, наличием сопутствующей патологии, что, с одной стороны, требует назначения большого числа препаратов, а с другой - определяет многофакторое влияние на метаболизм лекарств. Кумуляции и изменению метаболизма ЛС способствуют ХБП, поражение печени, застойная СН, анемия, СД и другие заболевания и синдромы, а также
особенности питания и образа жизни пациентов, что, в свою очередь, ведет к увеличению вероятности межлекарственных взаимодействий.
Фармакодинамические взаимодействия
Фармакодинамическое взаимодействие - влияние одного ЛС на процессы, определяющие фармакологические эффекты другого препарата, при этом концентрация ЛС в крови может не меняться. С клинических позиций фармакодинамическое взаимодействие разделяют на:
•антагонизм - уменьшение или устранение части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС;
•синергизм - развитие более выраженного фармакологического эффекта при совместном применении препаратов, чем при их отдельном приеме.
Примером антагонизма может служить угнетение синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках на фоне приема НПВП, что приводит к снижению антигипертензивного эффекта ИАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина и диуретиков. Классический пример синергизма - взаимодействие между β- адреноблокаторами и кальциевым антагонистом верапамилом, обладающими отрицательным хронотропным эффектом, которое способно привести к развитию потенциально опасной брадикардии вследствие нарушения проводимости. Синергизмом также обладают рациональные комбинации антигипертензивных препаратов, например диуретика и ИАПФ, блокатора кальциевых каналов и антагониста рецепторов ангиотензина и др.
Взаимодействия вазодилататоров различных терапевтических групп приводят к повышению частоты возникновения гипотензивных реакций, что может увеличивать риск синкопальных состояний, например, у пожилых пациентов. ЛС, вызывающие задержку натрия и воды (НПВП, ГКС), могут негативно влиять на эффективность диуретической терапии. Сочетанное назначение ИАПФ, БРА, антагонистов альдостерона и/или калийсберегающих диуретиков способно привести к развитию значимой гиперкалиемии.
Фармакокинетические взаимодействия
Фармакокинетические взаимодействия возможны при взаимном влиянии ЛС на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение, что ведет к изменению эффективной концентрации препарата в месте его действия. Причины фармакокинетических взаимодействий включают образование комплексов, конкурентное связывание с переносчиками или влияние на активность ферментов, принимающих участие в метаболизме того или иного препарата.
Особое внимание следует обратить на Р-гликопротеин - мембранный белок-переносчик с широкой специфичностью, обеспечивающий выведение разнообразных органических соединений, в том числе ЛС, из клеток. Подавление или угнетение этого транспорта может приводить, соответственно, к повышению или уменьшению биодоступности ЛС
(табл. 9.45).
Таблица 9.45. Субстраты, индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина
Примером фармакокинетических лекарственных взаимодействий также могут служить индукция или ингибирование ферментов CYP, приводящие к ослаблению или усилению антикоагулянтных эффектов варфарина. Другие клинически важные взаимодействия включают уменьшение почечной экскреции дигоксина на фоне терапии амиодароном или блокаторами медленных кальциевых каналов, а также модификацию метаболизма
статинов рядом ЛС (фибраты, противогрибковые и противовирусные препараты), что увеличивает риск развития миозита и рабдомиолиза.
Препараты с низким терапевтическим диапазоном заслуживают особого внимания. Для таких ЛС эффективная терапевтическая концентрация в плазме близка к диапазону концентраций, приводящих к развитию побочных эффектов, поэтому даже незначительные изменения плазменной концентрации могут вызвать отрицательные воздействия. Это, например, касается варфарина, дигоксина, противоэпилептических средств и циклоспорина.
Далее более подробно рассмотрены лекарственные взаимодействия в фармакологических группах, наиболее часто применяемых для лечения ССЗ.
Лекарственные взаимодействия дезагрегантов и антикоагулянтов
Учитывая большую распространенность ИБС, частота назначения антитромбоцитарных препаратов не уменьшается. Более того, последние десятилетия ознаменовались появлением новых ЛС из этой группы. В связи с этим взаимодействия дезаграгантов с другими препаратами, часто назначаемыми таким больным, могут привести как к снижению их эффективности, так и к увеличению риска осложнений, в первую очередь кровотечений.
Как известно, наиболее серьезное осложнение дезагрегантной терапии - кровотечения. Для предупреждения кровотечений из ЖКТ антиагрегантную терапию достаточно часто назначают в сочетании с ингибиторами протоновой помпы, что не противоречит рекомендациям американских и европейских экспертов. Так, согласно рекомендациям Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца (2007), больным НС и ИМ без подъема сегмента ST, имеющим в анамнезе указания на язвенную болезнь и получающим двойную дезагрегантную терапию, следует назначать гастропротекторы.
Впервые в 2006 г. появилась информация о существенном снижении эффективности клопидогрела при его совместном использовании с омепразолом в исследованиях in vitro. Более поздние публикации свидетельствуют о возможном увеличении числа сердечно-сосудистых событий, в том числе ИМ, у больных после чрескожной пластики КА на фоне сочетанного приема клопидогрела и ингибиторов протоновой помпы, в первую очередь омепразола. По-видимому, такой эффект обусловлен ингибированием изофермента 2С19 цитохрома Р450 (CYP2C19), который осуществляет конвертацию клопидогрела в его активную форму. Несмотря на то, что взаимодействие между клопидогрелом и ингибиторами протоновой помпы в настоящее время считают доказанным, клиническое значение этого факта окончательно не установлено.
Тем не менее ряд экспертов считают целесообразным отдавать предпочтение другим препаратам у больных, получающих клопидогрел и нуждающихся в гастропротекции, например Н2-гистаминоблокаторам. Среди блокаторов протоновой помпы наименьшее влияние на CYP2C19 свойственно пантопразолу, в связи с чем, возможно, этот препарат может оказаться средством выбора у пациентов, получающих клопидогрел.
В литературе обсуждают вопрос о возможном взаимодействии между тиенопиридинами и статинами. В исследованиях ex vivo было продемонстрировано уменьшение дезагрегантного действия клопидогрела при совместном назначении с ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы, особенно липофильными, в метаболизме которых участвует цитохром Р450. К настоящему моменту, однако, не было получено достаточно клинических данных, подтверждающих это наблюдение, и совместное назначение
клопидогрела и статинов считают безопасным и эффективным. Также не получило подтверждения представление о взаимодействии клопидогрела и БКК.
Серьезную проблему с точки зрения увеличения риска кровотечений могут представлять лекарственные взаимодействия варфарина и других непрямых антикоагулянтов. Согласно литературным данным, варфаринспособен взаимодействовать примерно с 250 лекарственными препаратами. Как известно, варфаринпредставляет собой рацемическую смесь S- и R-изомеров, из которых наиболее активным является S-изомер. Изомеры варфарина имеют различные пути метаболизма: S-изомер - с участием изофермента С29 цитохрома Р450 (CYP2C9), а R-изомер - с участием изофермента 3А4.
В связи с этим ЛС, влияющие на активность этих ферментов, по-разному взаимодействуют с варфарином и, соответственно, оказывают разное влияние на уровень МНО:
•ингибиторы (например, метронидазол, миконазол, флуконазол, сульфинпиразон ) могут приводить к существенному повышению МНО;
•препараты, влияющие на клиренс R-изомера (CYP3А4 - дилтиазем, антибиотики из группы макролидов, кетоконазол), как правило, оказывают умеренное влияние на показатели свертывания;
•ЛС, оказывающие влияние на клиренс обоих изомеров (амиодарон), также могут значимо увеличивать значения МНО;
•такие препараты, как рифампицин, барбитураты, карбамазепин, усиливают метаболизм варфарина и сопряжены с риском неэффективности терапии.
Заслуживают внимания механизмы взаимодействия варфарина с антибиотиками. Как уже отмечалось, ряд антибиотиков непосредственно влияет на клиренс варфарина. Кроме того, некоторые антибиотики, оказывая влияние на кишечную микрофлору, могут изменять уровень витамина К, продуцируемого бактериями кишечника. Необходимо также учитывать, что у пациентов, получающих антибактериальную терапию по поводу инфекционного заболевания, могут отмечаться изменения диеты, что также сопровождается изменением содержания витамина К. Влияние на клиренс варфарина и уровень МНО может также оказывать и сам инфекционный процесс.
Необходимо также помнить о фармакодинамических взаимодействиях варфарина, приводящих к увеличению риска кровотечений. Наиболее очевидными примерами таких взаимодействий являются совместное назначение варфарина с аспирином♠, тиенопиридинами, НПВП, что встречается нередко, учитывая частое сосуществование ИБС и ФП, а также все более широкое распространение чрескожных вмешательств на КА.
«Новые» антикоагулянты (ингибиторы фактора Ха апиксабан и ривароксабан и прямой ингибитор тромбина дабигатран) не влияют на активность цитохрома Р450, поэтому они в меньшей степени подвержены лекарственным взаимодействиям. Тем не менее на эффективность самих этих препаратов могут влиять ЛС, индуцирующие или ингибирующие активность CYP3А4 и Р-гликопротеина.
Лекарственные взаимодействия «новых» антикоагулянтов
• Апиксабан, ривароксабан.
- Ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина: увеличение площади под кривой.
• Азолы (противогрибковые антибиотики), ритонавир, кларитромицин.
-Индукторы CYP3А4 и Р-гликопротеина: уменьшение площади под кривой.
• Рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин.
• Дабигатран.
-Ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина: увеличение площади под кривой.
• Амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, кларитромицин.
В частности, для сведения к минимуму эффекта повышения биодоступности дабигатрана верапамилом некоторые авторы рекомендуют назначать его не менее чем за 2 ч до приема верапамила.
Лекарственные взаимодействия статинов
Как известно, терапия статинами ассоциируется с двумя основными побочными эффектами, возникающими сравнительно редко, но имеющими большое клиническое значение: повышением печеночных ферментов и патологией скелетных мышц, которая может варьировать от небольшой миалгии до жизнеугрожающего рабдомиолиза.
Для понимания молекулярных основ лекарственных взаимодействий статинов необходимо учитывать, что статины представляют собой высокоселективные ингибиторы 3-гидрокси-гамма-метилглютарил-коэнзим А редуктазы, практически не обладающие аффинитетом к другим ферментам или рецепторам. В связи с этим у статинов отсутствуют фармакодинамические взаимодействия с другими ЛС. Однако на фармакокинетическом уровне имеются существенные различия между доступными в настоящее время препаратами. Печень принимает участие в биотрансформации всех представителей этой группы ЛС, при этом большинство статинов подвергаются микросомальному метаболизму с участием цирохрома Р450 (CYP). Изоформа CYP3A4 принимает участие в трансформации симвастатина, ловастатина и аторвастатина. Для метаболизма флувастатина, в первую очередь, необходим изофермент CYP2С9, а CYP3A4 и CYP2С8 задействованы менее активно. Розувастатин также взаимодействует с CYP2С9, хотя и в меньшей степени. Эти различия между препаратами влияют на возможность развития лекарственных взаимодействий, что может приводить к значимому повышению концентрации препаратов в плазме. Сочетанное назначение с рядом ЛС (фибратами, эритромицином, итраконазолом, иммуносупрессивными препаратами, в частности циклоспорином) способствует увеличению уровня препаратов в крови и, соответственно, риска миопатии. При этом литературные данные свидетельствуют об отсутствии прямой линейной зависимости между концентрацией препарата в плазме крови и развитием токсических эффектов. На развитие побочных эффектов влияют также скорость изменения концентрации, наличие сопутствующей гиполипидемической терапии, а также мутации многочисленных генов, кодирующих ферменты и рецепторы, принимающие участие в метаболизме статинов. В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при назначении статинов пациентам с СД, патологией почек, ВИЧинфицированным, после трансплантации органов, а также пожилым больным.
Индукция и ингибирование различных изоформ цитохрома Р450 - один из самых важных факторов, обусловливающих лекарственные взаимодействия статинов (табл. 9.46). Конкурентное ингибирование соответствующих ферментативных систем способно привести к повышению концентрации статинов в плазме и увеличению риска побочных