6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_

-нивелирование патологической повышенной активности симпатической нервной системы;

-замедление спонтанной деполяризации;

-замедление вхождения ионов Са+2 в клетку и, как следствие, замедление проведения импульса в AВ-узле.

•Все β-адреноблокаторы снижают сократимость миокарда, повышают тонус периферических артерий (кроме карведилола, небиволола, лабеталола♠ и буциндолола♠ , однако лабеталол♠ и буциндолол♠ имеют внутреннюю симпатическую активность).

•Характеризуя β-блокаторы, оценивают следующие параметры.

-Селективность. В зависимости от степени блокады β1- и β,,-адренорецепторов выделяют селективные β-адреноблокаторы - β1-адреноблокаторы (кардиоселективные) и неселективные β-адреноблокаторы, блокирующие β1- и β,,-адренорецепторы. Awraаритмическая активность не зависит от селективности. Селективность позволяет избежать негативных побочных эффектов у пациентов с ХОБЛ, СД, ожирением. Ряд селективных β-адреноблокаторов, блокируя β1-адренорецепторы, стимулируют β,,- адренорецепторы, это явление называют внутренней симпатомиметической активностью (ВСA); она характерна для пиндолола, целипролола, окспренолола, практолола . Препараты с ВСA практически не влияют на ЧСС и летальность.

-Липофильность - способность растворяться в жирах. Выраженная липофильность повышает проникновение через гематоэнцефалический барьер, что оказывает влияние на n. vagus (повышение тонуса) и, следовательно, на ЧСС и порог фибрилляции, понижая риск внезапной смерти, на период полувыведения препарата. Aнтиаритмические свойства зависят от концентрации препарата в крови пациента. Чем меньше период

полувыведения, тем чаще необходимо принимать препарат (например, Т1/2 атенолола составляет 6 ч) (табл. 9.34). Постоянство концентрации (отсутствие перепадов концентрации) достигается при кратности приема ≥3 раз в сутки.

Таблица 9.34. Фармакологическая характеристика основных β-адреноблокаторов

• β-Aдреноблокаторы в качестве антиаритмических ЛС являются препаратами выбора при следующих клинических состояниях:

-ФП и ТП;

-профилактика AВУРТ, в том числе при синдроме WPW;

-желудочковые аритмии при синдроме удлиненного Q-T;

-ЖТ при остром ИМ;

-профилактика ФЖ и внезапной смерти при остром ИМ. III КЛАСС - БЛОКАТОРЫ К-КАНАЛОВ

Препараты этого класса, блокируя К+-каналы, замедляют реполяризацию и приводят к удлинению потенциала действия и, следовательно, РП. Отсутствие у этих препаратов влияния на деполяризацию исключает влияние на проведение импульса. Из препаратов, входящих в этот класс, в повседневной практике применяют следующие: амиодарон, соталол, нибентан♠, дронедарон. Препарат ибутилид♠ обладает

особым механизмом: блокируя К+-каналы, он влияет и на вход Na+ в клетку во время формирования плато потенциала действия.

Характерные особенности препаратов III класса

•Клиническая эффективность препаратов зависит от ЧСС. Чем ниже ЧСС, тем выше эффективность препарата. Это свойство объясняется тем, что при снижении ЧСС удлиняется фаза реполяризации и, следовательно, возрастает период взаимодействия препарата с К+-каналами. Исключение из этого правила - амиодарон. Следует помнить, что снижение ЧСС, приводящее к удлинению фазы реполяризации, вместе с действием препарата III класса, удлиняющим фазу реполяризации, приводит к удлинению интервала Q-T и значимому возрастанию риска развития ТОР.

•Влияние на характеристики ЭКГ. Препараты III класса приводят к удлинению интервалов Р-Р, Р-Q и Q-T. Продолжительность комплекса QRS не меняется. Для препарата нибентан♠ характерно появление U-волны.

•Влияние на гемодинамику. Амиодарон при внутривенном введении снижает сократительную способность миокарда и понижает ОПСС. При приеме амиодарона per os не отмечается негативного влияния на сократительную способность

миокарда. Соталол оказывает существенное негативное влияние на сократительную способность миокарда.

Клинические особенности, способы введения и побочные эффекты основных препаратов III класса

Амиодарон

Проявляет электрофизиологические свойства препаратов III класса (влияя на К+-каналы), кратковременно влияет на Na+-каналы (свойство препаратов I класса), также блокирует вход ионов Са+2 в клетку (свойство препаратов IV класса), понижает риск возникновения TdP, делая его минимальным среди всех препаратов III класса. Учитывая,

что амиодарон блокирует (не селективно) α- и β-рецепторы, можно считать, что он проявляет свойства всех четырех классов ААП. Следует помнить, что амиодарон - структурный аналог тиреоидных гормонов, подавляет переход Т4 в Т3. Распределение амиодарона в организме - сложный процесс, описываемый трехсекторной моделью: центральный сектор (внутрисосудистый сектор); периферический сектор (органы) и глубокий сектор (жировая ткань). Для проявления антиаритмического действия необходимо заполнение периферического сектора, которое происходит через 5-7 сут регулярного приема препарата амиодарона, что приводит к его кумулированию в жировой ткани, печени, легких. Амиодарон метаболизируется в печени. Особенности накопления амиодарона в тканях приводят к тому, что после отмены препарата его концентрация в крови снижается на 50% примерно за 10 дней, а полное выведение происходит в течение 25-105 дней. Лечение амиодароном в ряде случаев сопровождается выраженными побочными эффектами - пневмониты, переходящие в легочный фиброз. Это осложнение возникает при длительном приеме препарата в дозе

>400 мг/сут. С каждым следующим годом приема амиодарона риск пневмонита возрастает на 1%. С целью выявления поражения легких рентгенограмму легких следует выполнять 3-4 раза в год, затем - 2 раза в год. При выявлении признаков поражения легких амиодарон отменяют и начинают терапию ГКС. При поддерживающей дозе 200 мг/сут поражение легких развивается в единичных случаях.

Гипотиреоз развивается у 6% больных, находящихся на лечении амиодароном, гипертиреоз развивается у менее 1%. У 10% больных функция ЩЖ нарушена бессимптомно. Тем не менее именно при гипертиреозе антиаритмическая активность амиодарона исчезает. У всех пациентов, получающих амиодарон, следует контролировать сывороточный уровень Т4 2 раза в год.

У 10% пациентов, получающих амиодарон, при избыточной инсоляции развивается меланодермия. При исследовании щелевой лампой выявляют отложения промеланина в роговице. У 3% пациентов эти отложения фиксируются в зрачке, что приводит к появлению зеленого круга около источника света. Синусовая брадикардия и АВ-блокада возникают редко и в основном при совместном приеме α- и β-блокаторов. TdP развивается в 0,5% случаев (самый низкий уровень среди всех препаратов III класса).

Схема введения амиодарона: внутривенно:

•струйно из расчета 5 мг/кг в течение 15-20 мин;

•капельно:

-150 мг/10 мин;

-360 мг/6 ч;

-540 мг/18 ч (!);

-итого: 1000 мг/24 ч;

• прием per os:

-разовая доза - 0,2 г;

-прием внутрь начинают с насыщающей дозы 400-600 мг/сут в течение 1-2 нед с последующим переходом на постоянную поддерживающую дозу 200 мг/сут.

Показания для назначения амиодарона:

•внутривенно струйно: для купирования ФП, ТП, СВТ, ЖТ при остром ИМ;

•внутривенно капельно: для профилактики рецидивов ФП, ТП, СВТ в остром периоде ИМ;

•внутрь: для профилактики рецидивов ЖТ в постинфарктном периоде.

Амиодарон используют для первичной профилактики внезапной смерти после острого ИМ и для профилактики пароксизмов ФП (при дозе 200 мг/сут эффект отмечен в 80% случаев).

Лекарственные взаимодействия:

•сочетание амиодарона с тиазидными диуретиками и соталолом удлиняет интервал Q- T (риск развития TdP);

•сочетание амиодарона с варфарином увеличивает риск кровотечения (обязателен контроль МНО, решение вопроса о снижении дозы варфарина);

•сочетание амиодарона с дигоксином в 2 раза повышает риск гликозидной интоксикации.

Соталол

Рацемический препарат, представляющий собой смесь D- и S-изомеров. S-изомер обладает β-блокирующими свойствами (неселективен). В дозах до 120160 мг/сут соталол проявляет только β-блокирующий эффект (т.е. оказывает действие,

характерное для препаратов III класса). Используют следующие общепринятые дозы:

•разовая средняя доза - 40-160 мг;

•средняя суточная доза - 160-320 мг;

•максимальная суточная доза - 640 мг.

На дозах ≥329 мг существенно увеличивается риск развития TdP. Особое внимание при высоких суточных дозах следует обращать на:

•брадикардию (Т риск TdP);

•интервал Q-T (>450 мг Т риск TdP);

•ФВ (<40% Т риск TdP);

•гипокалиемию (существенно Т риск TdP);

•СКФ (<50 мл/мин Т риск TdP).

В исследовании SWDRD установлено, что применение D-соталола (правовращаюший изомер соталола) повысило смертность у больных со сниженной ФВ после острого ИМ.

Показания к назначению соталола. Соталол эффективен в профилактике рецидивов ЖТ и ФЖ, однако (!) не является препаратом выбора в профилактике внезапной смерти у лиц, перенесших острый ИМ. Соталол можно использовать у лиц со сниженной сократительной способностью миокарда, а также у лиц с АДПЖ. Соталолиспользуют для профилактики ФП (по эффективности уступает амиодарону).

Нибентан♠

Отечественный препарат, разрешенный для введения только в условиях интенсивного наблюдения за больным.

Основные показания для назначения препарата - пароксизмальные и персистирующие формы ФП. В 80% случаев происходит восстановление СР.

Нибетан♠ вводят внутривенно медленно за 3-5 мин, разовая доза - 0,25 мг/кг. Препарат в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида. Повторное введение препарата возможно (при отсутствии эффекта первого введения) через 15 мин в дозе 0,06 мг/кг (суммарная доза двух введений не должна превысить 0,25 мг/кг). При введении препарата обязателен ЭКГ-контроль. При удлинении интервала Q-T до 500 мс введение

препарата немедленно прекращают. ЭКГ-контроль (мониторинг) после введения препарата осуществляют в течение 24 ч. Основной побочный эффект нибентана♠ - развитие TdP; при дозе 0,125 мг/кг TdP развивается в 3,9% случаев. Исходные брадикардия, гипокалиемия повышают риск развития TdP. Препарат нельзя применять у больных ИМ, осложненным ЖТ.

IV КЛАСС - БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

В IV класс ААП входят недигидропиридиновые антагонисты кальция (АК)

- верапамил и дилтиазем. Электрофизиологическое действие препаратов сводится к снижению скорости деполяризации, амплитуды потенциала действия. Препараты увеличивают РП в АВ-узле. Действие препаратов частотозависимое, так как клинический эффект более выражен при большой ЧСС.

Оба препарата оказывают одинаковое влияние:

•на параметры ЭКГ;

•увеличивают интервалы P-P и P-Q, не влияя на длительность комплекса QRS и интервала Q-T;

•на гемодинамические параметры: снижают уровень ОПСС, снижают уровень АД (в первую очередь САД), обладают выраженным отрицательным инотропным действием;

•на концентрацию в крови дигоксина.

Известно, что верапамил приводит к росту концентрации гликозидной интоксикации. Особо опасны первые несколько суток спонтанного приема верапимила и гликозида; обязательно проведение коррекции доз.

Показания к применению. Препараты IV класса - ЛС выбора купирования устойчивых рецепторных наджелудочковых тахикардий, в частности для купирования АВ-узловой рецепторной тахикардии и АВ-тахикардии при синдроме WPW. Препараты малоэффективны для восстановления СР при пароксизме ФП.

Препараты IV класса нельзя применять у больных с ФП и синдромом WPW, так как эти ЛС электрофизиологически изменяют ДПП и приводят к тому, что большее количество импульсов у предсердий проводится в желудочки.

В случаях, когда в ходе ЭФИ установлено, что источник ЖТ:

•ВТЛЖ - верапамил является препаратом выбора (эффективность купирования пароксизм до 70%);

•левая ножка кучка Гиса - верапамил является препаратом выбора.

Дозировка и схема введения препаратов

•Верапамил внутривенно в вводят дозе 5-10 мг за 1-2 мин (обязателен контроль АД и ЧСС). Повторное введение возможно не ранее, чем через 30 мин.

•Верапамил per os: разовая доза - 80-100 мг, суточная доза - 240-480 мг. Кратность приема обычной формы препарата - 2-3 раза в сутки. При использовании формы с замедленным высвобождением (SR форма) 1 раз в сутки (редко - 2 раза).

•Дилтиазем внутривенно вводят в дозе 0,25 мг/кг болюсно. Повторное введение возможно не ранее чем через 15 мин.

•Дилтиазем per os: подбирают кратность приема, исходя их суточной дозы 120-360 мг

(обычная форма). При использовании формы с замедленным высвобождением препарат принимают 1 раз в сутки.

НЕКЛАССИФИЦИРОВАННЫЕ (НЕ ВОШЕДШИЕ В КЛАССИФИКАЦИЮ V. WILLIAMS) ПРЕПАРАТЫ

Аденозина фосфат Блокатор пуриновых Р1-рецепторов и холинзависимых калиевых каналов.

Действие препарата: транзиторная высокостепенная блокада АВ-узла, приводящая к резкому снижению ЧСС.

Эффект от введения наступает через 10-30 с. Препарат вводят болюсно в дозе 6-12 мг в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида; Т1/2 составляет 10 с.

Показания:

•АВ узловая тахикардия;

•АВРТ с участием ДПП;

•СА реципрокная тахикардия;

•ЖТ из ВТЛЖ.

Наиболее важным для повседневной практики представляется использование аденозина фосфата с целью проведения дифференциально-диагностического поиска у пациентов с тахикардией с широким комплексом QRS. Если после внутривенного болюсного введения препарата:

•пароксизм купировался - это наджелудочковая рецепторная тахикардия с аберрацией проведения по желудочкам;

•число сокращений желудочков сократилось, а предсердная активность не изменилась - это, скорее всего, ТП либо ПТ;

•тахикардия продолжается через 30 с после введения - это ЖТ.

Магния сульфат

Этот препарат малоизучен. Считают, что его внутривенное введение предотвращает рецидивы TdP. Электрофизиологический механизм действия не определен. Более того, в проспективных исследованиях у больных острым ИМ применение магния сульфата не привело к снижению риска аритмогенной смерти. Таким образом, целесообразность назначения магния сульфата у больных с отсутствием электролитных нарушений (в частности, гипомагниемии) не определена.

Ивабрадин

Блокатор If-каналов, регламентирующих спонтанную диастолическую деполяризацию, угнетает автоматизм в клетках СУ. Главное действие ивабрадина - снижение ЧСС без влияния на инотропную функцию миокарда. Ивабрадин используют как обязательный

компонент в лечении ХСН, ИБС (в сочетании с β-блокаторами). Использование препарата для лечения аритмий находится в стадии изучения.

Заключение

В повседневной практике именно врач вынужден в большинстве клинических ситуаций принимать решение о выборе ААП. Принимая решение, важно помнить не только дозы и схемы введения препарата, но и их проаритмогенный эффект, т.е. повышение риска возникновения TdP. Этот эффект могут усилить препараты, удлиняющие интервал Q-T:

•антибиотики:

•макролиды (эритромицин и кларитромицин);

•фторхинолоны (самое сильное негативное влияние у спарфлоксацина, моксифлоксацина и грепафлоксацина);

•ципрофлоксацин оказывает влияние на интервал Q-T только в дозах, превышающих среднетерапевтические;

•препараты, влияющие на моторику ЖКТ, - домперидон (мотилиум♠);

•собственно ААП I и III классов.

ДИУРЕТИКИ (ГЛ. Арутюнов)

Диуретики - препараты, увеличивающие объем выделяемой мочи и экскрецию натрия. В этой связи диуретики используют для выведения избытка жидкости у пациентов с АГ, ХСН, ХПН и циррозом печени.

Различают шесть классов мочегонных препаратов:

•ингибиторы карбоангидразы;

•осмотические диуретики;

•петлевые диуретики;

•тиазидные диуретики;

•блокаторы натриевых каналов;

•блокаторы минералкортикоидных рецепторов

Используемые в клинической практике диуретик способствуют увеличению объема выделяемой мочи, экскреции натрия (Na) (натрийурезу). Эти препараты влияют также на выведение других катионов (К+, Н+, Сa2+, Mg2+), анионов (Cl-, HCO3-, H2PO4-) и мочевой кислоты. Объем внеклеточной жидкости зависит главным образом от количества NaCl в организме. Диуретики уменьшают его содержание, а значит, и объем внеклеточной жидкости.

Классификация диуретиков строилась на различных принципах. Так, например, название «петлевые диуретики» связано с точкой приложения эффекта (петлей Генле); «тиазидные диуретики» - сих химической структурой; «калийсберегающие диуретики» - с их влиянием на выделение калия.

Ингибиторы карбоангидразы

Первым из применяемых ингибиторов карбоангидразы стал ацетазоламид. Основная точка приложения - проксимальные канальцы. Препарат также действует в собирательных трубочках, где карбоангидраза участвует в секреции титруемых кислот (с участием H+-АТФазы).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Влияние на экскрецию различных веществ.

При приеме ингибиторов карбоангидразы резко возрастает экскреция HCO3- с мочой (до 35% отфильтровавшегося количества). Наряду с этим в собирательных трубочках тормозится секреция титруемых кислот и ионов аммония, из-за чего рН мочи достигает примерно 8,0 и развивается метаболический ацидоз.

В петлю Генле поступает больше Na+ и Cl-, где основная их доля подвергается реабсорбции (особенно Cl-, в меньшей степени Na+). Таким образом, экскреция хлора почти не увеличивается, и с мочой выводятся в основном HCO-, Na+ и K+. Экскретируемая фракция Na+ (доля от общего количества отфильтровавшегося Na+, выводимая с мочой) достигает 5%, а K+ - 70%. Ингибиторы карбоангидразы также увеличивают экскрецию фосфата (механизм неизвестен) и почти не влияют на экскрецию

Ca2+ и Mg2+.

Влияние на внутрипочечные функциональные показатели. Подавляя реабсорбцию в проксимальных канальцах, ингибиторы карбоангидразы увеличивают поступление осмотически активных веществ. Как следствие - активируется механизм клубочковоканальцевой обратной связи, повышается тонус приносящих артериол, снижаются почечный кровоток и СКФ.

Внепочечные эффекты. Карбоангидраза содержится в ресничном теле глаза, слизистой оболочке желудка, поджелудочной железе, ЦНС, эритроцитах. Под действием карбоангидразы ресничных отростков в водянистой влаге образуется большое количество HCO3-. В связи с этим ингибиторы карбоангидразы уменьшают скорость образования водянистой влаги и снижают внутриглазное давление. Ацетазоламид часто вызывает парестезию и сонливость, что свидетельствует о его влиянии на ЦНС. При приеме высоких доз препарата происходит снижение секреции соляной кислоты в желудке.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Ацетазоламид имеет 100% биодоступность, Т1/2 - 6-9 ч, из организма выводится почками.

ПОКАЗАНИЯ

Ацетазоламид используют при лечении отеков, однако эффективность монотерапии ингибиторами карбоангидразы низка. В последние годы ацетазоламид в сочетании с другими петлевыми диуретиками назначают пациентам с рефрактерной ХСН. Сочетание ацетазоламида с диуретиками, подавляющими реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона, вызывает выраженный натрийурез у резистентных к монотерапии пациентов с исходно низкой экскретируемой фракцией натрия (<0,2%). Даже в этом случае длительное применение ацетазоламида часто ограничено из-за развития метаболического ацидоза.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Тяжелые побочные эффекты ингибиторов карбоангидразы встречаются редко. Однако, как и другие содержащие сульфонамидную группу препараты, они могут вызывать угнетение кроветворения, кожные реакции, интерстициальный нефрит, аллергические реакции. При приеме высоких доз у многих больных появляются сонливость и парастезии. Основные побочные эффекты, противопоказания и лекарственные взаимодействия связаны с ощелачиванием мочи или метаболическим ацидозом:

•поступление ионов аммония из мочи в системный кровоток опасно развитием печеночной энцефалопатии, поэтому препараты противопоказаны при циррозе печени;

•в щелочной среде осаждается фосфат кальция, что может приводить к образованию камней;

•прием ацетазоламида может усугублять метаболический и респираторный ацидоз, в связи с чем этот препарат противопоказан при гиперхлоремическом ацидозе и тяжелой ХОБЛ;

•при ощелачивании мочи снижается эффективность антимикробных средств;

•при действии ацетазоламида снижается экскреция слабых органических оснований. Осмотические диуретики

Осмотические диуретики значительно увеличивают осмолярность плазмы и канальцевой жидкости. В настоящее время применяют глицерол, маннитол и мочевину.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Осмотические средства действуют в основном на уровне проксимальных канальцев. Эти осмотически активные вещества не реабсорбируются, а потому препятствуют перемещению воды в интерстиций (по осмотическому градиенту), в связи с чем концентрация натрия внутри канальца падает настолько, что его реабсорбция прекращается. Однако этот механизм действия не основной. После введения маннитола заметно возрастает поступление натрия и воды из петли Генле в дистальные канальцы, следовательно, осмотические диуретики действуют и на уровне петли Генле. Выводя воду из клеток, осмотические средства увеличивают объем внеклеточной жидкости, снижают вязкость крови, тормозят секрецию ренина. Следовательно, возрастает и почечный кровоток, в том числе и в мозговом слое. С кровью из него вымываются NaCl

и мочевина, и осмоляльность мозгового вещества падает.

ВЛИЯНИЕ НА ЭКСКРЕЦИЮ РАЗЛИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ

Осмотические диуретики повышают экскрецию практически всех электролитов: Na+, K+,

Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3-и фосфата.

ВЛИЯНИЕ НА ОСНОВНЫЕ ВНУТРИПОЧЕЧНЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Осмотические средства увеличивают почечный кровоток. Они расширяют приносящие артериолы, из-за чего возрастает гидростатическое давление в капиллярах клубочков; увеличивают содержание воды в плазме, что ведет к снижению онкотического давления в клубочках.