6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_

В метаанализе не удалось подтвердить специфического, независимого от их способности снижать АД, ренопротективного эффекта ИАПФ или антагонистов рецепторов к ангиотензину II у больных с нарушенной функцией почек, как с наличием, так и с отсутствием СД. Тем не менее эти две группы препаратов в клинических рекомендациях считают препаратами выбора у больных с нарушенной функцией почек, особенно если она вызвана наличием СД.

Побочные эффекты

Переносимость ИАПФ у большинства больных хорошая, хотя они могут вызывать различные нежелательные реакции - артериальную гипотензию, кашель, гиперкалиемию, ухудшение функции почек, протеинурию, ангионевротический отек, а также оказывать тератогенное действие.

Артериальная гипотензия. При приеме ИАПФ может развиться симптомная артериальная гипотензия, связанная с устранением сосудосуживающего эффекта ангиотензина II, особенно после приема первой дозы ИАПФ, в частности у больных с высокой активностью ренина плазмы (например, на фоне терапии высокими дозами диуретиков или при застойной СН). Необходимо оценить возможность коррекции доз или отмены других средств, снижающих АД (нитратов, АК, α-адреноблокаторов, других вазодилататоров).

Кашель развивается у 5-10% больных. Причина кашля при лечении ИАПФ не установлена, однако предполагают его связь с повышением уровня брадикинина и/или субстанции Р в легочной ткани. Кашель не зависит от дозы, чаще встречается у женщин и представителей монголоидной расы, развивается в сроки от 1 нед до нескольких месяцев после начала лечения и иногда заставляет прекратить терапию, исчезает через 3-5 дней после отмены. По способности вызывать кашель ИАПФ не отличаются. При возникновении кашля необходимо исключить другие причины кашля (заболевания легких и бронхов, отек легких). При сильном кашле следует решить вопрос о переходе на блокаторы рецепторов к ангиотензину II.

Развитие гиперкалиемии связано со снижением секреции альдостерона, редко встречается у больных с нормальной функцией почек, но достаточно часто развивается у больных с застойной СН и пожилых. Частота гиперкалиемии повышается у больных с ХПН и СД, пациентов, получающих препараты калия или калийсберегающие диуретики, гепарин или НПВП.

Ухудшение функции почек. ИАПФ могут вызывать повышение уровня азотистых шлаков в начале лечения (допустимо повышение креатинина в пределах 265 мкмоль/л и калия до 6 ммоль/л). У большинства больных концентрация креатинина остается стабильной или снижается при продолжении терапии. Если данные лабораторные изменения не сопровождаются симптомами, то какого-либо действия не требуется.

ФР развития почечной недостаточности:

•применение диуретиков в высоких дозах;

•гипонатриемия;

•двусторонний стеноз почечных артерий;

•стеноз преобладающей почечной артерии и одной почки после трансплантации почки.

При этих стояниях повышаются секреция ренина и уровень ангиотензина II, который вызывает селективное сужение эфферентной артериолы клубочков и поддерживает фильтрационную способность почек.

ИАПФ за счет снижения уровня ангиотензина II расширяют эфферентные артериолы и снижают клубочковую фильтрацию, что приводит к росту уровня креатинина.

При сохранении повышенного уровня азотистых шлаков и гиперкалиемии показаны отмена препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, снижение дозы ИАПФ в 2 раза с определением уровня креатинина и калия после уменьшения дозы. После отмены ИАПФ функция почек практически у всех больных восстанавливается.

Протеинурия. ИАПФ могут вызывать появление протеинурии, однако ее наличие не является противопоказанием к назначению препаратов данной группы, так как они оказывают нефропротективное действие при заболеваниях почек, сопровождающихся протеинурией (например, при диабетической нефропатии).

Ангионевротический отек - редкий побочный эффект, однако представляющий угрозу для жизни. Его симптомы варьируют от легких желудочно-кишечных (тошнота, рвота, диарея, колики) до удушья, связанного с развитием отека гортани, и смерти.

Ангионевротический отек чаще развивается в течение первого месяца терапии, а также у афроамериканцев. Причиной ангионевротического отека считают накопление брадикинина и ингибирование инактиватора эстеразы комплимена-1.

Тератогенное действие. Применение ИАПФ во II и III триместрах беременности противопоказано, так как может вызвать развитие пороков у плода (олигогидроамнион, гипоплазия легких, задержка внутриутробного развития плода, пороки развития почек, анурия и смерть новорожденного).

Другие побочные эффекты, не связанные с блокадой АПФ, включают отсутствие или другие нарушения вкуса, особенно у пожилых людей, нейтропению и макулопапулярную сыпь. Нейтропения встречается редко и чаще наблюдается у больных с заболеваниями почек и васкулитами.

Противопоказания

Выделяют абсолютные противопоказания к назначению ИАПФ, показания для прекращения лечения и предостережения при назначении препаратов этой группы.

•Абсолютные противопоказания:

•ангионевротический отек в анамнезе;

•беременность (ИАПФ следует отменить немедленно при беременности, даже предполагаемой);

•двусторонний стеноз почечных артерий.

•Показания для прекращения лечения:

•повышение уровня калия более 6 ммоль/л;

•повышение уровня креатинина более чем на 50% или более 265 мкмоль/л.

•Предостережения:

•уровень калия менее 6 ммоль/л);

•уровень креатинина менее 265 мкмоль/л;

• снижение САД до 90 мм рт.ст.

Перечисленные состояния не являются противопоказаниями для применения ИАПФ, однако в таких случаях лечение следует проводить под контролем функции почек. Низкое САД (менее 90 мм рт.ст.) при лечении ИАПФ является приемлемым, если отсутствуют симптомы гипотензии. Риск развития гипотензии и почечной недостаточности повышается при увеличении дозы у пожилых пациентов с тяжелой застойной СН, при лечении диуретиками в высоких дозах, дисфункции почек или гипонатриемии.

ИАПФ, как и другие вазодилататоры, не следует назначать больным с динамической обструкцией ВТЛЖ.

Клинически значимые взаимодействия

Антациды снижают биодоступность ИАПФ. НПВП могут уменьшить сосудорасширяющие эффекты препаратов данной группы. Осторожность требуется при сочетании с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками (спиронолактон), заменителями соли с высоким содержанием калия, поскольку возможно развитие гиперкалиемии. В то же время сочетание ИАПФ со спиронолактоном может быть полезно, хотя применять его следует под тщательным контролем. При значительном повышении уровня мочевины или креатинина желательно отменить нефротоксичные препараты (НПВП, циклоспорин и др.). ИАПФ могут вызывать повышение концентрации дигоксина и лития в плазме. Больные, получающие диуретики, особенно чувствительны к сосудорасширяющему действию ИАПФ. В некоторых исследованиях при сочетании ИАПФ с НПВП снижалась эффективность первых у больных с ХСН, однако метаанализ, включивший более 20 000 больных, не показал ослабления благоприятного эффекта ИАПФ при одновременном применении с аспирином♠.

Список литературы

1.Рациональная фармакотерапия у больных сердечнососудистыми заболеваниями: Национальные клинические рекомендации / Под ред. Р.Г. Оганова - 3-е изд. - М.: Силицея-Полиграф, 2010. - С. 320-393.

2.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 1787-1847.

3.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. 2011 (update 2011) // Eur. Heart J. - 2011. - doi:1093/eurheart/ehr236.

4.Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofeno-pril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 80-85.

5.Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Management of stable angina pectoris // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1341-1381.

6.2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // J. Hypertens. - 2007. - Vol.

28.- P. 14621436.

7. Savarese G., Costanzo P., Cleland J.G. et al. A Meta-Anal-ysis Reporting Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers in Patients Without Heart Failure // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 61. - P. 131-142.

БЛОКАТОРЫ АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ (А.О. Конради) Классификация

Блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) классифицируют, исходя из химической структуры; выделяют три основные группы:

•бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, тазосартан , кандесартан;

•небифениловые нететразоловые соединения: телмисартан, эпросартан;

•негетероциклические соединения: валсартан.

В зависимости от того, является ли препарат непосредственно активным веществом или пролекарством, выделяют две подгруппы блокаторов рецепторов к ангиотензину II:

• активные препараты: эпросартан, ирбесартан, валсартан, телмисартан;

• пропрепараты: олмесартан, лозартан, кандесартан, азилсартан.

В зависимости от механизма взаимодействия также выделяют две группы препаратов:

•конкурентный механизм: эпросартан, лозартан;

•неконкурентный механизм: валсартан, телмисартан, ирбесартан, олмесартан. Механизм действия и фармакологические эффекты

Основные эффекты стимуляции различных ангиотензиновых рецепторов представлены в табл. 9.15. БРА селективно блокируют рецепторы первого типа к ангиотензину II и подавляют обусловленную им вазоконстрикцию, расширяют преимущественно отводящую артериолу клубочков, уменьшая фильтрационное давление в почках, уменьшают секрецию альдостерона и ряда других прессорных гормонов (норадреналина, эндотелина и др.), улучшают функцию эндотелия. Гемодинамические эффекты во многом схожи с действием ИАПФ. Это относится также к торможению пролиферации гладкомышечных клеток, уменьшению стимулирующего влияния ангиотензина II на миокард (препятствует гипертрофии кардиомиоцитов), торможению образования коллагена в фибробластах. При блокировании I типа рецепторов к ангиотензину II происходит компенсаторная стимуляция других подтипов рецепторов (преимущественно II, а также III и IV), что также имеет отношение к терапевтическому действию препаратов данного класса. Стимуляция II типа рецепторов обладает антипролиферативным эффектом, повышает выделение натрия с мочой, улучшает выработку оксида азота эндотелиальными клетками, способствует высвобождению ряда вазодилататорных простагландинов. Механизмы и эффекты стимуляции других ангиотензиновых рецепторов в настоящее время почти не изучены.

Блокаторы рецепторов к ангиотензину II проникают через гематоэнцефалический барьер и блокируют также рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране симпатических нейронов, что сопровождается уменьшением высвобождения норадреналина и, соответственно, симпатолитическим эффектом. В терапевтических

Снижение АД происходит за счет уменьшения периферического сопротивления при неизменяющихся СВ и ЧСС. Антигипертензивный эффект БРА изучали в многочисленных сравнительных клинических исследованиях. Показано, что все препараты данного класса обладают антигипертензивным эффектом, сравнимым с другими классами антигипертензивных средств и друг с другом. Степень снижения АД зависит от исходной активности РААС.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

БРА, в частности лозартан, обладают урикозурическим дозозависимым эффектом. Точное клиническое значение этого эффекта неизвестно, но это может давать дополнительные преимущества при одновременном назначении с тиазидными диуретиками.

В эксперименте БРА обладают антиатеросклеротическим эффектом, что не подтверждено документально в клинических исследованиях.

Для большинства БРА доказан эффект повышения чувствительности периферических тканей к инсулину. Механизм этого эффекта связывают не только с симпатолитическим действием, улучшением функции эндотелия, периферической вазодилатацией и др. В последние годы показано, что ангиотензин II обладает эффектом торможения пролиферации жировых клеток, что приводит к накоплению в организме при избыточной активации ПААС зрелых жировых клеток - инсулинорезистентных. Блокада рецепторов к ангиотензину II сопровождается появлением более молодых форм адипоцитов и повышением чувствительности к инсулину. Более того, для некоторых БРА (телмисартан, олмесартан) доказан эффект стимуляции PPАRγ-рецепторов (ядерных рецепторов пролифератора пероксисом), что обеспечивает прямое повышение чувствительности к инсулину на уровне клетки. При этом повышение МТ, характерное для «чистых» агонистов этих рецепторов (препаратов из групп глитазонов), для БРА не описано. Стимуляция PpARγ-рецепторов сопровождается не только увеличением чувствительности к инсулину, но и противовоспалительными эффектами, уменьшением уровня ТГ и свободных жирных кислот, подавлением миграции гладкомышечных клеток и их пролиферации. БРА нейтральны в отношении уровня липидов плазмы.

Клинические исследования продемонстрировали, что БРА могут предупреждать развитие новых случаев СД 2 типа.

Влияние на органы-мишени

БРА в настоящее время считают самыми эффективными среди антигипертензивных средств в отношении уменьшения выраженности ГЛЖ (рис. 9.2). В исследовании LIFE была показана не только их способность к обратному развитию гипертрофии, но и ассоциированное с этим улучшение прогноза пациентов высокого риска - снижение числа инсультов, смертности и других осложнений на фоне применения лозартана в сравнении с атенололом.

Влияние на прогноз

Впоследние годы накапливаются данные о благоприятном эффекте данной группы препаратов на конечные точки. Доказано органопротективное действие лозартана в сравнении с атенололом в лечении пациентов высокого риска, а также при ГЛЖ (LIFE). Нефропротективный эффект продемонстирован в основном для лозартана и ирбесартана.

Впоследние годы появились данные о возможностях БРА предупреждать развитие ФП. Так, показано, что валсартан уменьшает риск развития новых случаев ФП у пациентов с

АГ (VALUE) и ХСН (на 37%, по данным Val-HeFT). Этот эффект может быть обусловлен различными механизмами, которые включают противовоспалительное действие, торможение образования коллагена за счет блокады ангиотензиновых рецепторов, снижение АД и уменьшение нагрузки на миокард, обратное развитие ГЛЖ. Все эти механизмы косвенно воздействуют на ЛП, уменьшая его структурное ремоделирование и гемодинамическую нагрузку. Уменьшение кальциевой перегрузки предотвращает так называемое электрическое ремоделирование. В настоящее время проводят ряд клинических исследований, в которых оценивают профилактический эффект различных БРА в отношении ФП, их результаты еще не известны.

Рис. 9.2. Влияние различных препаратов на гипертрофию левого желудочка (Klingbeil et al., 2003)

Фармакокинетика

Клиническое значение конкурентного и неконкурентного связывания с рецептором не продемонстрировано. Необходимость образования активного метаболита также не отражается на клинической эффективности различных препаратов. Все препараты достаточно активны при приеме внутрь и длительно действуют, что позволяет назначать их однократно в сутки (табл. 9.17). Большинство препаратов выводится через печень и почки, эпросартан и телмисартан - в большей степени через печень (более 90%), поэтому они относительно противопоказаны при обструктивных заболеваниях желчевыводящих путей.

Показания

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

При АГ БРА можно использовать в качестве терапии первой линии, преимущественно у больных с СД 2 типа, при ГЛЖ, для вторичной профилактики инсульта [после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА), а также для снижения АД в остром периоде инсульта]. За счет оптимальной переносимости БРА показаны пациентам с плохой переносимостью других препаратов, а также при низкой приверженности к терапии. У больных с высоким риском развития СД уменьшают

вероятность его развития. БРА показаны больным с АГ, сочетанием АГ и ожирения, при метаболическом синдроме.

C учетом выявленного в ряде исследований профилактического эффекта в отношении ФП данный класс препаратов, по мнению ряда экспертов, преимущественно показан больным АГ с высоким риском ФП, а также у больных с уже имеющейся пароксизмальной формой ФП. Однако строго профилактический эффект в отношении ФП не доказан.

В настоящее время некоторые эксперты считают эти препараты преимущественно показанными в лечении АГ в остром периоде инсульта.

Таблица 9.17. Принципиальные свойства основных блокаторов рецепторов к ангиотензину II

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

БРА показаны всем пациентам в случае непереносимости ИАПФ. БРА можно применять у больных после ИМ и при лечении симптоматической ХСН наравне с ИАПФ: БРА не уступают им по эффективности. Особенно БРА показаны пациентам с ХСН при наличии АГ и ГЛЖ. Наиболее изучены в лечении ХСН лозартан, валсартан и кандесартан.

Титрование дозы БРА при ХСН проводят по тем же принципам, что и ИАПФ. При отсутствии осложнений и хорошей переносимости терапии дозу удваивают через 3-5 дней лечения. Для кандесартана целевая доза при ХСН - 16 мг/сут, для валсартана - 320 мг/сут, для лозартана - 100 мг/сут. При лечении ХСН можно комбинировать БРА с ИАПФ (кандесартан или валсартан), однако большинство экспертов рекомендуют использовать данную комбинацию лишь при непереносимости β-адреноблокаторов.

Противопоказания

•Беременность.

•Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки.

•Индивидуальная непереносимость. Осторожность следует соблюдать при назначении

БРА пациентам со значительно нарушенной функцией почек, при одновременном назначении с ИАПФ, антагонистами альдостерона и препаратами калия. Для телмисартана следует соблюдать осторожность при наличии обструктивных заболеваний желчевыводящих путей.

Побочные эффекты

Среди всех антигипертензивных препаратов БРА обладают минимальным количеством побочных эффектов и, соответственно, имеют лучшую приверженность к лечению. В целом профиль побочных эффектов не отличается от плацебо. Интересно, что головная боль даже чаще наблюдалась в группе плацебо при сравнении с этой группой препаратов. Частота кашля существенно меньше, чем при приеме ИАПФ, и не отличается от группы плацебо (не более 1%). Могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, ортостатическая гипотензия при назначении большой дозы препаратов, особенно у пациентов, получающих мочегонные ЛС. При назначении больным с недиагностированным стенозом почечных артерий или при ХПН могут наблюдаться нарастание креатинина и мочевины, а также гиперкалиемия, что требует уменьшения дозы терапии. Развитие ангионевротического отека отмечается крайне редко. Несмотря на длительные дебаты и ряд публикаций, сегодня нет оснований считать, что применение БРА повышает онкологический риск.

Клинически значимые взаимодействия

БРА можно комбинировать с любыми другими антигипертензивными препаратами, кроме ИАПФ. Наиболее рациональна комбинация с тиазидным диуретиком, используемая при создании фиксированных лекарственных комбинаций. При назначении одновременно с ИАПФ пациентам с ХСН возможно развитие гиперкалиемии, гипотонии, нарастание почечной недостаточности, что требует мониторирования соответствующих показателей и контроля доз препаратов. Гиперкалиемия также может наблюдаться при одновременном назначении с антагонистами альдостерона.

Список литературы

1.Aksnes T.A., Flaa A., Strand A., Kjeldsen S.E. Prevention on new-onset atrial fibrillation and its predictors with angiotensin II-receptor blockers in the treatment of hypertension and heart failure // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 25-36.

2.Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol.

345.- P. 861-869.

3.Fournier A., Messerly F., Archad J. et al. Cerebropro-tection mediated by angiotensin II: a hypothesis supported by recent clinical trials // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 13431347.

4.Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function intolerant to ACE-inhibition (CHARM) // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 772-776.

5.Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcome in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: The VALUE randomized trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2022-2031.

6.Krum H., Lambert E., Windebank E. et al. Effect of angio-tensin II receptor blockade on autonomic nervous system function in patients with essential hypertension // Am. J. Physiol. (Heart, Circ. Physiol.). - 2006. - Vol. 290 (4). - P. 1706-1712.

7.Kurtz T.W., Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists: beyond the renin-angiotensin system // J. Hypertens. - 2004. - P. 2253-2261.

8.Lewis E.J., Hunsisker L.G., Clarke W.R. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl.J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 851-860.

9.Lindholm L.H., Ibsen T., Dahlof B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertension study (LIFE) // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 1004-1010.

10.Lithel H., Hansson L., Skoog I. et al. The study of cognition and prognosis in the elderly (SCOPE) // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 875-886.

11.Mancia G., Seravalle G., Grassi G. Tolerability and treatment compliance with angiotensin II receptor antagonists // Am. J. Hypertens. - 2003. - Vol. 16(12). - P. 1066-1073.

12.Messerli F., Grossman E., Leonetti G. Antihypertensive therapy and new onset diabetes // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22. - P. 1845-1847.

13.Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. med. - 2001. - Vol. 345. - P. 870-878 (IRMA).

14.Schrander J., Luders S., Kulschewski A. et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosaran compared with netren-dipine for secondary prevention (MOSES study) // Stroke. - 2005. - Vol.

36.- P. 1218-1226.

15.Staessen J.A., Thus J.A., Wang J.G. Blood Pressure Reduction and Cardiovascular Prevention: An Update Including the 2003-2004 Secondary Prevention Trials // Hypertens. Res. - 2005. - Vol. 28. - P. 385-407.

16.Perry C.M. Azilsartan medoxomil: a review of its use in hypertension // Clin. Drug. Investig. - 2012 Sep 1. - Vol. 32(9). - P. 621-639.

17.Wogen J., Kreilick C.A., Livornese R.C. Patient adherence with amlodipine, lisinopril, or valsartan therapy in a usual-care setting // J. Manag. Care Pharm. - 2003. - Vol. 9(5). - P. 424-

18.Wuerzner G., Burnier M., Waeber B. Critical review of cancer risk associated with angiotensin receptor blocker therapy // Vasc. Health Risk Manag. - 2011. - Vol. 7. - P. 741-747.

19.De la Sierra F., Barrios V. Blood Pressure Control with Angiotensin Receptor Blocker-Based Three-Drug Combinations: Key Trials // Adv. Ther. - 2012. - Vol. 29(5). - P. 401-415.

НИТРАТЫ (СЮ. Марцевич, ВА Егоров)

Введение

Органические нитраты - первая группа синтетических препаратов, нашедших применение в кардиологии. Их история началась в первой половине XIX в., еще до открытия Д.И. Менделеевым в 1869 г., когда в 1844 г. французский химик Антуан Балард (Antoine Jerome Balard) синтезировал амилнитрит, а в 1846 г. итальянский профессор химии из Туринской Высшей технической школы Асканио Собреро синтезировал нитроглицерин(НГ). Следует отметить, что первое упоминание частого, как

позже выяснилось, побочного эффекта - головной боли, возникающей после приема нитратов, было сделано самим А. Собреро в статье о своем открытии.