6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_

можно считать диагностическим критерием миопатии, вызванной приемом статинов. При миопатии и рабдомиолизе прием статинов необходимо немедленно прекратить. В случае развития почечной недостаточности применяют экстракорпоральные методы очистки крови - плазмаферез и/или гемодиализ. Однако вероятность развития этого серьезного осложнения весьма невелика (1/1000 пацентов). Чаще всего осложнение возникает у пациентов с комплексной патологией и у пожилых людей. Часто пациенты обращаются к врачу с симптомами миалгий - боль и слабость в мышцах - без повышения уровня КФК. В этом случае лечение может быть продолжено. В качестве альтернативы можно уменьшить дозу препарата или прибегнуть к комбинированному лечению.

У 0,5-2,0% больных возможно повышение активности печеночных ферментов - АЛТ и АСТ. При умеренном повышении активности ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата. Обычно в течение короткого времени активность ферментов возвращается к нормальным значениям и лечение возобновляют тем же препаратом в меньшей дозе либо другим, более «мягким» статином (правастатин, флувастатин). Однако, если уровень хотя бы одного из ферментов при двух

последовательных измерениях превышает верхний предел нормальных значений в 3 раза, прием препарата отменяют.

Ингибиторы абсорбции холестерина в кишечнике

Эзетимиб стал первым препаратом, ингибирующим абсорбцию ХС в кишечнике и не оказывающим влияние на абсорбцию других жирорастворимых питательных веществ. В результате снижения абсорбции поступление ХС в печень снижается, что, в свою очередь, приводит к увеличению количества рецепторов к ЛПНП и более эффективному связыванию и снижению концентрации циркулирующих ХС-ЛПНП.

Эзетимиб можно использовать как препарат второго выбора при неэффективности агрессивной терапии статинами или при их непереносимости. Однако чаще всего препарат используют в составе комбинированной терапии. Монотерапия эзетимибом вызывает снижение ХС-ЛПНП в плазме на 15-22% (см. табл. 9.31), в то время как результаты клинических исследований показали, что комбинация эзетимиба со статинами повышает гиполипидемический эффект еще на 15-20% и снижает риск развития острых сосудистых катастроф (см. табл. 9.30) [10; 12]. Эффект достигается за счет ингибирования двух процессов - синтеза ХС в печени и абсорбции ХС в кишечнике. Преимущества комбинированной терапии очевидны: она избавляет врача от необходимости назначать максимальные дозы статина, что позволяет снизить частоту побочных явлений. Кроме того, комбинация статина с эзетимибом дает возможность более быстрого достижения целевого уровня ХС-ЛПНП, опять же обходясь назначением статинов в более низких дозировках. На рынке уже появился комбинированный препарат, состоящий из 10 мг эзетимиба и 10-20 мг симвастатина (инеджи♠).

Рекомендуемая доза эзетимиба как при монотерапии, так и при комбинированном лечении - 10 мг/сут. Процесс рециркуляции эзетимиба продолжительный, период полураспада препарата составляет 22 ч, поэтому его назначают 1 раз в день независимо от времени суток. Эзетимиб не метаболизируется через систему цитохрома Р450, поэтому его можно комбинировать со многими препаратами без опасения получить побочные явления. Никаких серьезных осложнений лечения эзетимибом выявлено не было, однако у ряда пациентов могут наблюдаться умеренное повышение печеночных ферментов и мышечные боли.

Секвестранты желчных кислот

Желчные кислоты синтезируются в печени из ХС, выводятся в просвет тонкой кишки, а затем активно реабсорбируются в подвздошной кишке. Секвестранты желчных кислот представляют собой ионообменные смолы. Секвестранты связывают желчные кислоты в просвете тонкого кишечника и выводят их с фекальными массами. В результате уменьшения энтеропеченочной рециркуляции желчных кислот гепатоциты становятся вынуждены синтезировать желчные кислоты из собственных клеточных запасов ХС. Активация внутрипеченочного катаболизма ХС приводит к активации рецепторов к ЛПНП и более эффективному снижению содержания ХС в плазме крови.

Типичные представители этой группы препаратов - колестирамин, колестипол и колесевелам . Максимальная доза колестирамина - 24 г, колестипола - 20 г/сут. Эти препараты выпускают в виде порошка, который растворяют в жидкости (вода, сок). Основное, что заставляет многих больных отказаться от приема данных препаратов, - неприятные органолептические свойства порошка. Колесевелам - новый представитель группы, выпускается в таблетках, что нивелирует неблагоприятный эффект порошковых форм. Рекомендуемая доза колесевелама - 4,5 г. Показано, что в такой дозе препарат снижает уровень ХС-ЛПНП на 18-25% и повышает уровень ХС-ЛПВП на 3% (см. табл.

9.31).

Секвестранты желчных кислот не всасываются в желудочно-кишечном тракте, в результате чего они не обладают системными эффектами, имеют низкий профиль безопасности и могут назначаться беременным и кормящим женщинам, а также детям и подросткам, страдающим семейной гиперхолестеринемией. Секвестранты желчных кислот предназначены для коррекции IIа типа гиперлипопротеинемии, однако в связи с появлением статинов, которые обладают более выраженным гиполипидемическим действием, секвестранты желчных кислот в настоящее время не применяют в виде монотерапии, а используют как дополнительные средства к основной терапии в случаях выраженной гиперхолестеринемии (например, при семейной ее форме).

Секвестранты желчных кислот противопоказаны при III типе семейной гиперлипопротеинемии, при концентрации ТГ >500 мг/дл (>5,6 ммоль/л), так как они могут усугубить ее из-за компенсаторного повышения синтеза ЛПОНП в печеночной клетке. Помимо неприятных органолептических свойств, секвестранты желчных кислот могут вызывать запоры, вздутие кишечника, боли в животе. Постепенное титрование дозы позволяет избежать этих эффектов.

Секвестранты желчных кислот могут связывать препараты, принимаемые одновременно с ними и снижать их активность. В связи с этим секвестранты желчных кислот рекомендуют назначать за 4 ч до или 1 ч спустя после приема других препаратов. Особенно это относится к β-адреноблокаторам, антибиотикам, варфарину, диуретикам и сердечным гликозидам [1].

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота (ниацин♠) снижает синтез ТГ и секрецию ЛПОНП в печеночной ткани за счет подавления фермента диацилглицерол ацилтрансферазы-2 (DGAT-2). Кроме того, ниацин♠ уменьшает экспрессию фермента АТФ-синтазы на поверхности гепатоцитов, что приводит к снижению поглощения ЛПВП из кровотока. В результате повышается уровень циркулирующих ЛПВП [18].

Прием препарата в рекомендуемой дозе - 2 г - позволяет снизить уровень ЛПНП на 1518%, ТГ - на 20-40% и повысить уровень ЛПВП на 15-35%. Последнее обстоятельство особенно примечательно, потому что ни один из других гиполипидемических препаратов не повышает уровень ХС-ЛПВП также эффективно. Однако два крупных клинических исследования (AIM-HIGH [19] и HSP2-THRIVE [20]) не показали дополнительного снижения риска ССЗ при комбинации никотиновой кислоты с базовой терапией статинами (см. табл. 9.30). Более того, исследование HSP2-THRIVE было остановлено раньше срока из-за увеличения числа побочных эффектов (кожных раздражений, желудочно-кишечных растройств, миопатий и повышения риска кровотечений) при назначении комбинации статинов с ниацином♠.

Производные фиброевой кислоты

Фибраты (производные фиброевой кислоты) - агонисты α-рецептора пролиферации пероксисом (PPAR-alpha, peroxisome proliferator-activated receptor-alpha). Препараты оказывают влияние непосредственно на внутриклеточные факторы транскрипции, тем самым регулируя различные звенья жирового и липопротеинового метаболизма. В результате действия препаратов снижается как базальный, так и постпрандиальный («послеобеденный») уровень ТГ и липопротеинов, насыщенных ТГ. При этом фибраты оказывают умеренный эффект на уровень ЛПВП [21], поэтому эффект фибратов наиболее выражен у пациентов с высоким уровнем ТГ и низким уровнем ЛПВП.

К фибратам относят гемфиброзил♠, безафибрат и фенофибрат. Препараты назначают одновременно с утренним приемом пищи, дозировки представлены в табл. 9.31. Фибраты снижают уровень ХС-ЛПНП на 20%, ТГ - на 30% и повышают уровень ХС-ЛПВП на 11%. Как и статины, фибраты обладают плейотропным действием, в частности они подавляют агрегацию тромбоцитов, улучшают функцию эндотелия, снижают уровень фибриногена в крови. Терапия фибратами уменьшает оксидативный стресс и улучшает функцию эндотелия у больных СД 2 типа [22; 23].

Сочетание приема статинов с фибратами целесообразно применять в случаях выраженной комбинированной гиперлипидемии, т.е. при одновременном повышении ХС и ТГ. К этой категории пациентов, в частности, относят больных СД 2 типа.

У 5-10% больных наблюдаются побочные явления в виде болей в животе, запоров, диареи, метеоризма, сыпи, зуда, головных болей, бессонницы, которые часто проходят самостоятельно. Длительная терапия фибратами может вызвать повышение литогенности желчи у лиц, предрасположенных к желчнокаменной болезни, а лицам с развернутой клинической картиной холелитиаза фибраты не рекомендуют. При сочетании фибратов со статинами возрастает риск миалгий и миопатий, в связи с чем необходимо контролировать печеночные ферменты и КФК не реже 1 раза в месяц. Фибраты следует использовать с осторожностью у лиц с ХПН.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3 ПНЖК) (эйкозапентаеновая ЖК - ЭПК и докозагексаеновая ЖК - ДГК) - компоненты рыбьего жира. Они эффективно снижают концентрацию ТГ плазмы крови за счет частичного подавления секреции ЛПОНП печеночными клетками и усиления катаболизма хиломикрона в плазме крови [29]. ЭПК и ДГК - основные (84%) компоненты препарата омакор♠ (см. табл. 9.31).

В дозе 2-4 г в день препарат эффективно снижает уровень ТГ плазмы и может применяться по тем же показаниям, что и фенофибрат. Несмотря на то, что гипотриглицеридемический эффект омега-3 ПНЖК менее выражен, чем у фибратов, в

клинической практике нередко возникают ситуации, когда фенофибраты противопоказаны больным или плохо переносятся, в этих случаях омега-3 ПНЖК служат препаратами выбора.

При приеме данной группы препаратов возможны побочные явления в виде повышенной кровоточивости. Из других, неопасных, побочных явлений возможны желудочно-кишечные расстройства, чаще в виде диареи.

Экстракорпоральные методы лечения

В случаях, когда гиполипидемическая медикаментозная терапия неэффективна, прибегают к экстракорпоральным способам коррекции гиперлипопротеинемии. К ним относят методы плазмафереза и афереза ЛПНП. Аферез ЛПНП состоит из каскадной плазмафильтрации, осаждения липопротеинов гепарином, плазма- и гемосорбции на ионообменных смолах или иммуносорбентах. Эти методы сложны, требуют специальной аппаратуры, сорбентов и фильтров, их проводят только в специализированных учреждениях. Экстракорпоральные процедуры показаны больным с тяжелыми формами семейной гиперхолестеринемии, резистентной к гиполипидемической терапии, перенесшим операцию реваскуляризации миокарда или баллонную ангиопластику. Плазмаферез проводят больным с различными видами гиперлипопротеинемии, главным образом из-за проблем с непереносимостью медикаментозной терапии.

Особенности коррекции нарушений липидного обмена в отдельных группах населения

ЖЕНЩИНЫ

Женщины до 50 лет имеют значительно меньший риск развития атеросклероза по сравнению с мужчинами, что во многом обусловлено защитными свойствами эстрогенов, поддерживающих концентрацию липидов в пределах оптимальных значений. Однако у молодых женщин, страдающих семейной гиперхолестеринемией или другими наследственными нарушениями липидного обмена, гиполипидемическая терапия необходима. В период постменопаузы терапия гиперлипидемии у женщин не отличается от таковой у мужчин. Эффективность использования статинов с целью первичной и вторичной профилактики у женщин сравнима с таковой у мужчин [2]. Следует помнить, что статины нельзя назначать женщинам, планирующим рождение ребенка, а в случае беременности следует немедленно прекратить их прием, так как влияние статинов на развитие плода потенциально опасно.

ПОЖИЛЫЕ БОЛЬНЫЕ

Назначение гиполипидемической терапии у лиц старше 70 лет сопряжено с более высокой частотой развития побочных явлений. В связи с этим коррекцию дислипидемии у них следует начинать с немедикаментозных мероприятий, уделив особое внимание диете, коррекции других ФР. Назначение гиполипидемических препаратов показано в случае безуспешности перечисленных мер, соблюдаемых по крайней мере в течение 3 мес. Статины или другие препараты следует применять, начиная с минимальной дозы, постепенно титруя ее до оптимальной под контролем биохимических параметров крови.

ДЕТИ И ПОДРОСТКИ

При коррекции нарушений липидного обмена у детей и подростков следует соблюдать следующие правила:

•определять липидный профиль при подозрении на семейную гиперхолестеринемию не только у детей, но и у их родителей и ближайших родственников;

•не начинать диетическую или лекарственную терапию у детей младше 2 лет;

•детям старше 2 лет в случае высокой концентрации ХС назначают диету с умеренным ограничением животных жиров (потребление жира не рекомендуют снижать менее 20% от необходимого количества для данной возрастной группы); гиполипидемическая терапия ребенка должна быть согласована с педиатром;

•в случаях семейной гиперхолестеринемии решение о медикаментозной терапии принимают

после обследования ребенка в специализированной клинике с выполнением генетического анализа;

•оптимальными препаратами для коррекции гиперлипидемии у детей до настоящего времени остаются секвестранты желчных кислот; в случаях семейной гиперхолестеринемии возможно применение статинов;

•при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии детям старше 8 лет с семейной гиперхолестеринемией проводят плазмаферез или аферез ЛПНП с интервалом 1 раз в 3- 4 нед;

•применение фибратов у детей противопоказано.

Список литературы

1.European Association for Cardiovascular, ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32(14). - P. 1769-1818.

2.Cholesterol Treatment Trialists. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials // Lancet. - 2010. - Vol. 376(9753). - P. 1670-1681.

3.Ito M.K. Dyslipidemia: management using optimal lipid-lowering therapy // Ann. Pharmacother. - 2012. - Vol. 46(10). - P. 1368-1381.

4.Libby P. et al. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54(23). - P. 2129-2138.

5.Koch C.G. Statin therapy // Curr. Pharm. Des. - 2012. - Vol. 18(38). - P. 6284-6290.

6.Endo A. A historical perspective on the discovery of statins // Proc. Jpn. Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci. - 2010. - Vol. 86(5). - P. 484-493.

7.Ridker P.M. et al. Relation of baseline high-sensitivity C-reactive protein level to cardiovascular outcomes with rosu-vastatin in the Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 106(2). - P. 204-209.

8.Heart Protection Study Collaborative. C-reactive protein concentration and the vascular benefits of statin therapy: an analysis of 20 536 patients in the Heart Protection Study // Lancet. - 2011. - Vol. 377(9764). - P. 469-476.

9.Armitage J. et al. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in, Cholesterol Homocysteine Collaborative Group // Lancet. - 2010. - Vol. 376(9753). - P. 1658-1669.

10.Baigent C. et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial // Lancet. - 2011. - Vol. 377(9784). - P. 2181-2192.

11.Ridker P.M. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C- reactive protein // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359(21). - P. 2195-2207.

12.Rossebo A.B. et al. Intensive lipid lowering with simv-astatin and ezetimibe in aortic stenosis // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359(13). - P. 1343-1356.

13.Yokoyama M. et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELlS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis // Lancet. - 2007. - Vol. 369(9567). - P. 1090-1098.

14.Investigators A.-H. et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365(24). - P. 2255-2267.

15.Accord Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362(17). - P. 1563-1574.

16.Nissen S.E. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial // JAMA. - 2004. - Vol. 291(9). - P. 1071-1080.

17.Cannon C.P. et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48(3). - P. 438-445.

18.Kamanna V.S. et al. Recent advances in niacin and lipid metabolism // Curr. Opin. Lipidol. - 2013. - Vol. 24(3). - P. 239-245.

19.Guyton J.R. Relationship of Lipoproteins to Cardiovascular Events in the Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH) Trial // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013.

20.Masana L. et al. HPS2-THRIVE results: Bad for nia-cin/laropiprant, good for ezetimibe? // Atherosclerosis. - 2013. - Vol. 229(2). - P. 49-50.

21.Ballantyne C.M. et al. Long-term efficacy of adding fenofibric acid to moderate-dose statin therapy in patients with persistent elevated triglycerides // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2011. - Vol. 25(1). - P. 59-67.

22.Walker A.E. et al. Fenofibrate improves vascular endothelial function by reducing oxidative stress while increasing endothelial nitric oxide synthase in healthy normolipidemic older adults // Hypertension. - 2012. - Vol. 60(6). - P. 1517-1523.

23.Tsimihodimos V.E. et al. Pleiotropic effects of fenofibrate // Curr. Pharm. Des. - 2009. - Vol. 15(5). - P. 517-528.

24.Frick M.H. et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middleaged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 317(20). - P. 1237-1245.

25.Rubins H.B. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341(6). - P. 410-418.

26.The BIP study group, Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study // Circulation. - 2000. - Vol. 102(1). - P. 21-27.

27.Keech A. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet. - 2005. - Vol. 366(9500). - P. 1849-1861.

28.Jun M. et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and metaanalysis // Lancet. - 2010. - Vol. 375(9729). - P. 1875-1884.

29.Weitz D. et al. Fish oil for the treatment of cardiovascular disease // Cardiol. Rev. - 2010. - Vol. 18(5). - P. 258-263.

30.Marchioli R. et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI)- Prevenzione // Circulation. - 2002. - Vol. 105(16). - P. 1897-1903.

31.Tavazzi L. et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. - 2008. - Vol. 372(9645). - P. 1223-1230.

32.Davidson M.H. et al. Efficacy and tolerability of adding prescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, doubleblind, placebo-controlled study // Clin. Ther. - 2007. - Vol. 29(7). - P. 1354-1367.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ (Г.П. Арутюнов)

В повседневной практике терапевт чаще, чем другие клиницисты, сталкивается с пациентами, у которых отмечаются аритмии. Хорошо понимая, что аритмии являются проявлениями целого ряда патологических сочетаний, врач строит план лечения, включающий в себя как воздействие на основные заболевания (ХСН, ИБС, тиреотоксикоз, миокардит, интоксикация, электролитные расстройства и др.), так и применение собственно ААП (в ряде случаев - методов интервенционной аритмологии).

ААП направлены на коррекцию нарушений электрической активности кардиомиоцитов. В частности, ААП влияют на параметры потенциала действия, потенциала покоя, фазы реполяризации и спонтанной диастомической деполяризации. Таким образом, ААП изменяют форму потенциала действия. Для повседневной практики терапевту необходимо ввести в свой глоссарий следующие понятия.

• Потенциал покоя - разность (относительно стабильная) электрических зарядов между наружной и внутренней средой клетки. Для кардиомиоцитов он равен -80 мВ. Потенциал покоя формируется в основном градиентом ионов К+. Концентрация ионов К+ внутри клетки в 40 раз больше, чем вне клетки; концентрация ионов Na+ вне клетки в 12 раз выше, чем в клетке; концентрация ионов Cl- вне клетки в 20 раз выше, чем в клетке. Са2+находится в основном вне клетки. Таким образом, потенциал покоя - это

алгебраическая сумма зарядов ионов вне и внутри клетки. Заряд внутри клетки отрицательный, а вне клетки - положительный. Потенциал покоя составляет основу для возбуждения клетки, т.е. для потенциала действия.

•Ионные насосы (синоним - помпа). Несмотря на диффузию ионов через мембрану, величина потенциала покоя остается постоянной. Постоянство потенциала покоя обеспечивается активным механизмом поддержания градиента концентрации ионов, т.е. энергетически емкого процесса переноса ионов через мембрану вопреки концентрационному градиенту. Так работают, в частности, Na+ и К+-каналы.

•Потенциал действия. Амплитуда потенциала действия равна 120 мВ, его продолжительность - около 300-350 мс. В фазу деполяризации открываются быстрые Na+-каналы, увеличивается вход Na+ в клетку. Когда деполяризация достигает критической величины, вход Na+ становится лавинообразным. Фаза деполяризации сменяется фазой инверсии. В ее начале Na+ входит в клетку, но уже по концентрационному градиенту, что приводит к перезарядке клетки - внутри клетки формируется положительный заряд, снаружи - отрицательный. Из-за инактивации Na+ быстрых каналов формирование потенциала действия прекращается, начинается активация К+-каналов и выход К+ из клетки. Потенциал действия начинает снижаться, скорость снижения зависит от скорости выхода К+. В определенный момент скорость выхода К+ становится равной скорости входа в клетку Са+2, что соответствует плато. Вход Са+2 в клетку обеспечивают медленные Са+2-каналы. Инактивация медленных Са+2- каналов совпадает по времени с инактивацией быстрых К+-каналов и началом фазы реполяризации. К+ начинает лавинообразно выходить из клетки, что возвращает мембранный потенциал к исходной величине - 80 мВ. У пейсмекерных клеток (клетки, обладающие автоматизмом) во время диастолы вход в клетку Са+2 и Na+ преобладает над выходом К+, что приводит к запуску процесса медленной диастолической деполяризации. Развитие медленной диастолической деполяризации завершается формированием потенциала действия.

Классификация

Первая классификация ААП была создана в 1970 г. V.W. Williams и включала в себя три класса препаратов: блокаторы быстрых Na+ каналов, блокаторы β-адренорецепторов, препараты, замедляющие реполяризацию (т.е. удлиняющие потенциал действия). В последующем в классификацию был введен IV класс - класс блокаторов медленных кальциевых каналов (1972 г.), а I класс была разделен на 3 группы - IА, IВ, IC В начале 90-х годов XX в. ЕОК объединило под своей эгидой ведущих аритмологов, которые сформировали новую классификацию, названную «Сицилианский гамбит». В этой классификации (по сути, базе данных на каждый препарат с подробным анализом точки приложения и патофизиологии действия препарата) приведены все известные на сегодня препараты.

Для удобства в повседневной практике можно пользоваться модифицированной классификацией V. Williams, включающей в себя четыре класса препаратов.

I КЛАСС - ПРЕПАРАТЫ, БЛОКИРУЮЩИЕ БЫСТРЫЕ NA+-КАНАЛЫ (МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ)

Характерные особенности препаратов I класса

•Основной электрофизиологический эффект препаратов I класса - блокада быстрых Na+- каналов, что приводит к уменьшению скорости деполяризации. Клинически отмечается замедленное проведение электрических импульсов и снижение возбудимости.

•В зависимости от скорости связывания и освобождения Na+-каналов, препараты I класса разделяют на три группы - IA, IB, IC

- Для препаратов группы IA: хинидина (кинидин дурулес♠), прокаинамида (новокаинамид♠), дизопирамида (ритмилен♠ ), аймалина (гилуритмал♠) - характерна средняя кинетика взаимодействия с Na+-каналами (средняя между IB и IС).

-Для препаратов группы IB: лидокаина, мексилетина (мекситил♠ ), фенитоина (дифенин♠), токаинида♠ - характерна самая быстрая кинетика взаимодействия с Na+-каналами.

-Для препаратов группы IС - пропафенона, морацизина (этмозин♠), этацизина♠, лаппаконитина гидробромида (аллапинин♠) - характерна самая медленная кинетика с Na+-каналами.

• Чем выше кинетика взаимодействия с Na+-каналами, тем меньше влияние препарата на проводимость (препараты IB не оказывают влияния на проводимость, а препараты ГС приводят к расширению комплекса QRS и удлинению интервала Q-T).

•Клинический эффект препаратов зависит от ЧСС, т.е. от частоты активирования Na+- каналов. Чем ниже показатели скорости связывания и освобождения Na+-каналов у препарата, тем выше его эффект при росте ЧСС.

•В 5-10% случаях препараты I класса вызывают препарат-индуцированный проаритмогенный эффект. Одно из самых грозных проаритмогенных проявлений - развитие удлинения интервала Q-T и желудочковой тахикардии - torsades de pointes.

Результаты исследования

Частота аритмической смерти в группе лечения составила 4,5%, а в группе плацебо - 1,2%, т.е. на постоянном лечении нарушений ритма ААП группы ГС произошло увеличение риска (!) аритмической смерти в 3,75 раза и риска общей смерти - в 2,56 раза. В метаанализе (1993) проанализированы исходы лечения различными классами ААП больных с ЖЭ после острого ИМ. Риск смерти достоверно повышался на терапии препаратами ГС (а недостоверно - на препаратах IA и IB), но в целом препараты I класса увеличивали вероятность смерти в 1,1 раза.

В последующем стало ясно, что проаритмогенный эффект нарастает не только в постинфарктном периоде, но и во всех случаях, когда нарушена сократительная способность миокарда.

•Препараты IС в редких ситуациях могут повысить порог на дефибриляцию, т.е. на эффективность работы имплантированного ИКД.

•Препараты I класса оказывают влияние на гемодинамику.

♦Препараты IA:

-хинидин из-за α-адреноблокирующего действия снижает ОПСС и, следовательно, снижает АД;

-прокаинамид снижает сократимость миокарда и из-за холинолитического эффекта приводит к гипертензии;

- дизопирамид значимо снижает сократимость миокрада и, обладая свойствами артериального вазодилататора, снижает АД.

♦Препараты IB в терапевтических концентрациях не оказывают влияния на гемодинамику.

♦Препараты IС обладают выраженным отрицательным инотропным влиянием.

• Показания к назначению препаратов:

-препараты IA: купирование ФП, реже - для профилактики ее рецидивов, т.к. в этих случаях эффективность <50%;

-препараты IB: купирование ЖТ (лидокаин - препарат выбора при оказании реанимационного пособия); важно понимать, что профилактическое использование лидокаина повышает смертность;

-препараты ГС: купирование и профилактика наджелудочковых и желудочковых аритмий; важно понимать, что у больных со сниженной сократительной способностью миокарда использование препаратов IC нежелательно.

•Дозы и схемы введения (табл. 9.32-9.33).

•Клинические особенности наиболее часто назначаемых препаратов I класса. Препараты IА.

-Хинидин характеризуется большим количеством побочных эффектов, развивающихся сразу же с момента начала лечения. Хинидин удлиняет на 10-20% комплекс QRS и на 25% интервал Q-T. При титрации дозы хинидина обязателен ЭКГ-контроль! Увеличение интервала Q-T >25% требует отмены препарата. В 1-3% случаев при лечении хинидином формируется полиморфная желудочковая тахикардия torsades de pointes (TdP). У пожилых пациентов возможно развитие ортостатической гипотензии. Самый частый побочный эффект - диарея (опасность развития гипокалиемии, что повышает риск TdP). Регулярный (>1 нед) прием хинидина может вызвать аутоиммунную тромбоцитопению.

-Дизопирамид (ритмилен♠) обладает высокой холиноблокирующей активностью, что приводит к развитию запоров, обострению глаукомы, резкому затруднению мочеиспускания.

-Прокаинамид (новокаинамид♠). Побочные эффекты близки к эффектам хинидина, однако возникают реже. Следует помнить, что у 2/3 пациентов, длительно принимающих новокаинамид, повышается титр антинуклеарных антител, у 20% развивается люпуссиндром (лихорадка, полисерозит, артриты).

Препараты IB в терапевтических дозах не приводят к развитию побочных эффектов. При передозировке проявляются общие симптомы интоксикации.

Препараты IC

-Пропафенон. У пациентов с выраженными нарушениями функции печени происходит значительное замедление метаболизма препарата, что требует снижения суточной дозы.

-Аллапинин♠ приводит к учащению ЧСС, особенно в ночные часы, удлиняет интервал P- Q и расширяет комплекс QRS. Назначение аллапинина требует ЭКГ-контроля! При расширении комплекса QRS >50% препарат следует отменить. У больных с систолической недостаточностью кровообращения оказывает резко выраженное отрицательное