6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_

и фильтрации, т.е. при выраженных признаках периферической гипоперфузии, наблюдаемой при острой СН.

Назначение инотропных препаратов при острой СН не зависит от наличия венозного застоя или отека легких.

Следует помнить, что назначение инотропных препаратов всегда сопровождается:

•развитием тахикардии;

•развитием наджелудочковых и желудочковых аритмий;

•развитием «симптома последующего усиления дисфункции левого желудочка»

(вследствие увеличения потребления энергии для обеспечения возрастающей работы миокарда).

Соотношение риска и пользы назначения инотропных препаратов следует оценивать в каждом конкретном случае. Решение принимают с учетом этиологии возникновения острой СН.

Существует несколько алгоритмов для назначения инотропных препаратов. Один из них предусмотрен в Национальных рекомендациях по лечению острой сердечной недостаточности (рис. 9.3).

Рис. 9.3. Алгоритм применения инотропных препаратов (Национальные рекомендации) Как видно из алгоритма, инотропные препараты следует назначать в ситуациях, когда САД <100 мм рт.ст. Однако последовательность, особенности комбинаций и дозы препаратов остаются за рамками рекомендаций.

Существует также алгоритм Американской ассоциации кардиологов (рис. 9.4). Этот алгоритм позволяет учесть конкретные дозы препаратов и их комбинации. В ситуациях, когда при терапии клиническая картина острой СН сохраняется, следует назначить добутамин (2,5-20 мкг/кг/мин). Если САД >80 мм рт.ст., следует отменить норэпинефрин, а дозу допамина снижать до почечной (2 мкг/кг/мин).

Рис. 9.4. Алгоритм применения инотропных препаратов (Американская ассоциация кардиологов)

Таким образом, несмотря на наличие алгоритмов, инотропные препараты следует назначать строго индивидуально; обязательно проведение мониторирования показателей центральной гемодинамики и корреляции доз инотропных препаратов в соответствии с клинической картиной.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОСНОВНЫХ ИНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Добутамин - селективный β1-адреномиметик, однако он оказывает слабое действие и на β2-, и α1-адренорецепторы. Препарат состоит из L-добутамина (стимулирует α1- адренорецепторы) и D-добутамина (блокирует α1-адренорецепторы). При введении обычных доз развивается инотропный эффект, поскольку β1-стимулирующее действие на миокард преобладает.

Таким образом, конечный и основной эффект добутамина - повышение УО благодаря инотропному действию. При введении доз, повышающих УО, возрастает ЧСС, но незначительно, так как параллельно снижаются ОПСС и давление наполнения ЛЖ.

Добутамин независимо от дозы не стимулирует дофаминовые рецепторы, следовательно, почечный кровоток возрастает только вследствие увеличения УО.

Начальная скорость инфузии составляет 2-3 мкг/ кг/мин (без насыщающей дозы). Дозу можно повышать, ориентируясь на клиническую картину и показатели гемодинамики. Инфузия добутамина в сочетании в вазодилататорами требует контроля давления заклинивания ЛА.

Если больной получал β-адреноблокаторы, то эффект добутамина разовьется только после элиминации β-адреноблокатора.

Побочные эффекты добутамина - стойкая тахикардия и аритмии (необходимо снижение дозы).

Допамин - катехоламин, назначаемый при шоке, вызванном острой СН, передозировкой вазодилататоров, кровопотерей, обезвоживанием.

Клинические эффекты допамина дозозависимы. В низких дозах (2 мкг/кг/мин и менее при пересчете на тощую массу тела) препарат стимулирует D1- и D2-рецепторы. Происходит расширение сосудов брыжейки и почек, что позволяет повысить СКФ при рефрактерности к действию диуретиков. Характерно также усиление натрийуреза.

Всредних дозах (2-5 мкг/кг/мин) препарат стимулирует постсинаптические β1- адренорецепторы миокарда и вызывает выделение норадреналина, что приводит к увеличению СВ.

Ввысоких дозах (5-10 мкг/кг/мин) допамин активирует α1-адренорецепторы, что приводит к увеличению ОПСС, давления наполнения ЛЖ, тахикардии. Эти дозы токсичны для ЦНС, что приводит к тошноте и рвоте.

Как правило, высокие дозы назначают в ургентных ситуациях с целью «любой ценой» повысить САД, однако резкий рост ОПСС приводит к еще большему снижению УО ЛЖ. Кроме того, высокие дозы крайне опасны из-за повышения желудочковой эктопической активности.

При назначении допамина следует помнить следующие постулаты:

•тахикардия всегда более выражена при введении допамина в отличие от добутамина;

•расчет дозы проводят только на тощую, а не на общую массу тела;

•стойкая тахикардия и/или аритмия, возникшая при введении «почечной дозы», свидетельствует о слишком высокой скорости введения препарата.

Амринон и милринон . В начале 1970-х годов было обнаружено, что кофеин и теофиллин препятствуют разрушению цАМФ, что приводит к развитию

тахикардии и усилению сокращения миокарда. Взяв за прообраз действие теофиллина, группа исследователей в 1980-х годах синтезировала ингибиторы фосфодиэстеразы - милринон и амринон . Эти препараты разрешены только для коротких курсов при декомпенсации кровообращения.

Препараты прямо повышают сократимость миокарда, ускоряют его расслабление, снижают ОПСС, кДД в ЛЖ и давление заклинивания ЛА. Таким образом, происходит повышение УО при относительном снижении системного АД.

Милринон снижает ОПСС сильнее, чем добутамин. В обоих случаях необходимо введение насыщающей дозы, после чего переходят к поддерживающей дозе (вводят непрерывно внутривенно).

Для амринона насыщающая доза составляет 0,75 мг/кг (за 2-3 мин), непрерывная инфузия - 2-20 мкг/кг/мин. Милринон в 10 раз активнее амринона . Насыщающая доза составляет 50 мкг/кг, непрерывная инфузия - 0,25-1 мкг/кг/мин.

Т1/2 милринона составляет 30-60 мин, при стойкой СН - вдвое выше.

Левосимендан обладает двойным механизмом действия - инотропным и вазодилатирующим (снижение тонуса вен и артерий). Левосимендан имеет активный метаболит с аналогичным механизмом действия и Т1/2, равный 80 ч, что обусловливает гемодинамический эффект в течение 3 сут после однократной инфузии. Препарат доказал свою эффективность при продолжительности внутривенной инфузии в течение

24 ч.

Левосимендан показан при отсутствии тяжелой АГ (при САД менее 85 мм рт.ст.).

Введение препарата начинают с нагрузочной дозы (12-24 мкг/кг в течение 10 мин), а затем переходят на длительную инфузию (0,05-0,1 мкг/кг).

Увеличение УО, снижение давления заклинивания ЛА дозозависимы. В ряде случаев возможно увеличение дозы препарата до 0,2 мкг/кг. Препарат эффективен только при

отсутствии гиповолемии. Левосимендан совместим с β-адреноблокаторами и не приводит к росту числа нарушений ритма.

ОСОБЕННОСТИ НАЗНАЧЕНИЯ ИНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ БОЛЬНЫМ С ДЕКОМПЕНСАЦИЕЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Все препараты с положительным инотропным действием, усиливая сократимость миокарда, ухудшают прогноз. Чем сильнее инотропный эффект, тем больше смертность у больных ХСН при длительном лечении.

В последнее время основным методом лечения стали не препараты с положительным инотропным действием, а нейрогормональная коррекция. Единственный препарат, повышающий сократимость миокарда и применяемый в клинической практике длительной терапии ХСН, - дигоксин. Эксперты соглашаются, что негликозидные инотропные препараты из-за выраженного негативного влияния на прогноз можно назначать только в виде коротких курсов (до 10-14 дней) при клинической картине стойкой артериальной гипотензии у лиц с выраженной декомпенсацией ХСН и рефлекторной почкой.

Сердечные гликозиды

История сердечных гликозидов начинается с 1775 г., когда Уильям Витеринг (ботаник по образованию) описал клинический случай: женщина, страдавшая водянкой, избавилась от отеков и одышки, принимая настой трав на основе наперстянки. У. Витеринг начал исследования по изучению влияния наперстянки при водянке и одышке. В результате исследования были стандартизированы препараты листьев наперстянки и даны рекомендации по отбору больных для лечения. К сожалению, главный принцип У. Витеринга - осторожность в назначении препарата и стандартизации процесса его приготовления (порошок из сухих листьев) - был проигнорирован, что привело к большому числу случаев выраженных побочных реакций и, как следствие, к отказу от препарата примерно на 100 лет. С конца XIX в. предпринимались усилия по борьбе с выраженностью интоксикации, в том числе и методом снижения доз. Однако ни один из методов не привел к разработке безопасных методов лечения. Кроме того, неясными были показания к назначению препарата. Так, к концу XIX в. значительная часть врачей считала наперстянку мочегонным, а в ряде случаев - мочегонным препаратом с выраженным рвотным эффектом. И только в начале ХХ в. был отмечен положительный инотропный эффект препаратов наперстянки.

Положительный инотропный эффект был окончательно доказан только в 60-х годах ХХ в. работами E. Сонненбрик. Последнее из известных к настоящему времени свойств сердечных гликозидов - влияние на симпатический тонус, т.е. нейромодуляторное свойство, - было описано Ф. Фергюсоном в 1989 г.

Описанные характеристики сердечных гликозидов очертили круг применения этих препаратов в современной кардиологии, выдвинув их на первые позиции для больных с ХСН.

В последующие годы были разработаны официальные препараты наперстянки (табл.

9.38).

Таблица 9.38. Сердечные гликозиды

Все препараты, кроме дигоксина, в настоящее время имеют либо историческое значение, либо очень ограничены в применении.

Так, применение лантозида♠ не имеет оснований, поскольку нет доказательной базы клинической эффективности препарата, при этом также он значительно хуже, чем дигоксин, всасывается через ЖКТ, что затрудняет подбор дозы и поддержание оптимальной концентрации препарата в сыворотке.

Применение короткодействующих сердечных гликозидов для внутривенного введения (строфантин-К) ограничено только тахисистолической формой мерцательной аритмии.

Таким образом, основным препаратом из класса сердечных гликозидов в современной кардиологии стал дигоксин - производное шерстистой наперстянки.

СТРУКТУРА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Все сердечные гликозиды имеют близкое строение и состоят из двух частей.

•Генин - система, состоящая из стероидного ядра (основа химической структуры большинства гормонов) и лактонового кольца.

•Гликон - углеводные остатки. Индивидуальные особенности сердечных гликозидов во многом зависят от структуры гликона (наличия в нем свободных гидроксильных групп). Гликон в молекуле дигоксина (рис. 9.5) характеризуется высокой стойкостью, что делает фармакокинетику препарата предсказуемой (именно благодаря этой характеристике дигоксин остался единственным представителем из более чем 200 препаратов класса сердечных гликозидов).

ДИГОКСИН

Фармакологические эффекты

Инотропное действие. Во время деполяризации, предшествующей сокращению, в кардиомиоцит поступают ионы Na+ и Сa2+. Вошедший в клетку Na+ вызывает выделение Сa2+ из саркоплазматического ретикулума. Чем больше Сa2+ в цитоплазме, тем сильнее

сокращение (высвобождаемый из саркоплазматического ретикулума Сa2+ ингибирует белковый комплекс тропонин-тропомиозин, тормозящий взаимодействие актина и миозина, т.е. препятствующий сокращению), при этом он также связывается с тропонином и катализирует сокращение. Во время реполяризации и расслабления кардиомиоцитов Сa2+ закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум, а также выводится из клетки Na+, Сa2+-насосом и Сa2+-АТФазой сарколеммы.

Активность насоса зависит от концентрации Na+ в клетке. Сердечные гликозиды, подавляя мембранную Na+, К+-АТФазу, замедляют активное выведение Na+ и приводят к его накоплению в цитоплазме. Таким образом происходит снижение трансмембранного электрохимического градиента для Na+, от которого зависит выведение Сa2+ в фазу реполяризации. В связи с этим в саркоплазматический ретикулум закачивается больше Сa2+ (при последующей деполяризации его уровень в цитоплазме будет выше, что приведет к повышению сокращения миокарда).

Рис. 9.5. Строение дигоксина

Хронотропный и батмотропный эффекты. Установлено, что влияние сердечных гликозидов на проводимость в предсердиях и желудочках, а также на автоматизм водителей ритма различного порядка неодинаково, поскольку оно складывается из

прямого и опосредованного влияния через нервную систему. Кроме того, эффект зависит от концентрации сердечных гликозидов в плазме. Различают терапевтический диапазон концентрации сердечных гликозидов (до 2 нг/мл) и диапазон, превосходящий терапевтический.

В пределах терапевтического диапазона сердечные гликозиды:

• уменьшают автоматизм клеток СА- и АВ-узлов;

• повышают их максимальный диастолический потенциал (это объясняют повышением парасимпатического и снижением симпатического тонуса);

• удлиняют эффективный РП АВ-узла;

• снижают скорость АВ-проведения.

В пределах диапазона концентраций, превосходящих терапевтический уровень, сердечные гликозиды вызывают:

•синусовую брадикардию;

•в ряде случаев остановку генерации ритма СА-узлом;

•замедление АВ-проводимости вплоть до АВ-блокады;

•повышение симпатического тонуса;

•увеличение автоматизма (проявляется проаритмогенный эффект токсических доз сердечных гликозидов);

•возникновение наджелудочковых и желудочковых аритмий.

Неоднократное повышение автоматизма в сочетании со снижением проводимости способствует развитию аритмий вплоть до ФЖ.

Нейромодуляторный эффект. У пациентов со сниженной ФВ происходит повышение симпатического тонуса, которое отчасти обусловлено снижением чувствительности барорефлекса, что приводит к уменьшению барорефлекторного подавления симпатического тонуса.

В настоящее время снижение чувствительности барорефлекса принято считать одной из причин стойкого повышения уровней норадреналина, ренина и антидиуретического гормона (АДГ). Повышение уровня нейрогормонов впоследствии становится катализатором прогрессии ХСН.

Ф. Фергюсон (1989) установил, что после инфузии сердечного гликозида возрастают кровенаполнение предплечья и сердечный индекс, уменьшается ЧСС и снижается симпатическая посылка к мышцам (показатель симпатического тонуса). Автор считает, что этот эффект не связан с положительным инотропным действием, поскольку добутамин, вводимый в контроле, вызывал повышение сердечного индекса и

не уменьшал симпатическую посылку к мышцам. Таким образом, эксперимент Ф. Фергюсона показал, что дигоксинпринимает участие в подавлении избыточно активированных нейрогуморальных систем.

Таким образом, в настоящее время считают, что дигоксин как представитель класса сердечных гликозидов вызывает одномоментно три эффекта:

•положительный инотропный;

•отрицательный хронотропный;

Таблица 9.40. Фармакокинетические взаимодействия дигоксина (по Гудману)

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗИРОВАНИЕ

Дигоксин - препарат первой линии у больных мерцательной аритмией (в первую очередь из-за его способности снижать ЧСС и изменять проводимость).

Мощное положительное инотропное действие гликозидов отмечают при их применении в высоких дозах (для дигоксина - 0,375 мг/сут). Однако назначение высоких доз чревато развитием интоксикаций и негативно влияет на прогноз больных с ХСН.

Больным с МТ >85 кг дигоксин назначают в дозе менее 0,375 мг/сут, больным с МТ <55 кг - менее 0,125 мг/сут. При развитии у больного ХПН дозу дигоксина снижают пропорционально снижению СКФ.

Пожилым больным дозу дигоксина следует изначально снижать до 0,0625-0,125 мг/сут.

При назначении дигоксина женщинам интоксикации возникают чаше (по-видимому, изза меньшей МТ), поэтому дозу препарата следует снижать.

ПРИМЕНЕНИЕ ДИГОКСИНА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И СИНУСОВЫМ РИТМОМ

До 90-х гг. ХХ в. в кардиологии отсутствовала доказательная база по оценке эффективности применения дигоксина у больных с ХСН и СР. В 1993 г. завершилось исследование PROVED, а в 1995 г. - исследование RADIANCE. В исследованиях оценивали влияние отмены препарата на течение ХСН. При включении в исследование все больные не менее 6 мес получали дигоксин. На следующем этапе исследования дигоксин у половины больных отменили, т.е. перевели на плацебо. Сопоставление групп показало, что больные, продолжавшие принимать дигоксин, имели в 6 раз меньше риск развития декомпенсации. Толерантность к нагрузкам в группе дигоксина за период наблюдения достоверно не изменилась, а в группе отмены (т.е. в группе плацебо) достоверно

снизилась на 28 с у больных с I-II ФК NYHA и на 112 с у больных с III-IV ФК NYHA. ФВ при отмене дигоксина достоверно снижалась, однако достоверного различия в снижении ФВ у больных с и III-IV ФК не было.

По данным исследований, предполагают, что:

•сердечные гликозиды клинически высокоэффективны у лиц с ХСН, СР и ФВ <35%;

•клинический эффект наиболее выражен у больных с тяжелой ХСН (III-IV ФК);

•влияние дигоксина на клиническую картину и уровень ФВ не взаимосвязаны.

Однако эти исследования не показали влияние дигоксина на выживаемость больных с ХСН и СР.

В 1997 г. завершилось 5-летнее исследование Di6 DIG, в котором у 7788 больных эффект дигоксина оценивали в сравнении с плацебо. Сопоставление групп через 5 лет показало, что в группе дигоксина общая смертность составила +1%, смертность от прогрессирования ХСН - -10% (рис. 9.6).

Месяцы

Рис. 9.6. Частота летальных исходов при терапии дигоксином и плацебо в исследовании

DIG

При этом дигоксин достоверно уменьшал заболеваемость и число госпитализаций, связанных с обострением ХСН, на 28% (рис. 9.7).