6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_

В1867 г. Томас Лодер Брентон (T. Lauder Brunton) сообщил, что вдыхание паров амилнитрита снимает боль при стенокардии. Однако с годами выяснилось, что действие амилнитрита более короткое, чем у НГ, а побочные эффекты в виде головной боли сильнее; обнаружилось и много других побочных эффектов. Подводя итог нескольких лет исследований, английский врач W. Murrel в 1879 г. с той же целью предложил применять спиртовой раствор НГ в дозировке, обеспечивавшей лучшее соотношение эффективности и безопасности. Через год была предложена твердая лекарственная форма препарата - пилюли НГ на основе масла какао.

В1925 г. L. Vaquez предложил применять НГ в виде желатиновых капсул, которые с 1939 г. стали использовать не только для купирования, но и для профилактики ангинозных приступов. В конце 1940-х годов был синтезирован изосорбида динитрат (ИСДН), и с начала 1960-х годов его с успехом применяет для лечения и профилактики стенокардии.

В1981 г. было доказано наличие собственной фармакологической активности изосорбида-5-мононитрата (ИСМН), после чего получила развитие идея использования его как самостоятельного препарата [1].

Общая характеристика

Нитраты - эндотелий-независимые вазодилататоры, применение которых способствует снижению потребности миокарда в кислороде и улучшению перфузии миокарда. За счет расширения периферических венозных сосудов и депонирования в них крови уменьшается ее приток к сердцу и происходит снижение так называемой преднагрузки, что приводит к уменьшению объема ЛЖ и снижению АД [2; 3]. Это, в конечном счете, и обусловливает уменьшение потребности миокарда в кислороде. Нитраты расширяют крупные эпикардиальные КА и коллатеральные сосуды [3]. Снижение давления в аорте, возникающее на фоне приема нитратов, может быть также вызвано увеличением растяжимости крупных артерий. Показано, что применение нитратов при стабильной стенокардии сопровождается антитромботическим и антиагрегантным действиями [4]. В фармакологическом действии различных нитратов нет принципиальных различий.

Из нитратов в практике наиболее часто используют нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИСДН) и изосорбид-5-мононитрат (ИСМН). Они сильно различаются по биодоступности при приеме внутрь. Так, НГ и ИСДН, назначаемые внутрь, из-за особенностей всасывания в желудочно-кишечном тракте, а также вследствие значительно выраженного «эффекта первого прохождения через печень» обладают нестабильной биодоступностью. ИСМН, являясь метаболитом ИСДН, после приема внутрь не подвергается трансформации в печени и полностью попадает в системный кровоток, т.е. обладает почти 100% биодоступностью [5]. Кроме того, нитраты сильно различаются по фармакодинамике; так, период полужизни НГ в плазме составляет 1-4 мин, ИСДН - около 40 мин [6; 7], ИСМН - около 4 ч [7].

Классификация По химической структуре нитраты разделяют на три группы:

•препараты нитроглицерина (глицерила тринитрат);

•препараты изосорбида динитрата;

•препараты изосорбида мононитрата.

Все нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, а также через кожу, поэтому фармацевтическая промышленность производит их в многочисленных лекарственных формах, которые подразделяют на следующие.

•Всасывающиеся через слизистую оболочку рта. К ним относят таблетки НГ для приема под язык, так называемые буккальные (т.е. предназначенные для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы НГ, аэрозоли НГ и ИСДН, а также таблетки ИСДН для разжевывания (в РФ не зарегистрированы).

•Для приема внутрь - различные таблетки и капсулы ИСДН, ИСМН, НГ. Таблетки могут быть обычными либо специальными, сделанными таким образом, чтобы продлить действие препарата.

•Для накожного применения - специальные наклейки (пластыри) НГ для аппликации на кожу (в настоящее время в РФ не зарегистрированы). Такие пластыри рассчитаны на действие в течение 24 ч.

•Для внутривенного введения - ампулы с растворами НГ и ИСДН.

При всем многообразии действующих веществ, лекарственных форм и способов введения наиболее важной является классификация нитратов по продолжительности действия.

•Препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч): таблетки НГ для приема под язык, различные аэрозоли НГ и ИСДН.

•Препараты умеренно пролонгированного действия (1-6 ч): обычные таблетки ИСДН

(например, отечественный препарат нитросорбид♠), обычные таблетки ИСМН, а также таблетки НГ с замедленным высвобождением для приема внутрь (нитронг♠, нитрокор♠ и др.). К этим препаратам относят также и так называемые буккальные лекарственные формы нитратов.

• Препараты значительно пролонгированного действия: специальные таблетки или капсулы ИСДН (кардикет♠, изокет♠) и ИСМН (эфокс лонг♠, оликард ретард♠, пектрол♠, моночинкве ретард♠). Действие таких таблеток и капсул может продолжаться 6-16 ч, а пластырей - до 24 ч.

Механизм действия

Нитраты в первую очередь являются венодилататорами, т.е. препаратами, расширяющими периферические венозные сосуды, однако вазодилатирующим действием обладают не сами нитраты, а продукты их метаболизма. Конечный продукт превращения нитратов в организме - окись азота (NO), образующаяся в клетках эндотелия сосудов. Окись азота стимулирует фермент растворимую гуанилатциклазу, которая вызывает увеличение уровня гуанозин-3-5-циклического монофосфата в гладкомышечных клетках сосуда и оказывает релаксирующее действие [8].

Окись азота идентична так называемому эндогенному релаксирующему фактору эндотелиального происхождения [9]. Открытие этого фактора показало клиническую значимость NO-содержащих ЛС (в первую очередь нитратов). Стало ясно, что вазодилатирующие эффекты нитратов не зависят от целостности эндотелия, поэтому эти препараты могут рассматриваться в качестве фармакологических заместителей эндогенного релаксирующего фактора у больных с эндотелиальной дисфункцией.

Для процесса образования окиси азота из нитратов необходимы сульфгидрильные группы. Существуют препараты, содержащие в своем составе такие группы, - доноры сульфгидрильных групп. К ним относят некоторые аминокислоты и их производные, в частности N-ацетилцистеин и метионин, а также некоторые ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, в первую очередь каптоприл. Совместное назначение всех этих препаратов с нитратами потенцирует действие последних.

Основные показания к назначению

Нитраты назначают в качестве антиангинальных ЛС при всех формах стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии, НС. Принимая во внимание, что в настоящий момент нет убедительных данных положительного влияния терапии нитратами на прогноз жизни, наличие выраженного антиангинального и антиишемического действий позволяет с успехом использовать эти препараты для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной стенокардией напряжения. При их приеме значимо улучшается качество жизни, значительно увеличивается переносимость ФН больными, урежается количество приступов стенокардии.

С учетом того, что антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения сопоставима с эффективностью других групп антиангинальных препаратов (АК, β-адреноблокаторы) [10], следует отметить, что клиническая эффективность нитратов в значительной степени зависит от того, какой именно препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения.

Нитраты до сих пор применяют при лечении острого ИМ (в основном в виде внутривенных лекарственных форм), однако никаких доказательств того, что они способны повлиять на частоту его осложнений или уменьшить его размеры, не существует [11; 12]. В связи с этим в современных рекомендациях по лечению острого ИМ рекомендуют отказаться от рутинного использования нитратов [13].

Нитраты назначают для купирования приступов СН при ХСН, а также при острой СН - приступах сердечной астмы и отеке легких.

Клиническое применение и принципы терапии

В настоящее время стало очевидным, что нитраты нельзя назначать рутинно, по 1 таблетке 3 раза в день. Задача врача - обеспечить максимальный терапевтический эффект препарата, избежав при этом развития толерантности к нему и появления нежелательных явлений, таких как синдром отмены.

Подход к терапии нитратами должен быть дифференцированным, в зависимости от особенностей течения болезни у конкретного больного, тяжести ИБС, стабильности ее течения.

Больным с нестабильным течением стенокардии нитраты назначают только непрерывно (в течение суток). При этом, по мнению отдельных авторов, при лечении НС в начале терапии необходимо использование более высоких доз нитратов по сравнению со стандартными [14]. Вероятность развития толерантности к нитратам зависит от дозы и обычно развивается при длительном применении в течение более 24 ч. Необходимо помнить, что внезапное прекращение введения НГ сопровождается усилением

ишемических изменений на ЭКГ [15], поэтому снижение дозы нитратов, вводимых внутривенно при НС, должно быть постепенным.

Вреальной клинической практике назначение нитратов при НС обычно начинают с применения сублингвальных таблеток или спрея с нитроглицерином, а затем продолжают в виде внутривенного капельного введения. Прием длительно действующих нитратов, включая 5-ИСМН, - альтернативный подход к использованию этой группы препаратов [16]. Такой способ назначения нитратов несет в себе высокий риск развития толерантности. Для борьбы с ней можно либо увеличивать дозу препарата (дает временный эффект), либо назначать препараты другого механизма действия (β- адреноблокаторы, АК). При анализе реальной клинической практики лечения НС было установлено, что 85% больных во время пребывания в стационаре получали нитраты чаще, чем β-адреноблокаторы (50% больных) и антагонисты кальция (53% больных) [17].

Всовременных рекомендациях по лечению НС и ИМ без подъема сегмента ST применение нитратов рассматривают как рекомендацию класса I с уровнем доказательности С [16; 18].

Врекомендациях по лечению хронической стабильной стенокардии применение нитратов рассматривают в разделе медикаментозной терапии, направленной на уменьшение выраженности симптомов и/или ишемии миокарда [19]. Прием длительно действующих нитратов в виде монотерапии рекомендуют для уменьшения выраженности стенокардии и/или ишемии миокарда в случае плохой переносимости β- адреноблокаторов или их низкой эффективности (класс рекомендаций I; уровень доказательности С). Кроме того, если применение АК в виде монотерапии или в сочетании с β-адреноблокаторами недостаточно эффективно, рекомендуют заменять АК длительно действующими нитратами (класс рекомендаций На; уровень доказательности С). Оправданным считают использование комбинации длительно действующих нитратов и β-адреноблокаторов. Нежелательное повышение симпатического тонуса и рефлекторная тахикардия на фоне применения нитратов уменьшаются при комбинации их с β-адреноблокаторами.

Больным со стабильным течением стенокардии нитраты назначают в зависимости от ФК стенокардии.

•При стенокардии I ФК нет необходимости в регулярной терапии нитратами. Таким больным достаточно назначения короткодействующих форм нитратов за 5-10 мин перед значительными ФН (сублингвальные таблетки, капсулы, аэрозоли НГ и ИСДН).

•При стенокардии II ФК нитраты назначают прерывисто, перед предполагаемой физической или любой другой нагрузкой, провоцирующей обычно развитие приступа стенокардии. Для этого наиболее удобны лекарственные формы НГ, ИСДН и ИСМН обычной продолжительности действия или умеренно пролонгированного действия.

•При стенокардии III ФК нитраты назначают прерывисто, чтобы обеспечить в течение суток период, свободный от действия препарата, который должен составлять не менее 6- 8 ч; как правило, его создают в ночное время, когда в эффекте нитратов нет необходимости. Прерывистый прием нитратов обеспечивают назначением лекарственных форм значительно пролонгированного действия 1 раз в сутки утром или лекарственных форм умеренно пролонгированного действия 2 раза в сутки, не назначая их на ночь.

•При стенокардии IV ФК нитраты назначают постоянно в течение суток (как при НС).

Применение нитратов целесообразно при наличии стенокардии у больных с ХСН [20]. Использование комбинации β-адреноблокаторов и нитратов считают наиболее обоснованным в этой ситуации, поскольку препараты обеих групп могут уменьшать выраженность стенокардии и оказывают положительные гемодинамические и клинические эффекты при систолической дисфункции ЛЖ [21-25]. Использование нитратов для предупреждения стенокардии у больных с ХСН оправдано также тем, что прием АК (даже препаратов с медленным высвобождением и избирательным действием на сосуды) приводит к увеличению риска смерти и усиления ХСН при наличии систолической дисфункции ЛЖ [26-29].

При острой СН и отеке легких ИСДН после внутривенного введения начинает действовать быстро с максимумом сосудорасширяющего действия через 5 мин, однако имеет короткий период полувыведения - 0,6 ч [30-32], что требует частых повторных введений препарата. Поскольку ИСМН имеет больший период полувыведения (5,1 ч), применение его в виде бюлюсного внутривенного введения считают более обоснованным при лечении острого отека легких [33].

Проблемы, возникающие при лечении

Нитраты не являются токсичными препаратами (теоретически они могут вызывать метгемоглобинемию, но лишь при назначении в дозах в десятки раз больше терапевтических), однако они нередко дают побочные эффекты, главным из которых является появление головной боли. Она появляется более чем у половины больных после первого же приема препарата, что часто заставляет врача прекратить лечение. Однако при продолжении терапии выраженность головной боли в большинстве случаев уменьшается и нередко головная боль полностью исчезает [34]. Другая проблема при регулярном назначении нитратов - развитие толерантности. Способы ее преодоления, как было сказано выше, закреплены в клинических рекомендациях, и наилучший способ предотвратить развитие толерантности к нитратам - назначать их прерывисто, т.е. с промежутками не менее 6-8 ч, в течение которых препарат отсутствует в организме.

Также для нитратов характерен синдром отмены. В настоящее время очевидно, что резкое прекращение терапии нитратами может вызывать ухудшение самочувствия больного: учащение приступов стенокардии напряжения, появление приступов стенокардии (в том числе у больных, у которых приступов стенокардии в покое раньше никогда не было), резкое снижение переносимости ФН. В очень редких случаях внезапная отмена терапии нитратами может вызвать и более тяжелые осложнения вплоть до развития острого ИМ. Есть данные о возможности возникновения этого феномена после снятия с кожи трансдермального НГ, внезапной отмены внутривенного введения НГ, а также после окончания действия таблеток НГ, принимаемых внутрь, и таблеток ИД короткого действия, принимаемых внутрь.

Очень важно, что синдром рикошета не развивается после использования препаратов ИСДН и ИСМН умеренно пролонгированного и значительно пролонгированного действия. Это объясняется тем, что концентрация препарата при их назначении спадает достаточно медленно, поэтому эти препараты можно назначать прерывисто. Учитывая вышесказанное, врач, назначая терапию нитратами, должен помнить о возможности развития этого опасного феномена и принимать меры для предотвращения развития этого синдрома.

Противопоказания

Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная КМП (нитраты при этом заболевании могут вызвать увеличение степени обструкции ВТЛЖ) и выраженность митральной регургитации (нитраты могут вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же действие нитраты могут оказать у больных с выраженным аортальным стенозом

[11].

Нитраты с осторожностью назначают при сниженном АД, однако четких границ АД, не позволяющих назначить нитраты, не существует. Не рекомендуют назначать нитраты при повышенном внутричерепном давлении.

Существовавшее ранее мнение о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения, поэтому глаукома (любая ее форма) не значится среди противопоказаний к назначению нитратов [37].

Заключение

Несмотря на более чем полуторавековую историю применения нитратов при лечении ССЗ, их эффективность и сегодня недостаточно изучена в крупных рандомизированных клинических исследованиях. Проблемы безопасности и эффективности их использования, а равно и влияния на прогноз заболевания при лечении ИБС продолжают активно дискутироваться [38]. Однако надежность эффекта препаратов этой группы позволяет рассматривать их в качестве основных средств для купирования и предупреждения приступов стенокардии [39]. Таким образом, нитраты занимают вполне определенное место в большинстве клинических рекомендаций по лечению разных клинических форм ИБС [17, 21; 22, 40].

Обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов при клиническом использовании нитратов можно только одним способом - дифференцированным их назначением, в зависимости от особенностей течения болезни у каждого конкретного больного, тяжести стенокардии, стабильности ее течения, особенностей образа жизни. Наличие многочисленных лекарственных форм нитратов позволяет справиться с этой задачей.

Список литературы

1.Abshagen U., Sporl-Radun S. First data on effects and pharmacokinetics of isosorbide-5- mononitrate in normal man // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1981. - Vol. 19. - Р. 423-429.

2.AbramsJ. Nitroglycerin and long-acting nitrates in clinical practice // Am. J. Med. - 1983. - Vol. 74. - P. 85-94.

3.Kaski J.C., Plaza L.R., Meran D.O. et al. Improved coronary supply: prevailing mechanism of action of nitrates in chronic stable angina // Am. Heart J. - 1985. - Vol. 110. - P. 238-245.

4.Lacoste L.L., Theroux P., Lidon R.M. et al. Antithrombotic properties of transdermal nitroglycerin in stable angina pectoris // Am. J. Cardiol. - 1994. - Vol. 73(15). - P. 1058-1062.

5.Parker J.D., Parker J.O. Nitrate Therapy for Stable Angina Pectoris // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 520-531.

6.ArmstrongP.W., Moffat J.A., Marks G.S. Arterial-venous nitroglycerin gradient during intravenous infusion in man // Circulation. - 1982. - Vol. 66. - P. 1273-1276.

7.Murad F. Drugs used for the treatment of angina: organic nitrates, calcium-channel blockers, and в-adrenergic antagonists // Gilman A.G., Rall T.W., Nies A.S., Taylor P., eds. Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. - 8th ed. - New York: Pergamon Press, 1990. - Р. 764-783.

8.Van de Voorde J. Mechanisms involved in the development of tolerance to nitrovasodilators // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1991. - Vol. 17. - Suppl. 3. - Р. S304-S308.

9.Kahn M.T., Furchgott R. / in M.J. Rand, C. Raper, eds. Pharmacology, Elsevier Science Publisher // R.M.J. - 1987. - Р. 341-344.

10.ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 159-168.

11.ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. - 1995. - Vol. 345. - P. 669-685.

12.Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. - 1994. - Vol. 343. - P. 11151122.

13.De Werf F.V., Ardissino D., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 28-66.

14.Cotter G., Faibel H., Barash P. et al. High-dose nitrates in the immediate management of unstable angina: optimal dosage, route of administration, and therapeutic goals // Am. J. Emerg. Med. - 1998. - Vol. 16(3). - P. 219-224.

15.Figueras J., Lidon R., Cortadellas J. Rebound myocardial ischaemia following abrupt interruption of intra-venous nitroglycerin infusion in patients with unstable angina at rest // Eur. Heart J. - 1991. - Vol. 12. - P. 405-411.

16.Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W. et al. ACC/ AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction-2002: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 1893-1900.

17.Flather M., CollinsonJ., Wright A. et al. 71 Practice patterns for patients with unstable angina and myocardial infarction without ST elevation: UK prospective registry of acute ischaemic syndromes (PRAIS-UK) // Lancet. - 1999. - Vol. 353 (Suppl 3). - P. 65.

18.Kou V., Nassisi D. Unstable angina and non-ST-segment myocardial infarction: an evidencebased approach to management // Mt. Sinai J. Med. - 2006. - Vol. 73. - P. 449-468.

19.Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1341-1381.

20.Hunt S.A., Baker D.W., Chin M.H. et al. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart

Failure): Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation; Endorsed by the Heart Failure Society of America // Circulation. - 2001. - Vol. 104(24). - P. 2996-3007.

21.Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1349-1355.

22.The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 9-13.

23.Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 20012007.

24.Elkayam U., Johnson J.V., Shotan A. et al. Intermittent large dose nitrates added to standard therapy, improves left ventricular function and exercise capacity in patients with chronic heart failure [abstr] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 33. - P. 188A.

25.Sussex B.A., Campbell N.R., Raju M.K., McKay D.W. The antianginal efficacy of isosorbide dinitrate therapy is maintained during diuretic treatment // Clin. Pharmacol. Ther. - 1994. - Vol.

56.- P. 229-234.

26.Elkayam U., Weber L., McKay C., Rahimtoola S. Spectrum of acute hemodynamic effects of nifedipine in severe congestive heart failure // Am. J. Cardiol. - 1985. - Vol. 56. - P. 560-566.

27.Goldstein R.E., Boccuzzi S.J., Cruess D., Nattel S. Diltia-zem increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. The Adverse Experience Committee; and the Multicenter Diltiazem Postinfarction Research Group // Circulation - 1991. - Vol. 83. - P. 52-60.

28.Littler W.A., Sheridan D.J. Placebo controlled trial of felo-dipine in patients with mild to moderate heart failure. UK Study Group // Br. Heart J. - 1995. - Vol. 73. - P. 428-433.

29.Benatar D, Hall V, Reddy S, Gheorghiade M. Clinical and neurohormonal effects of nicardipine hydrochloride in patients with severe chronic heart failure receiving angioten-sin- converting enzyme inhibitor therapy // Am. J. Ther. -1998. - Vol. 5. - P. 25-32.

30.Sporl-Radun S., Betzein G., Kaufmann B. et al. Effect and pharmacokinetics of isosorbide dinitrate in normal man // Eur. Clin. J. Pharmacol. - 1980. - Vol. 18. - P. 237-244.

31.Taylor T., Chasseaud L.F., Doyle E. Pharmacokinetics of isosorbide dinitrate after intravenous infusion in human subjects // Biopharm. Drugs Dispos. - 1980. - Vol. 1. - P. 149-156.

32.Morrison R.A., Weigand U.W., Jahnchem E. et al. Iso-sorbide dinitrate kinetics and dynamics after intravenous, sublingual and percutaneous dosing in angina // Clin. Pharmacol. Ther. - 1983. - Vol. 33. - P. 747-756.

33.Chatterjee K., Parmley W.W., Ganz W. et al. Haemo-dynamic and metabolic responses to vasodilator therapy in acute myocardial infarction // Circulation. - 1973. - Vol. 48. - P. 11831193.

34.Марцевич С.Ю., Егоров В.А. Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм - обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбид-5- мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - № 2. - С. 53-57.

35.Егоров В.А., Шилова Е.В., Марцевич С.Ю. Выбор терапии нитратами у больных стабильной стенокардией напряжения: сравнительное исследование обычных таблеток изосорбида динитрата и различных лекарственных форм изосорбид-5-мононитрата // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - Т. 4. - № 2. - С. 19-22.

36.Марцевич С.Ю., Семенова Ю.Э., Алимова Е.В. и др. Выбор терапии нитратами у больных со стенокардией напряжения: сравнительное исследование обычных таблеток изосорбид диниграта и препарата изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия // Кардиология. - 2005. - Том 45. - № 11. - С. 42-45.

37.Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 1997. - Vol. 18. - P. 394-413.

38.Староверов И.И. Нитраты при острых коронарных синдромах // Кардиология. - 2005. - Т. 45. - № 10. - С. 82-84.

39.Darius H. Role of nitrates for the therapy of coronary artery disease patients in the years

be-yond 2000 // J. Car-diovasc. Pharmacol. - 1999, Aug. - Vol. 34. - Suppl 2. - P. S15-20; discussion S29-31.

40. Рациональная фармакотерапия больных сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8(6) - Приложение 4.

АНТИАГРЕГАНТЫ (И.С. Явелов)

Антиагреганты препятствуют образованию тромба за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. ЛС, обладающие клинической эффективностью (снижающие частоту клинически важных неблагоприятных исходов) и рекомендуемые к широкому применению в качестве антиагрегантов, представлены в табл. 9.18.

Ацетилсалициловая кислота

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Из механизмов влияния ацетилсалициловой кислоты на систему гемостаза основное значение придают ее способности селективно и необратимо модифицировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ), катализирующий первый этап биосинтеза простаноидов из арахидоновой кислоты (ацетилирование участка ЦОГ приводит к изменению конформации активной области фермента и потере способности связывать арахидоновую кислоту). В невысоких дозах препарат влияет преимущественно на изоформу ЦОГ-1. В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах прекращается образование тромбоксана А2, оказывающего проагрегантное и сосудосуживающее действия. Образование тромбоксана А2 угнетается на весь период жизни тромбоцита (7- 10 сут). Кроме того, не исключено, что ацетилсалициловая кислота способна инактивировать ЦОГ в относительно зрелых мегакариоцитах. В связи с этим, несмотря на очень короткий T1/2, влияние препарата сохраняется длительное время - до тех пор, пока не произойдет существенное обновление пула циркулирующих тромбоцитов. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют, что действию ацетилсалициловой кислоты на ЦОГ в тромбоцитах может быть присущ эффект насыщения, наступающий при использовании малых доз (75-100 мг).

Таблица 9.18. Антиагреганты, одобренные для клинического использования в РФ

Влияние низких доз ацетилсалициловой кислоты на синтез простациклина в сосудистой стенке и клетках слизистой оболочки желудка не столь выражено и короче из-за меньшей чувствительности к действию препарата ЦОГ, содержащейся вне тромбоцитов, а также способности клеток, обладающих ядром, синтезировать новые молекулы фермента вместо прекративших функциональную активность. Кроме того, простациклин может синтезироваться с помощью изоформы ЦОГ-2, для угнетения которой требуются более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты и более короткие интервалы между его приемами. При этом не исключено образование и тромбоксана А2, хотя основным его источником являются тромбоциты.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Ацетилсалициловая кислота быстро (за 5-16 мин) и полностью всасывается из желудка и верхних отделов кишечника. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его выраженность. Абсорбция ускоряется при меньшем размере частиц препарата. При приеме лекарственных форм, не покрытых кишечнорастворимой оболочкой, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30-40 мин, пик антитромбоцитарного эффекта - через 1-2 ч. При использовании низких начальных доз ацетилсалициловой кислоты антитромбоцитарное действие нарастает на протяжении 5-7 сут и для максимального эффекта необходимы повторные приемы препарата.

Кишечнорастворимая оболочка задерживает высвобождение действующего вещества до поступления таблетки в тонкую кишку, где ацетилсалициловая кислота гидролизуется в щелочной среде. В результате замедляется абсорбция и снижается биодоступность ацетилсалициловой кислоты и до пика действия может пройти как минимум 6-8 ч.