6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_

На фоне лечения рилменидином увеличивается уровень адипонектина, дефицит которого возникает при метаболическом синдроме. Этот эффект может обеспечивать дополнительные преимущества при лечении пациентов с АГ, сопутствующим ожирением и метаболическими расстройствами. Помимо этого, при приеме этих препаратов происходит транзиторное повышение уровня гормона роста, тогда как уровень других гормонов гипофиза остается неизменным.

Препараты этой группы влияют на уровень АД, метаболические параметры, поражения органов-мишеней.

Влияние на артериальное давление

Эффективность селективных агонистов имидазолиновых рецепторов. В наиболее крупных исследованиях по эффективности и переносимости агонистов имидазолиновых рецепторов степень снижения АД на монотерапии составила 27-28 мм рт.ст. для САД и 19-20 мм рт.ст. для ДАД в различных возрастных группах. У 60% больных была достаточной доза 1 мг/сут, у 25% - 2 мг и лишь оставшиеся 15% пациентов получали комбинированную терапию.

По данным крупнейшего исследования, проведенного в российской популяции (Альтаир), установлено, что назначение рилменидина в дозе 1-2 мг/сут больным с АГ I-II степени приводило к достижению целевых значений АД за 16 нед терапии в половине случаев при хорошей переносимости лечения.

Сравнительная эффективность агонистов имидазолиновых рецепторов с препаратами других групп. Показана сопоставимая эффективность доз рилменидина 1 и 2 мг/сут с метилдопой 250 мг и 500 мг 2 раза в сутки соответственно. Снижение АД при приеме моксонидина и рилменидина сравнимо с клонидином, но синдром отмены менее выражен.

Антигипертензивная активность моксонидина и рилменидина сравнима с нифедипином длительного высвобождения, ИАПФ (каптоприл и эналаприл), атенололом, гидрохлоротиазидом.

Влияние на метаболические параметры

С точки зрения патогенеза ИР и гиперинсулинемии препараты, уменьшающие гиперактивность симпатической нервной системы, могут оказывать благоприятные эффекты. В этой связи агонисты имидазолиновых рецепторов зарекомендовали себя как препараты, обладающие способностью улучшать показатели углеводного и липидного обмена, в том числе у больных с метаболическими нарушениями.

Прием рилменидина приводит к снижению уровня глюкозы натощак у больных с ожирением, исходной гипергликемией натощак и среди лиц с СД. Кроме того, препарат способствует нормализации избыточной МТ. Моксонидин способствует уменьшению гиперинсулинемии при углеводной нагрузке у взрослых больных АГ с ожирением и НТГ или СД в легкой форме, снижению ИМТ.

Влияние на поражение органов-мишеней

При применении моксонидина и рилменидина масса миокарда снижается на 11-13% за год терапии. На фоне приема рилменидина выявлено снижение индекса напряжения артерий без изменений скорости распространения пульсовой волны, отмечено

существенное уменьшение ТИМ сонных артерий. Получены данные об антиагрегационном эффекте агонистов имидазолиновых рецепторов, а также об улучшении функции эндотелия на фоне лечения.

При сравнении рилменидина и каптоприла у больных СД и микроальбуминурией было показано, что выраженность снижения микроальбуминурии на фоне лечения рилменидином была сопоставима с группой пациентов, получавших ИАПФ.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ

Клонидин имеет невысокое сродство к имидазолиновым рецепторам (30%) и в основном связывается с α2-рецепторами (70%). При его назначении за счет компенсаторной задержки жидкости показано назначение диуретиков. При внутривенном введении препарата возможна кратковременная стимуляция периферических α- адренорецепторов. Получены данные об антиагрегационном эффекте клонидина, а также об улучшении функции эндотелия на фоне его приема.

Влияние на поражение органов-мишеней

Среди всех метаанализов, посвященных регрессу гипертрофии миокарда ЛЖ при антигипертензивной терапии, группа агонистов центральных адренергических рецепторов была включена в анализ лишь один раз (1992). Установлено, что степень уменьшения массы миокарда была выше при назначении препаратов этой группы (в основном клонидина), чем других классов антигипертензивных средств.

Фармакокинетика

Большинство препаратов данного класса назначают внутрь. Для клонидина существует форма для внутривенного введения, а также трансдермальные лекарственные формы, распространенные в 1980-е годы.

Из общих фармакокинетических свойств данного класса следует отметить высокую биодоступность, преимущественное выведение почками в неизмененном виде, отсутствие активных метаболитов. Фармакокинетика моксонидина и рилменидина практически не зависит от возраста. При нарушенной функции почек все препараты данного класса имеют тенденцию к накоплению. Применение агонистов имидазолиновых рецепторов у больных с почечной недостаточностью может сопровождаться более выраженным снижением АД. Биодоступность препаратов при почечной недостаточности не изменяется, а эффект кумуляции отсутствует.

Особенности фармакокинетики агонистов имидазолиновых рецепторов отражены в табл.

9.3.

Таблица 9.3. Фармакокинетика агонистов имидазолиновых рецепторов

Показания к применению

Препараты назначают при АГ, для выполнения функциональных проб, а также при лечении наркотической зависимости, диареи, автономной нейропатии и некоторых других состояний.

Артериальная гипертензия - основное показание.

Агонисты имидазолиновых рецепторов можно использовать как в комбинации с другими антигипертензивным средствами, так и в монотерапии. Многие эксперты считают, что применение этих препаратов преимущественно показано больным с метаболическим синдромом в целях уменьшения ИР, а также при СД.

Клонидин, как правило, используют в качестве дополнительного антигипертензивного средства при резистентных формах АГ и для лечения гипертонических кризов.

Другие α-агонисты используют в настоящее время редко как дополнительное средство при необходимости назначения четырех и более ЛС для достижения целевых значений АД. Чаще всего назначают метилдопу, однако при длительной терапии АГ этот препарат в настоящее время практически не используют вследствие большого числа побочных эффектов (см. далее).

Проведение ряда функциональных проб, в частности при дифференциальной диагностике феохромоцитомы (с этой целью назначают клонидин).

Комплексное лечение наркотической зависимости, диареи, автономной нейропатии и некоторых других состояний. По этим показаниям также используют клонидин.

Обсуждалась возможность применения агонистов имидазолиновых рецепторов при ХСН, что обусловлено их симпатолитическим эффектом. Однако подтверждение эффективности и безопасности моксонидина в лечении этой категории пациентов получено не было.

Побочные эффекты

Основные побочные эффекты данного класса препаратов - сонливость, седация, сухость во рту, слабость, головные боли, депрессии, галлюцинации. Препараты оказывают влияние на ЦНС, секрецию слюнных желез, бронхиальную проводимость; также выделяют побочные эффекты, возникающие при отмене препаратов, и некоторые другие.

ВЛИЯНИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

Седация, нарушение внимания, замедление мышления - одни из наиболее распространенных побочных эффектов. Они существенно менее выражены у агонистов имидазолиновых рецепторов. При исследовании на здоровых добровольцах моксонидин оказывал незначительное седативное действие, существенно

меньшее, чем клонидин в соответствующей дозе. Седативный эффект не был выявлен у больных АГ. При оценке когнитивных функций, характеризующих быстроту реакции и скорость мышления, не было выявлено негативных эффектов моксонидина в дозе 0,4 мг, но обнаружено взаимодействие с седативными препаратами. Наконец, не было выявлено нарушений навыка вождения автомобиля среди больных АГ, принимавших моксонидин в дозе до 0,4 мг/сут. Седативный эффект рилменидина практически отсутствует (сравним с плацебо). Сходные с плацебо эффекты были

выявлены и в отношении скорости мышления, а также ночных движений глазных яблок.

Сонливость отмечена у 7,3% больных, получавших моксонидин в плацебоконтролируемых исследованиях, и у 5,3% - в сравнении с активной терапией (4% в группе контроля). В неконтролируемых открытых исследованиях частота сонливости была, естественно, выше и составляла 8,2-24%. Сонливость при приеме рилменидина возникала в 4,5% случаев. У пациентов высокого риска подавленность настроения отмечена в 6,4% случаев и была выше у пожилых людей. По данным многоцентрового российского исследования, частота сонливости составляла не более 4% на фоне лечения рилменидином в дозе 1-2 мг/сут.

ВЛИЯНИЕ НА СЕКРЕЦИЮ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ

Активация рецепторов ядра солитарного тракта сопровождается появлением сухости во рту (до 50% пациентов, принимавших клонидин). Частота появления сухости во рту у моксонидина и рилменидина меньше, чем у клонидина, но, тем не менее, выше, чем при приеме плацебо. Для моксонидина в среднем частота сухости во рту составляет 8,9% против 3,2% на фоне приема плацебо; для рилменидина - в 10 раз превосходит плацебо, но данный побочный эффект уменьшается через 4 нед терапии.

В ходе открытых исследований частота сухости во рту при назначении моксонидина составила 14,5-31,4%; при лечении рилменидином - 6,7-30%. В самом крупном исследовании частота сухости во рту составила 5,4% в группе монотерапии рилменидином и 6,8% при комбинации с другими препаратами. По данным многоцентрового российского исследования, частота сухости во рту составляла 9% на фоне лечения рилменидином в дозе 1-2 мг/сут.

ВЛИЯНИЕ НА БРОНХИАЛЬНУЮ ПРОВОДИМОСТЬ

Применение агонистов центральных адренергических рецепторов в редких случаях может ухудшать бронхиальную проводимость. Показано, что прием моксонидина у пациентов с обструктивными заболеваниями легких не влияет на их функцию, включая ответ на гистамин у больных с бронхиальной астмой. В клинических исследованиях не было зафиксировано случаев ухудшения течения БА при использовании агонистов имидазолиновых рецепторов. В сравнительном исследовании рилменидина и клонидина показано, что лишь клонидин может ухудшать объем форсированного выдоха за одну секунду на фоне гистаминовой пробы.

ЭФФЕКТ ПРЕКРАЩЕНИЯ ТЕРАПИИ

Синдром отмены нередко развивается на фоне лечения клонидином и другими агонистами α2-адренорецепторов, особенно при длительном приеме в больших дозах.

Варианты синдрома отмены:

•быстрое возвращение АД к исходным значениям;

•быстрый подъем АД, сопровождающийся объективной симптоматикой гиперактивности симпатической нервной системы;

•подъем АД до высоких значений, превышающих исходные показатели до начала терапии.

Синдром отмены особенно характерен для пациентов с исходно высоким АД при сопутствующей терапии β-адреноблокаторами.

Выраженность подъема АД после отмены рилменидина сравнивали с метилдопой. В течение недели после отмены рилменидина АД оставалось ниже исходного. Риск синдрома отмены после прекращения приема рилменидина составлял не более 1,7%. При сравнении моксонидина и клонидина прекращение лечения сопровождалось подъемом АД в 6% и 14% случаев соответственно.

ДРУГИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

•Снижение потенции. Прием агонистов α2-адренорецепторов нередко сопровождается снижением потенции. Частота проблем, связанных с сексуальной функцией при приеме агонистов имидазолиновых рецепторов, не превышает 2% (сравнимо с плацебо).

•Ортостатическая артериальная гипотензия (ее частота не превышает 1,5%).

•Аутоиммунные реакции вплоть до развития лекарственной красной волчанки могут возникать на фоне приема метилдопы. К «аутоиммунным» реакциям относят лекарственную лихорадку, положительную пробу Кумбса, гемолитическую анемию, выявление антинуклеарных антител (до 13%), тромбоцитопению, волчаночноподобный синдром, красноклеточную аплазию, нарушение функций печени. Могут также развиваться миокардит, панкреатит, колит, ретроперитонеальный фиброз. Реже возникают заложенность носа, диарея, галакторея.

•Брадикардия и замедление АВ-проводимости редко имеют клиническое значение при назначении клонидина.

В целом частота побочных эффектов при приеме агонистов имидазолиновых рецепторов существенно меньше (в 2-3 раза), чем при лечении метилдопой и клонидином.

Противопоказания

Выделяют абсолютные и относительные противопоказания, а также предостережения к назначению препаратов этой группы.

• Абсолютные противопоказания:

-индивидуальная непереносимость;

-артериальная гипотензия;

-выраженная брадикардия;

-выраженные нарушения АВ-проведения.

• Относительные противопоказания:

-выраженная ХСН;

-значимое нарушение функции почек.

Предостережения. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препаратов лицам, профессиональные обязанности которых требуют повышенного внимания (диспетчеры, водители и др.).

Беременность

α-Метилдопу используют в качестве препарата выбора при лечении АГ у беременных в связи с отсутствием тератогенного эффекта.

Кормление грудью

Все препараты этой группы экскретируются с молоком и относительно противопоказаны при кормлении грудью.

Клинически значимые взаимодействия

Применение агонистов центральных адренергических рецепторов может усиливать действие седативных и снотворных препаратов. Также следует избегать их одновременного назначения с трициклическими антидепрессантами, алкоголем.

Доказана эффективность и безопасность рилменидина и моксонидина с другими антигипертензивными средствами. С учетом синергического действия на ЧСС комбинацию препаратов этой группы с β-адреноблокаторами считают не вполне рациональной.

Не описаны взаимодействия препаратов с диуретиками, сердечными гликозидами, пероральными сахароснижающими препаратами.

Список литературы

1.Шляхто Е.В. Основные результаты Российского исследования «АЛЬТАИР» // Кардиоваскуляр. тер. и профилактика. - 2006. - № 1. - С. 21-30.

2.Bousquet P. Сепгта? cardiovascular effects of alpha-adrenergic drugs: differences between chatecholamine and imidazolines // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1984. - Vol. 230. - P. 232-236.

3.Chazova I.E. Moxonidine improves glycaemic control in mildly hypertensive, overweight patients: a comparison with metformin // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2006. - Vol. 8. - N 4. - P. 456.

4.Luccioni R. Efficacy and acceptability of rilmenidine in 18235 patients over one year // Presse Med. - 1995. - Vol. 124. - P. 1827-1864.

5.Prichard B.N.C. Pharmacology and clinical use of mox-onidine, a new centrally acting sympatolytic antihypertensive agent // J. Hum. Hypertens. - 1997. - Vol. 11. - P. S29-S45.

6.Reid J.L. Rilmenidine: a clinical overview // Am. J. Hypertens. - 2000. - Vol. 13. - P. 106S-111S.

7.Van Zwieten P.A. The Renaissance of centrally acting antihypertensive drugs // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17. - N 3. - P. 15-21.

АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ (А.О. Конради) Классификация

Все α-адреноблокаторы (по отношению к α1-адренорецепторам) подразделяют на селективные и неселективные.

Неселективные α-адреноблокаторы (блокируют как постсинаптические α1- адренорецепторы, так и пресинаптические α2-адренорецепторы):

•фентоламин;

•феноксибензамин.

К неселективным α-адреноблокаторам ряд авторов относят также препараты смешанного действия, блокирующие α1-адренорецепторы и активирующие центральные серотониновые рецепторы (урапидил и индорамин). К неселективным препаратам относят также троподифен (тропафен), который обладает М-холинолитическим действием.

Селективные α1-адреноблокаторы:

•празозин;

•доксазозин;

•теразозин;

•альфузозин;

•буназозин;

•тримазозин.

Другие препараты, обладающие эффектом блокады α-адренорецепторов:

•дигидроэрготоксин;

•дроперидол;

•карведилол;

•кетансерин;

•лабеталол;

•хлорпромазин.

В кардиологии традиционно используют блокаторы α-адренорецепторов, которые вызывают снижение уровня АД, не обладают негативными эффектами на сексуальную сферу и вызывают уменьшение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы вплоть до регресса.

Все широко используемые сегодня препараты этой группы (празозин, теразозин, доксазозин) - производные квиназолина. Имеется также новый

препарат - тамсулозин, имеющий сульфонамидную структуру, разработанный для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и не применяющийся изолированно в кардиологии.

Механизм действия и фармакологические эффекты

α-Адреноблокаторы блокируют активацию циркулирующими и нейрональновысвобождаемыми катехоламинами постсинаптических α1-адренрецепторов. Это приводит к дилатации резистивных сосудов и снижению периферического сопротивления. Значимого изменения СВ не происходит за счет сопутствующего расширения вен (снижение венозного возврата) и одновременной незначительной рефлекторной активации симпатической нервной системы вслед за вазодилатацией. На клеточном уровне α1-адреноблокаторы действуют наподобие БКК. Существует как минимум два подтипа α1-адренорецепторов. Первый подтип ответствен за вход кальция в клетку, второй - за его высвобождение при активации инозитолтрифосфатного пути. Блокада α1-адренорецепторов уменьшает содержание внутриклеточного кальция.

Эффективность празозина, доксазозина и теразозина сравнима со всеми основными антигипертензивными препаратами. Несмотря на незначительную задержку жидкости, антигипертензивный эффект достаточно стабилен: описано сохранение эффекта на протяжении 7 лет лечения и более.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Для всех селективных α1-адреноблокаторов показан позитивный эффект на липидный обмен. Происходит снижение общего ХС, ЛПНП и ТГ и некоторое повышение уровня ЛПВП (на 2-5%). Механизм такого эффекта до сих пор во многом остается неясным.

Предполагается повышение активности рецепторов к ЛПНП, повышение активности липопротеинлипазы, а также замедление метаболизма ЛПВП. Применение доксазозина уменьшает агрегацию тромбоцитов и несколько активирует фибринолиз.

Помимо этого, лечение α1-адреноблокаторами приводит к повышению чувствительности периферических тканей к инсулину, что доказано прямым измерением ИР при помощи эугликемического клемпа.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

В отношении селективных α -адреноблокаторов фармакологические свойства изучены в большей степени для празозина - первого и единственного представителя данного класса препаратов, внедренного в практику в 1976 г., теразозина, предложенного в 1978 г., и доксазозина, стартовавшего в 1991 г. Доксазозин и теразозин в меньшей степени жирорастворимы, чем празозин, и имеют почти вдвое меньшее сродство к α1-

адренорецепторам, что приводит к менее выраженному начальному снижению АД при их приеме и отсутствию ортостатической гипотензии.

Достаточный эффект в течение 24 ч был показан при однократном приеме доксазозина и теразозина и двукратном приеме празозина в течение суток (табл. 9.4).

Все препараты селективных α-адреноблокаторов быстро всасываются, обладают высокой биодоступностью (90% и более). Для теразозина и доксазозина пик концентрации достигается примерно через 1 ч, тогда как пик антигипертензивного эффекта - через 3 ч после приема. Празозин оказывает более быстрый эффект (0,5-1,5 ч).

Таблица 9.4. Длительность эффекта и кратность приема для селективных α1- адреноблокаторов

Препараты на 90% связываются с белками плазмы, метаболизируются в печени, часть выделяется с мочой в неизмененном виде, часть - в виде неактивных метаболитов; не экскретируются с грудным молоком. До 50% выводятся с фекалиями.

Показания

Фентоламин в настоящее время используют для лечения гипертонических кризов, преимущественно при подозрении на феохромоцитому. Феноксбензамин использовали для подготовки к хирургическому лечению пациентов с феохромоцитомой и при длительной терапии этого состояния при невозможности хирургического лечения.

Основное показание к применению селективных α1-адреноблокаторов -АГ. Антигипертензивная активность α-адреноблокаторов сопоставима со всеми другими классами антигипертензивных средств. Однако по современным представлениям α- адреноблокаторы не относят к препаратам первого ряда в лечении АГ, что связано с отсутствием убедительных данных об их положительном влиянии на отдаленный прогноз.

В исследовании, проведенном в США, применение прозозина также было сопоставимо по риску с плацебо. В связи с этим и Американские, и Европейские рекомендации не относят α-адреноблокаторы к препаратам для стартовой терапии АГ. Безусловное преимущество α-адреноблокаторов - их позитивное влияние на симптомы доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Однако даже при сочетании АГ с ДГПЖ следует использовать лишь дозы, необходимые для лечения последней, а для коррекции гипертензии применять другие препараты.

Исследований по применению α-адреноблокаторов в комбинации с другими АГ средствами относительно немного. Применение доксазозина представляется безопасным и хорошо переносимым.

На практике применение α-адреноблокаторов однозначно оправдано при резистентной АГ, когда терапия тремя классами препаратов недостаточно эффективна. Доксазозин также может быть полезен у больных с ХБП 3-4 стадии, когда

блокаторы РААС непереносимы. α-Адреноблокаторы обладают позитивным влиянием на метаболический профиль (липиды и ИР), но связь этих эффектов с улучшением прогноза пока не доказана.

Среди мужчин старше 60 лет 25% имеют в той или иной степени выраженности симптомы ДГПЖ. Однако в качестве антигипертензивных ЛС α-адреноблокаторы остаются второй и третьей линией терапии даже у этих пациентов.

Некоторые авторы считают целесообразным назначение этих препаратов мужчинам пожилого возраста с АГ независимо от наличия симптомов ДГПЖ. Дополнительное показание в пользу выбора данного класса препаратов - сопутствующие нарушения липидного обмена и ИР.

Противопоказания Ортостатическая гипотензия, СН, гиперчувствительность. Побочные эффекты

Наиболее клинически значимый и относительно частый побочный эффект терапии - ортостатическая гипотензия, которая может сопровождаться головными болями, тошнотой, рвотой и сердцебиением (до 5%). Возможно развитие синкопальных состояний. Эти реакции в большей степени характерны для празозина, реже наблюдаются при лечении доксазозином и теразозином. Несмотря на то, что ортостатическая гипотензия развивается менее чем в 2% случаев, при назначении данной терапии необходимо определять АД в положении стоя, особенно при наличии симптомов. Ортостатические реакции, как правило, развиваются при стартовой дозе празозина 2 мг и более либо при сопутствующей терапии диуретиками и ограничении соли.

Реже наблюдаются сыпь, артриты, приапизм, головные боли, сухость во рту, депрессии, заложенность носа. Напротив, при сравнении эффектов всех классов антигипертензивных препаратов на сексуальную функцию доксазозин оказался единственным препаратом, который не только не вызывал сексуальной дисфункции, но и даже уменьшал риск ее появления в сравнении с плацебо.

Неселективные α-адреноблокаторы блокируют соответствующие рецепторы в желудке и могут вызывать тошноту, рвоту и диарею.

Для монотерапии α-адреноблокаторами характерна компенсаторная задержка жидкости; может наблюдаться прибавка МТ.

Несмотря на постуральную гипотензию, α-адреноблокаторы не вызывают изменений СВ при нагрузке и не ухудшают толерантности к ФН.

Возможно развитие миалгий, заложенности носа, головной боли, аллергических реакций.