6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_
.pdf
Рис. 9.7. Частота госпитализаций при терапии дигоксином и плацебо в исследовании DIG
Наиболее эффективна терапия дигоксином у лиц с ФВ <25%, кардиоторакальным индексом >55%, с ХСН неишемической этиологии.
Таким образом, дигоксин по результатам трех исследований стали рассматривать как препарат, снижающий заболеваемость, но не изменяющий смертность.
В национальных рекомендациях результаты эксперимента закреплены в следующем положении. «При синусовом ритме дигоксин - лишь пятый препарат после ИАПФ, β- адреноблокаторов, антагонистов альдостерона и диуретиков. Его применение требует осторожности, особенно у больных с коронарной патологией».
У больных с ХСН и СР предпочтительна тактика сочетания малых доз дигоксина и β- адреноблокаторов, что снижает вероятность развития опасных для жизни нарушений ритма (это особенно важно при ИБС).
ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОЙ ДОЗЫ ДИГОКСИНА
До начала 1990-х годов, когда сердечные гликозиды, по сути, были главными препаратами в лечении ХСН, назначение высоких доз, гарантировавших высокую концентрацию препарата в крови, было главным лечебным методом. Предполагалось, что такая методика позволит в кратчайший период достичь максимального инотропного действия.
Однако было отмечено увеличение риска развития интоксикации, и в первую очередь аритмий, угрожающих жизни.
С начала 1990-х годов начался новый этап, обусловленный широким внедрением в тактику лечения ХСН ИАПФ, β-адреноблокаторов. Таким образом, обязательная быстрая или умеренно быстрая дигитализация перестала быть главенствующим принципом и методом лечения ХСН.
С учетом фармакокинетики при любых стартовых дозах максимальная концентрация в крови достигается на 8-е сутки. С этого периода наступает состояние равновесия, когда назначаемая доза препарата равна выводимой из организма.
До наступления состояния равновесия ежедневную назначаемую дозу принято считать и называть насыщающей. С момента наступления состояния равновесия ежедневную дозу считают поддерживающей.
При приеме дигоксина 1 раз в сутки колебания концентрации составляют 33% от максимума, что соответствует величине экскреции препарата.
Современное представление о безопасной суточной дозе препарата основано на исследовании DIG (рис. 9.8). Данные исследования показывают, что концентрация препарата в крови и смертность имеют прямую зависимость. Представляет интерес сопоставление смертности в когортах с различной концентрацией препарата. Как известно, средний уровень смертности составлял 35,6%.
В когорте с минимальной концентрацией препарата (<0,5 нг/мл) уровень смертности минимален (ниже среднего уровня смертности на 6,3%); примерно таким же он остается, пока концентрация препарата не достигнет 1 нг/мл. При концентрации 1 нг/мл начинается рост смертности; при ее удвоении (т.е. достижении 2 нг/мл) смертность превосходит средний уровень в 1,8 раза.
Рис. 9.8. Зависимость смертности от концентрации дигоксина в крови у больных с хронической сердечной недостаточностью и синусовым ритмом
По данным исследований, безопасный уровень концентрации достигается при назначении 0,25 мг препарата в сутки.
Даже при оптимальной концентрации препарата в крови в исследовании DIG было отмечено увеличение по отношению к группе плацебо наджелудковых аритмий в 2-3
раза, нарушений ритма - на 39%, АВ-блокад - в 2,5 раза. Число госпитализаций в связи с гликозидной интоксикацией было выше на 11,7% (в сравнении с группой плацебо).
С учетом приведенных данных в национальных рекомендациях по лечению ХСН оптимальные дозы дигоксина описывают следующим образом: «дигоксин у больных с ХСН всегда должен применяться в малых дозах до 0,25 мг/сут (для больных с МТ >85 кг - до 0,375мг/сут, при МТ <55 кг - до 0,125 мг/сут), когда он действует преимущественно как нейрогормональный модулятор, оказывает слабое положительное инотропное действие и не стимулирует развитие нарушений сердечного ритма». Следует особо подчеркнуть, что даже при использовании невысоких доз (до 0,25 мг/сут) сохраняется риск развития интоксикации (и в первую очередь нарушений ритма), что обусловливает особую осторожность при назначении дигоксина больным с ИБС, ХСН и СР.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
При передозировке дигоксина развивается так называемая гликозидная интоксикация.
С периода завершения исследования DIG и формирования новых взглядов на понятие оптимальной суточной дозы дигоксина количество интоксикаций сократилось. Тем не менее в настоящее время гликозидную интоксикацию считают серьезной проблемой
(табл. 9.41).
Со стороны сердца наиболее часто отмечают:
•экстрасистолии (из АВ-узла и желудочковую);
•АВ-блокады I степени;
•выраженные брадикардии;
•ускоренный АВ-ритм.
В этих случаях самое простое мероприятие - снижение дозы препарата.
Другие клинические проявления интоксикации наблюдают реже, однако в этих случаях необходимо проведение мониторинга состояния больного и обязательной медикаментозной, а в ряде случаев хирургической корреляции. К этой группе относят:
•выраженную синусовую брадикардию;
•СА (полные, неполные);
•АВ-блокады степени.
В данном случае необходимо введение атропина, иногда - установка кардиостимулятора.
Особую роль при передозировке играют препараты калия; они показаны при повышении автоматизма АВ-узла или миокарда желудочков (даже при нормальном уровне К+ в сыворотке крови). Однако при повышении автоматизма миокарда желудочков назначение препаратов калия справедливо только при отсутствии АВблокад.
Таблица 9.41. Клинические проявления гликозидной интоксикации.
В типичных ситуациях при интоксикации внутривенно капельно вводят 2-4 г калия в виде калия хлорида (2-4%). Ряд авторов рекомендуют назначать препарат панангин♠ (в 10 мл раствора - 0,452 г калия аспарагината и 0,4 г магния аспарагината). Таким образом, в 10 мл содержится 0,852 г калия, а необходимый уровень калия для коррекции клинического состояния будет содержаться в 5 ампулах.
При опасных для жизни нарушениях ритма целесообразно назначать лидокаин и фенитоин. Эти препараты не влияют на АВ-проводимость.
Наиболее эффективно болюсное введение 100 мл раствора лидокаина с последующим капельным введением.
Амиодарон для коррекции нарушения ритма следует назначать с осторожностью, поскольку он повышает концентрацию дигоксина. С еще большей осторожностью следует относиться к β-адреноблокаторам, резко замедляющим АВ-проводимость, что крайне опасно при гликозидной интоксикации.
Кардиоверсия повышает риск новых тяжелых аритмий, в связи с чем ее применяют только по жизненным показаниям.
Современный принцип борьбы с гликозидной интоксикацией основан на применении так называемого антидигоксина (Fab-фрагменты антител барана к дигоксину). Дозу
рассчитывают на основе общепринятой дозы дигоксина или его концентрации в организме. Антидигоксин вводят в течение 30-60 мин (внутривенно).
РАСЧЕТ ДОЗЫ АНТИДИГОКСИНА
Доза антидигоксина должна быть эквивалентна дозе дигоксина. Расчет содержания дигоксина в организме
• При остром отравлении:
содержание (мг) = принятое внутрь количество (мг) × 0,5 (средняя биодоступность).
• При длительном приеме: содержание (мг) = (СК χ ОР χ М) / 1000,
где СК - сывороточная концентрация (нг/мл), ОР - объем распределения (5,6 л/кг); М - масса тела (кг).
Расчет дозы антидигоксина Доза антидигоксина (мг) = (50 000 χ СД) / МД,
где 50 000 - молекулярная масса антидигоксина; СД - содержание дигоксина в организме (мг); МД - масса дигоксина.
РЕЗЮМЕ Длительность лечения дигоксином
Неоправданными и опасными считают прерывистые курсы лечения дигоксином. Продолжительность лечения эквивалентна продолжительности течения болезни.
Особенности различных периодов лечения дигоксином
В первом периоде (первые 8 дней лечения) необходимо проведение обязательного контроля ритма и проводимости. Идеальным вариантом считают проведение ХМ ЭКГ. Возникновение нарушений ритма не всегда служит показанием к отмене препарата (в ряде случаев вполне достаточно снизить дозу препарата), однако мониторирование состояния больного, ритма и проводимости становится обязательным, т.е. целесообразна госпитализация.
Появление на ЭКГ «корытообразного» снижения сегмента ST выступает маркером высокого уровня концентрации препарата в крови. В данном случае также необходимо мониторирование состояния больного (дозу дигоксина целесообразно снизить).
В период достижения равновесия (после 8-го дня) контроль за состоянием больного носит обычный характер. В беседах с больным необходимо сконцентрироваться на мерах по поддержанию комплаенса, т.е. согласия больного следовать рекомендациям врача по регулярности приема оптимальной дозы.
Перспективы применения дигоксина
По данным исследований, применение дигоксина даже независимо от характера основного ритма приводит к снижению частоты госпитализаций более чем на 30% как у больных со сниженной ФВ (<45%), так и у больных с сохраненной ФВ (>45%).
Установлено также, что при низких концентрациях препарата в крови (<1 нг/мл) у лиц с сохраненной систолической функцией наблюдают уменьшение числа госпитализаций.
Возможно, в последующем эти данные будут основанием для изучения роли гликозидов при ДД ЛЖ. Следует подчеркнуть, что в современной кардиологии нет оснований для рутинного использования гликозидов при ДД.
Терапия дигоксином
Ретроспективный анализ исследования DIG показал, что минимальный уровень смертности наблюдался при дозе дигоксина 0,25 мг/сут, при этом концентрация препарата в крови не превышала 0,9 мг/мл. При такой концентрации препарата риск смерти пациента с ХСН снижается на 6,3% (р <0,01).
При увеличении концентрации препарата в крови до 1,2 мг/мл положительное действие препарата утрачивается. При превышении концентрации препарата >1,2 мг/мл у больных с ХСН увеличивается риск развития летального исхода на 11,8%.
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ (Г.П. Арутюнов)
Основные показатели центральной гемодинамики
Вазодилататоры - препараты выбора у больных с острой СН без признаков гипотензии и наличия гипоперфузии периферических органов и тканей, снижения диуреза, застоя в малом круге кровообращения. Первый периферический вазодилататор - нитровазодилататор нитроглицерин - был опробирован в клинической практике еще во второй половине XIX в. В тот период не существовало понятия вазодилататоров,
и нитроглицерин считали обезболивающим препаратом.
Основополагающим шагом, обусловившим впоследствии выделение класса вазодилататоров, стали экспериментальные работы по изучению центральной гемодинамики, приведшие к осознанию прямой связи между объемом приносимой к сердцу крови и силой сокращения сердца. Эта закономерность носит название зависимости (закона) Франка-Старлинга.
В 30-е годы XX в. Г.Ф. Ланг, а затем в 50-60-е годы А.В. Виноградов, Г.А. Глезер, П.Е. Лукомский обнаружили связь объема СВ с состоянием тонуса периферических артериол. Было высказано предположение, что снижение периферического тонуса благотворно влияет на сократительную способность миокарда.
Начиная с 70-х годов ХХ в. вазодилататоры применяют в клинических схемах лечения больных с ХСН, учитывая их влияние на гемодинамику. Формированию гемодинамической теории способствовали работы E. Sonnenblick, выполненные в 1960-х гг. Он ввел в клиническую практику понятия:
•преднагрузка - интегральный показатель, характеризующий диастолическое заполнение ЛЖ и исходную способность миокарда к растяжению, т.е. степень растяжения ЛЖ; синоним преднагрузки - венозный возврат к сердцу;
•постнагрузка - интегральный показатель, отражающий степень сопротивления СВ в момент открытия аортального клапана; отражает уровень ОПСС.
К началу 1970-х годов были синтезированы основные препараты класса вазодилататоров - нитроглицерин, молсидомин; препараты, влияющие на артериолы - гидралазин,
фентоламин; дигидропиридины и препараты комбинированного действия - нитропруссид натрия и празозин.
Сэтого периода началось широкое внедрение в клиническую практику прямого определения показателей гемодинамики, основанного на использовании катетера SwanGanz. Возможность прямого «прикроватного» измерения уровня давления в ПП, ПЖ и давления заклинивания, отражающего КДД в ЛЖ, и наличие клинически опробованных препаратов, влияющих на тонус периферических сосудов, не только привели к формированию гемодинамической теории ХСН (снижение ОПСС приводит к росту СВ и улучшению клинических симптомов ХСН), но и позволили применять периферические вазодилататоры в клинике.
Сконца 1970-х годов применяют периферические вазодилататоры у пациентов с острой СН для лечения отека легких и кардиогенного шока.
В современной кардиологии область применения периферических вазодилататоров ограничена острой СН и АГ (для дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов).
Расчетные и прямые показатели центральной гемодинамики
•Ударный объем сердца = конечный диастолический объем - конечный систолический объем (мл).
•Минутый объем сердца (л/мин) = ударный объем сердца × ЧСС.
•Сердечный индекс = сердечный выброс (л/мин) / площадь тела (м2) = минутный объем сердца / Sтела.
Для практического применения приведенных выше формул выполняют следующие манипуляции. Прикроватно эхокардиографически рассчитывают конечный диастолический объем и конечный систолический объем. Их разность, равную ударному объему (в мл), умножают на ЧСС; их произведение равно минутному объему сердца. Для расчета сердечного индекса используют номограммы DuBois and DuBois (рис. 9.9). Определенная по номограмме по весу и росту пациента площадь тела позволяет по формуле рассчитать величину важнейшего показателя центральной гемодинамики - сердечного индекса.
Величину минутного объема сердца рассчитывают прямым методом с использованием катетера Swan-Ganz. При использовании катетера Swan-Ganz необходимо помнить, что раздутый баллончик на конце катетера, продвинутый до уровня легочных капилляров, «заклинивает» их и позволяет измерить давление (давление заклинивания ЛА). Этот показатель практически идентичен КДД в ЛЖ. Измерение давления заклинивания ЛА позволяет определить преднагрузку, т.е. оценить венозный возврат к сердцу.
При нахождении катетера в ЛА введение в один из его просветов 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида при температуре 21 °С позволяет по уровню перепада температуры введенного раствора на расстоянии 30 см (на этом расстоянии на катетере расположен термодатчик) оценить величину минутного объема сердца.
Рис. 9.9. Номограмма для определения площади тела (DuBois and DuBois, 1916)
Рис. 9.10. Взаимосвязь преднагрузки и сердечного индекса (по Rashmer R., 1978)
Минутный объем сердца может быть рассчитан прикроватно неинвазивно или прямым методом - путем катетеризации ЛА. Измерение минутного объема сердца - обязательная процедура при лечении пациентов с острой СН.
Взаимосвязь преднагрузки и СВ представлена на рис. 9.10. Рост преднагрузки (давления заклинивания ЛА) приводит к увеличению сердечного индекса. Этот процесс продолжается до уровня давления заклинивания ЛА около 15 мм рт.ст. Дальнейший рост не приводит к росту сердечного индекса (это плато соответствует плато кривой ФранкаСтарлинга) и приводит к перегрузке малого круга кровообращения, а у пациентов со сниженной сократительной способностью вызывает отек легких.
Уровень давления заклинивания ЛА, больший чем 15 мм рт.ст., рассматривают как показатель перегрузки малого круга кровообращения, т.е. признак развития застоя в малом круге.
Уровень сердечного индекса менее 2,5 л/(минхм2) свидетельствует о гипоперфузии периферических органов.
Четвертый основной показатель гемодинамики - общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Оно напрямую зависит от КДР ЛЖ, тонуса артерий и эластических свойств артериальной стенки.
В повседневной практике ОПСС рассчитывают по следующей формуле:
ОПСС (дин×с×см-5) = [(АД среднее) - (давление в ПП)] / минутный объем сердца × 80. Давление в ПП измеряют катетером Swan-Ganz, при его отсутствии можно измерить ЦВД аппаратом Вальдмана. Нормальные значения основных показателей центральной гемодинамики приведены в табл. 9.42. Для пациентов с острой СН характерны:
•снижение сердечного индекса;
•увеличение давления заклинивания ЛА (преднагрузка);
•увеличение ОПСС (постнагрузка).
Таблица 9.42. Нормальные значения показателей центральной гемодинамики (Rashmer R., Голикова А.П., Wolkov А., Мареев В.Ю.)
Формируется порочный круг снижения сердечного индекса - рост ОПСС → рост давления заклинивания ЛА → дальнейшее снижение сердечного индекса, который приводит к быстрому снижению перфузии тканей и развитию в них необратимых изменений. Взаимосвязь ОПСС и объема ЛЖ отображают петлей объем-давление. Характерные изменения конфигурации петель объем-давление - основание для выбора периферических вазодилататоров. На рис. 9.11 заштрихованная петля объем-давление соответствует нормальному взаимоотношению изучаемых параметров. Точка 1 соответствует открытию МК и началу диастолического заполнения ЛЖ. Объем ЛЖ начинает расти (участок петли 2-3), при этом в конце диастолы увеличивается и давление в ЛЖ. Давление в конце диастолы (точка 2 петли) равно давлению заклинивания ЛА и считается количественным выражением преднагрузки. Участок петли 2-3 соответствует систоле ЛЖ. На участке 2-3 давление в ЛЖ резко увеличивается. Точка 3 соответствует уровню давления в ЛЖ ≥ давления в аорте - происходит открытие аортального клапана. Величина ОПСС определяет необходимый уровень давления в ЛЖ, т.е. давление в ЛЖ зависит от постнагрузки. В момент систолы объем ЛЖ стремительно уменьшается; к окончанию систолы (точка 4) он зависит от сократительной способности миокарда. Чем она выше, тем меньше объем ЛЖ в конце систолы, т.е. петля объем-давление будет расширяться влево.