6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_
.pdfследующие уровни анти-Ха активности в крови во время максимального действия НМГ (через 4-6 ч после подкожной инъекции):
•для профилактического использования низких доз - 0,1-0,5 МЕ/мл;
•для лечебных доз, вводимых 2 раза в сутки, - 0,5-1,0 МЕ/мл;
•для лечебных доз, вводимых 1 раз в сутки, - 1,0-2,0 МЕ/мл. Показания
В целом соответствуют показаниям к применению НФГ. Особенности использования каждого из препаратов НМГ изложены в рекомендациях производителя.
Побочные эффекты
Наиболее частое осложнение - кровотечения. Антидот НМГ - протамина сульфат, однако он не способен полностью устранить антитромботическую активность НМГ: 1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 ЕД анти-??а активности и не более 60% анти-Ха активности НМГ. При выборе дозы протамина сульфата необходимо учитывать количество введенного НМГ, путь его введения, особенности фармакокинетики используемого препарата, а также время, прошедшее после последней инъекции НМГ. Протамина сульфатвводят внутривенно медленно (1 мг протамина сульфата на 100
анти-Ха МЕ недавно введенного НМГ) или в виде инфузии. Через 8 ч после подкожного введения НМГ можно использовать половинную дозу протамина сульфата; через 12 ч протамина сульфат, скорее всего, не требуется. Длительное сохранение эффекта НМГ, продолжающего поступать из подкожной клетчатки, делает оправданным инфузию рассчетной дозы протамина сульфата в течение нескольких часов или повторное введение половинной дозы при сохраняющемся кровотечении.
Иммунная тромбоцитопения, вызванная гепарином, встречается реже, чем при использовании НФГ. НМГ способны реагировать с антителами, образовавшимися при введении НФГ. Критерии диагностики и подходы к лечению этого осложнения аналогичны описанным для НФГ.
Другие побочные эффекты, описанные при использовании НМГ, включают:
•различные проявления аллергии;
•остеопороз (встречается реже, чем при использовании НФГ);
•гиперкалиемию (за счет угнетения синтеза альдостерона);
•повышение температуры тела;
•тошноту, понос;
•повышение активности трансаминаз (обычно бессимптомное; возможна нормализация при продолжении лечения);
•местные реакции в местах подкожных инъекций (раздражение, уплотнение, гематома, редко - изъязвление, некроз кожи).
Противопоказания и предостережения Аналогичны НФГ. НМГ противопоказаны также при аллергии к продуктам из свинины.
У беременных анти-Ха активность в крови может оказаться ниже, чем ожидалось, поэтому при использовании лечебных доз НМГ оправдан периодический контроль достигнутого уровня анти-Ха активности. При СКФ <30 мл/мин также целесообразно периодически оценивать анти-Ха активность в крови и при необходимости изменять дозу НМГ (для некоторых препаратов предложены схемы использования, не предполагающие определения анти-Ха активности при тяжелой почечной недостаточности).
Введение терапевтической дозы НМГ вплоть до начала операции, особенно на открытой грудной клетке, способно увеличить риск кровопотери. В этих случаях рекомендуют заменить НМГ на внутривенную инфузию НФГ за 24 ч до вмешательства. При подкожном введении НМГ за 12 ч до операции антикоагулянтное действие препарата во время нее частично сохраняется.
Основные лекарственные взаимодействия
Риск кровотечений повышается при сочетании с другими антитромботическими ЛС, НПВП.
ФОНДАПАРИНУКС НАТРИЯ
Фондапаринукс натрия - синтетический пентасахарид, катализирующий селективную инактивацию фактора свертывания крови Ха. Его основные свойства представлены в табл. 9.21.
Механизм действия
Фондапаринукс натрия - аналог участка молекулы гепарина, с помощью которой он взаимодействует с антитромбином. В результате из каскада свертывания крови селективно удаляется фактор свертывания крови Xa. Фондапаринукс натрия практически не взаимодействует с тромбоцитами, тромбоцитарным фактором 4, белками плазмы крови и остеобластами.
Фармакокинетика
При подкожном введении биодоступность препарата составляет 100%. После подкожного введения 2,5 мг максимальная стабильная концентрация и активность против фактора Ха в плазме крови достигается через 2-3 ч; Т1/2 составляет 17-21 ч, препарат в неизмененном виде выводится почками. Выведение фондапаринукса натрия замедляется при клиренсе креатинина <80 мл/мин; у больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин его элиминация удлиняется особенно сильно (примерно наполовину). Аналогичная закономерность отмечается у больных старше 75 лет и с МТ менее 50 кг.
Особенности дозирования
При профилактике тромбоза глубоких вен, лечении тромбоза подкожных вен нижних конечностей и ОКС препарат вводят подкожно в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки без учета МТ. При лечении тромбоза глубоких вен, немассивной ТЭЛА используют более высокие дозы: 5 мг у больных с МТ <50 кг, 7,5 мг у больных с МТ 50-100 кг, 10 мг у больных с МТ >100 кг подкожно 1 раз в сутки.
Показания
• Раннее лечение ОКС (ИМ, НС).
•Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен, ТЭЛА.
•Лечение тромбоза подкожных вен нижних конечностей. Побочные эффекты
Наиболее частое осложнение - кровотечения. В дозе 2,5 мг 1 раз в сутки частота кровотечений меньше, чем при использовании лечебных доз НМГ (эноксапарина). Риск возникновения иммунной тромбоцитопении крайне низкий; есть опыт применения для лечения иммунной тромбоцитопении, вызванной гепарином.
Другие побочные эффекты, описанные при использовании фондапаринукса натрия, включают:
•различные проявления аллергии;
•гипокалиемию;
•повышение температуры тела; тошноту, понос;
•боль в животе, запор;
•повышение уровней АсАТ, АлАТ (обычно бессимптомное);
•местные реакции в местах подкожных инъекций (сыпь, зуд, гематома). Противопоказания и предостережения
Фондапаринукс натрия противопоказан при:
•аллергии или гиперчувствительности;
•геморрагическом диатезе;
•тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <20 мл/мин при лечении коронарных больных, <30 мл/мин при профилактике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений);
•активном тяжелом кровотечении;
•бактериальном эндокардите.
Из-за недостаточной изученности фондапаринукс натрия нежелательно использовать при беременности.
Основные лекарственные взаимодействия
Риск кровотечений повышается при сочетании с другими антитромботическими ЛС, НПВП.
БИВАЛИРУДИН
Бивалирудин - единственный ингибитор тромбина прямого действия для парентерального введения, доступный в РФ.
Механизм действия
Бивалирудин - синтетический полипептид, состоящий из 20 аминокислот, аналог гирудина, прямой избирательный ингибитор фактора свертывания крови IIa (тромбина). Способен инактивировать как тромбин, циркулирующий в крови, так и находящийся внутри тромба. Первоначально молекула бивалирудина стойко соединяется с молекулой тромбина, блокируя ее каталитический центр и участок для связи с фибрином. В
последующем фрагмент, контактирующий с каталитическим центром тромбина, отщепляется, и тромбинвосстанавливает свою активность. С этим свойством связана обратимость действия бивалирудина.
Фармакокинетика
Бивалирудин вводят внутривенно; препарат обладает самым коротким Т1/2 среди парентеральных антикоагулянтов (25 мин; см. табл. 9.21). Из-за достаточной предсказуемости эффекта в настоящее время применяют фиксированные дозы препарата, не требующие контроля коагулограммы. Около 20% неизмененного препарата выводится почками.
Особенности дозирования
Перед ЧКВ препарат вводят внутривенно болюсом 0,75 мг/кг с последующей инфузией 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры (при необходимости введение можно продолжить в той же дозе в течение 4 ч, а затем в дозе 0,25 мг/кг/ч вплоть до 12 ч). При клиренсе креатинина 30-59 мл/мин скорость инфузии следует уменьшить до 1,4 мг/кг/ч. При начале введения до диагностической КАГ при ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ - внутривенно болюсно 0,1 мг/кг с последующей инфузией 0,25 мг/кг/ч продолжительностью ≤72 ч; перед ЧКВ - дополнительно болюсом 0,5 мг/кг с последующей инфузией, как описано выше.
Показания
ЧКВ, в том числе первичные процедуры при ОКС со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ и инвазивный подход к ведению больных в ранние сроки лечения ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ.
Бивалирудин можно использовать при ЧКВ у больных с иммунной тромбоцитопенией, вызванной гепарином, а также для лечения этого осложнения гепаринотерапии.
Побочные эффекты Кровотечения, аллергические реакции.
Противопоказания и предостережения Бивалирудин противопоказан при:
•аллергии или гиперчувствительности;
•продолжающемся клинически значимом кровотечении;
•геморрагическом диатезе;
•тяжелой неконтролируемой АГ;
•подостром бактериальном эндокардите;
•клиренсе креатинина <30 мл/мин;
•возрасте до 18 лет.
Основные лекарственные взаимодействия
Риск кровотечений повышается при сочетании с другими антитромботическими ЛС, НПВП.
Антикоагулянты для приема внутрь
АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К
Антитромботический эффект антагонистов витамина К реализуется за счет угнетения синтеза в печени полноценных факторов свертывания крови. В зависимости от химической структуры выделяют:
•производные монокумарина - варфарин, аценокумарол;
•производные индандиона - фениндион.
Другие антагонисты витамина К в РФ не зарегистрированы. Предпочтительный препарат - варфарин; он наиболее широко используется и лучше всего изучен.
Механизм действия
Антагонисты витамина К угнетают фермент, преобразующий витамин К в его эпоксидную форму, необходимую для карбоксилирования ряда факторов свертывания крови, образующихся в печени (протромбина, VII, IX и X). В результате синтезируются частично декарбоксилированные белки со сниженной коагуляционной активностью. Под действием антагонистов витамина К угнетается также карбоксилирование протеинов С и S, обладающих антикоагулянтными свойствами.
Быстрота наступления эффекта зависит не только от воздействия антагонистов витамина К на синтез факторов свертывания крови, но и от времени сохранения в крови образовавшихся ранее полноценных факторов свертывания. Антитромботическое действие препаратов этой группы связывают в первую очередь с исчезновением из крови полноценно функционирующего протромбина. С учетом Т1/2 протромбина (60-72 ч) полный эффект антагонистов витамина К ожидается примерно через 5 сут от начала подбора дозы.
Фармакокинетика
Антагонисты витамина К быстро и почти полностью всасываются при приеме внутрь и более чем на 90% связываются с белками крови (премущественно с альбумином). Кумулируются при повторном приеме, метаболизируются в печени, неактивные метаболиты выводятся почками. Свойства отдельных препаратов представлены в табл.
9.24.
Индивидуальный ответ на прием антагонистов витамина К зависит от многих факторов: возраста, пола, МТ, расовой принадлежности, генетических особенностей (полиморфизмы гена цитохрома Р450 2С9, участвующего в метаболизме производных кумарина, и VCORK1, кодирующего молекулу-мишень для препаратов этой группы), характера основного и сопутствующих заболеваний, взаимодействия с другими ЛС, особенностей питания, приверженности к лечению. Варфарин обеспечивает наиболее устойчивое антикоагулянтное действие и является препаратом выбора; в меньшей степени это относится к аценокумаролу. Из-за короткого Т1/2обеспечить поддержание стабильного уровня антикоагуляции при использовании фениндиона крайне сложно.
Таблица 9.24. Фармакологические свойства антагонистов витамина К
Примечание. * - может существенно различаться у различных больных и у одного и того же больного; ** - согласно влиянию на МНО отражает в основном уменьшение содержания в крови полноценно функционирующего фактора свертывания крови VII (Т1/2 около 6 ч); *** - согласно влиянию на МНО; **** - время, в течение которого МНО возвращается к значениям, отмеченным до лечения.
Особенности дозирования
Непредсказуемость эффекта при использовании фиксированной дозы, зависимость действия от множества факторов и связанная с этим изменчивость уровня антикоагуляции определяют необходимость коагулологического контроля при применении антагонистов витамина К. Метод контроля для препаратов этой группы - международное нормализованное отношение (МНО), определяемое по формуле:
МНО = (ПВ больного / среднее нормальное ПВ)МИЧ,
где ПВ - протромбиновое время, МИЧ - международный индекс чувствительности используемого тромбопластина (указывается производителем).
В зависимости от показаний на практике обычно используют три диапазона значений МНО:
•2,5 (с возможными колебаниями в пределах 2,0-3,0);
•3,0 (с возможными колебаниями в пределах 2,5-3,5);
•в отдельных случаях может потребоваться поддержание более высоких значений МНО.
Эффективность и безопасность антагонистов витамина К напрямую зависит от стойкости поддержания терапевтических значений МНО (времени нахождения МНО в границах терапевтического диапазона). Риск развития кровотечений растет с увеличением МНО и при МНО >3,5 становится особенно высоким. При МНО <2 эффективность антагонистов витамина К быстро снижается.
Антагонисты витамина К способны достаточно быстро подавить синтез полноценных факторов свертывания крови в печени, однако из-за длительного T1/2 циркулирующего протромбина полное антикоагулянтное действие проявляется не менее чем через 5 сут, даже если терапевтические значения МНО будут достигнуты в более ранние сроки от начала подбора дозы. Быстрое снижение содержания в крови антикоагулянтного протеина С, обладающего коротким T1/2, может стать причиной гиперкоагуляции и тромботических осложнений в первые 36 ч после начала применения антагонистов витамина К. Реальная опасность такого осложнения существует у больных с дефицитом протеина С. Предотвратить его позволяет начало применения антагонистов витамина К с малых доз и одновременное использование лечебных доз гепарина. Применение гепарина в начале подбора дозы антагонистов витамина К у больных, не имеющих известного дефицита протеина C или другой тромбофилии, считают неоправданным.
В начале лечения препараты рекомендуют назначать в невысокой дозе (для варфарина - 5-10 мг/сут). Применение начальной дозы варфарина 10 мг в первые двое суток по сравнению с дозой 5 мг позволяет немного быстрее достичь терапевтических значений МНО. У пожилых, при нарушении питания, заболеваниях печени и почек, ХСН, использовании ЛС, усиливающих действие антагонистов витамина К (например, амиодарон), повышенном риске кровотечений, а также неизвестной
генетической чувствительности следует использовать более низкие начальные дозы (для варфарина - не выше 5 мг/сут). МНО следует определить до начала лечения, через 2-3 дня от начала приема препарата, затем, начиная со 2-3-й доз, - ежедневно (или раз в несколько дней) до тех пор, пока в течение двух последовательных дней не будут сохраняться терапевтические (целевые) значения показателя. В последующие 1-2 нед МНО рекомендуют определять 2-3 раза в неделю, затем реже (частота зависит от устойчивости результата). При сохранении желаемых значений МНО кратность определений уменьшают до 1 раза в 4 недели; при стабильном значении МНО возможно его определение 1 раз в 3 месяца. Дополнительный контроль МНО требуется при нарушенной функции печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, применении препаратов, влияющих на эффективность антагонистов витамина К, выраженных изменениях в диете (особенно включающей зеленые салаты и овощи) и характере использования алкоголя. При изменении дозы антагониста витамина К или смене производителя варфарина вновь необходимо более частое определение МНО.
Подходы к ведению больных с чрезмерно высокими значениями МНО и/или геморрагическими осложнениями на примере варфарина представлены в табл. 9.25.
Таблица 9.25. Подходы к ведению больных с чрезмерно высокими значениями МНО и/или геморрагическими осложнениями при использовании варфарина
Полное антитромботическое действие антагонистов витамина К проявляется как минимум через 5 сут, и дозу считают подобранной не ранее, чем когда в течение двух последовательных дней будут получены близкие значения МНО в границах целевого диапазона. Если необходимо быстрое начало действия антикоагулянтов, одновременно с началом подбора дозы антагониста витамина К необходимо использовать парентеральное введение лечебных доз препаратов гепарина♠ или фондапаринукса. Отменить парентеральное введение антикоагулянтов можно не раньше, чем через 5 сут после начала подбора дозы антагониста витамина К и только после достижения стойких терапевтических значений МНО (как минимум, в течение двух последовательных дней).
Показания
•Профилактика и лечение венозного тромбоза и ТЭЛА.
•Профилактика и лечение артериальных тромбоэмболий у больных из группы высокого риска (протезы клапанов сердца, КПС, ФП, потенциально эмбологенный тромб в полости ЛЖ).
•Профилактика коронарных осложнений при КБС.
•Профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме.
Побочные эффекты
Наиболее частое осложнение - кровотечения. Кровотечения при МНО 3 часто связаны с травмой, нераспознанным источником кровопотери в желудочно-кишечном тракте или мочевыводящих путях. Для быстрого устранения действия антагонистов витамина К используют витамин К1, а в наиболее тяжелых случаях - внутривенное введение свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса, содержащих недостающие факторы свертывания крови. Витамин К1 накапливается в печени, и его применение в дозе более 5 мг может стать причиной невосприимчивости к антагонистам витамина К до 1 нед и более.
Другие побочные эффекты, описанные при использовании фондапаринукса натрия, включают:
•аллергические реакции;
•некрозы кожи (возникают в начале лечения из-за тромбоза венул и капилляров в подкожно-жировой клетчатке; риск повышен при дефиците протеинов С и S);
•головная боль, астения, летаргия, лихорадка;
•анорексия, тошнота, рвота, понос, боль в животе, нарушение вкуса, образование язв во рту;
•парестезии;
•остеопороз;
•приапизм;
•сыпь, дерматит, буллезные высыпания, зуд, облысение;
•холестериновые микроэмболии (обычно после нескольких недель лечения);
•лейкопения, агранулоцитоз, лейкемоидные реакции;
•нарушение функции печени, повышение активности аминотрансфераз, желтуха, токсический гепатит;
•нарушение функции почек.
Противопоказания и предостережения Антагонисты витамина К противопоказаны при:
•аллергии или гиперчувствительности;
•геморрагическом диатезе;
•высоком риске кровотечений;
•внутричерепном кровотечении;
•тяжелой неконтролируемой АГ;
•тяжелом поражении печени;
•бактериальном эндокардите;
•несоблюдении врачебных рекомендаций;
•невозможности контролировать МНО.
При использовании эффективной дозы антагонистов витамина К важно избегать травматизации (в том числе десен при чистке зубов), нежелательны внутримышечные инъекции.
Перед крупными операциями c высоким риском кровотечения антагонисты витамина К рекомендуют отменять (варфарин - за 5 дней, аценокумарол - за 1-3 дня); инвазивные вмешательства возможны при МНО <1,5. Прием антагонистов витамина К возобновляют после операции. При повышенном риске тромбоэмболических осложнений на период отмены антагонистов витамина К (от снижения МНО ниже границы терапевтического диапазона до восстановления терапевтических значений МНО) следует использовать парентеральное введение терапевтической дозы НФГ или НМГ (особенности применения зависят от риска развития тромбоэмболических осложнений). При стоматологических процедурах, удалении катаракты и накожных образований обычно достаточно местных кровоостанавливающих средств без отмены антагонистов витамина К.
Производные кумарина проникают через плаценту. Риск развития эмбриопатии особенно высок в период 6-12 нед беременности, однако существует и в более поздние
сроки. Использование антагонистов витамина К вплоть до родов связано с риском возникновения внутричерепных кровоизлияний у новорожденного, поэтому антагонисты витамина К не рекомендуют принимать как минимум в I триместре беременности и в конце III триместра; при возможности их желательно избегать в течение всей беременности. У больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений на период отмены антагонистов витамина К следует использовать подкожное введение терапевтической дозы НМГ или НФГ и внутривенную инфузию НФГ под контролем АЧТВ перед родами или операцией кесарева сечения. Варфарин практически не проникает в грудное молоко, и его использование не считают препятствием для кормления грудью.
Основные лекарственные взаимодействия
Риск кровотечений повышается при сочетании с другими антитромботическими ЛС, НПВП, ГКС. Многочисленные лекарственные взаимодействия представлены в аннотации к препарату. Антикоагулянтное действие уменьшается при хроническом употреблении алкоголя, повышенном поступлении витамина К с пищей (яйца, говяжья и свиная печень, зеленый чай и покрытые листьями зеленые овощи, некоторые пищевые добавки).
НОВЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Фармакологические свойства
Новые пероральные антикоагулянты нейтрализуют один из факторов свертывания в крови. Их основные фармакологические свойства представлены в табл. 9.26.
Таблица 9.26. Основные фармакологические свойства новых пероральных антикоагулянтов, одобренных для использования в РФ
Механизм действия
Новые пероральные антикоагулянты - прямые (не нуждающиеся в кофакторах) избирательные обратимые конкурентные ингибиторы одного из факторов свертывания крови. Дабигатрана этексилат представляет собой пролекарство и после всасывания