6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_

Раздел 13

Глава 9. Клиническая фармакология лекарственных препаратов в кардиологии

ВВЕДЕНИЕ Клинические исследования и оценка доказательности (О.О. Большакова)

Согласно одному из существующих определений, доказательная медицина (медицина, основанная на доказательствах) - это «применение математических оценок вероятности пользы и риска вреда, получаемых в высококачественных научных исследованиях на выборках пациентов, для принятия клинических решений о диагностике и лечении конкретных больных» (Гринхальх Т., 2009). Таким образом, в основе доказательной медицины лежит использование количественной информации, получаемой в исследованиях, выполненных на группах пациентов. Цель применения доказательной медицины - изменение клинической практики.

При создании лекарственного средства (ЛС) невозможно обойтись без научных исследований, в которых человек выступает в качестве испытуемого. Основываясь лишь на знании механизмов действия ЛС, невозможно оценивать риск, связанный с фармакотерапией. Далеко не все нежелательные эффекты связаны с основным фармакологическим действием препарата, некоторые из них являются непредвиденными. Частоту возникновения и последствия ожидаемых и непредвиденных побочных эффектов можно оценить только в ходе крупномасштабных клинических исследований. Кроме того, клинические исследования позволяют оценить соотношение пользы и стоимости лечения, что является немаловажным фактором при выборе метода терапии. Клиническое исследование - это изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека для выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, побочных эффектов и/или для изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения (Мелихов О.Г.,

2007).

Ошибки при планировании испытаний неизбежно приведут к некорректным выводам. При планировании клинического исследования необходимо грамотно и обоснованно определить:

•исследовательский вопрос;

•цели исследования (первичная и вторичные);

•феномены и переменные интереса;

•исследуемую популяцию;

•тип исследования;

•размер выборки;

•методы обработки данных и статистического анализа;

•протокол исследования.

Кроме того, имеет значение оригинальность клинического исследования с точки зрения его вклада в медицинскую науку (например, исследование является более масштабным или более продолжительным, в нем используют более точные методы, исследуют другую популяцию больных, чем в других подобных исследованиях).

Формулировка исследовательского вопроса вместе с гипотезой исследования и первичной целью - ключевой фактор для получения достоверных результатов исследования, которые могут быть использованы в клинической практике. S. Hulley и соавт. (2007) предлагают следующие критерии для корректной постановки исследовательского вопроса (FINER).

•Исследование должно быть выполнимо (Feasible). В исследование должно быть включено достаточное количество пациентов, использованы адекватные методы, работа должна быть выполнима с точки зрения затрат времени и средств.

•Исследование должно быть интересным (Interesting). Получение ответа на поставленный вопрос должно представлять интерес для самих исследователей, рецензентов и медицинского сообщества.

•Исследование должно иметь новизну (Novel), т.е. подтверждать, опровергать или расширять имеющуюся информацию.

•Исследование должно быть этичным (Ethical), т.е. соответствовать международным и локальным этическим нормам.

•Исследование должно быть релевантным (Relevant), т.е. его результаты должны быть адекватны и применимы на практике с точки зрения науки, клиники и возможности дальнейшего использования.

После того, как сформулирован исследовательский вопрос, необходимо определить, какие именно характеристики (феномены интереса) следует изучить для ответа на этот вопрос и оценка каких переменных даст возможность проанализировать феномен интереса. В любом исследовании должна существовать одна первичная (целевая, таргетная) переменная интереса, которая определяется основной целью исследования. В связи с этим крайне важно правильно сформулировать первичную и вторичные цели исследования, а также обозначить исходы и конечные точки, которые будут оценивать. Следует различать суррогатные, или косвенные, конечные точки, которые, чаще всего, представляют собой физикальные или лабораторные параметры (например, показатели АД, уровень ХС крови, размер АСБ, ТИМ сонной артерии и др.), и клинические исходы, являющиеся клинически значимыми событиями (уровень смертности, частота госпитализаций и др.). Суррогатные переменные проще оценить - они, как правило, имеют существенное значение для повседневной клинической практики и иногда понятней практикующим врачам. Однако следует иметь в виду, что суррогатные переменные не всегда оказывают влияние на клинические исходы. Поскольку корреляция между суррогатными факторами и клиническими исходами не всегда однозначна, к оценке результатов таких исследований следует подходить с особым вниманием.

Когда установлены феномены интереса, выдвинуты гипотезы и сформулирована цель исследования, необходимо выбрать группу пациентов, которая примет участие в конкретном исследовании. Исследуемая популяция больных, которая формируется на основании критериев включения/исключения, не может в точности отражать целевую популяцию для конкретного вмешательства. Существующие статистические и методологические подходы позволяют с определенной степенью достоверности

применять результаты, полученные в клинических исследованиях, к общей популяции больных. Тем не менее выбор пациентов для исследования представляет собой не только чрезвычайно важную, но и крайне сложную проблему, поскольку исследуемая популяция должна быть максимально приближена к целевой, что не всегда возможно в ходе одного исследования.

После определения целевой популяции необходимо разработать тип (дизайн) исследования. Существуют два основных подхода: пассивное наблюдение за

каким-либо явлением или состоянием, т.е. обсервационное исследование, или активное вмешательство - воздействие на отдельные переменные, применение ЛС, т.е. проведение клинического или экспериментального исследования.

Обсервационные исследования могут быть разделены на три группы.

•Когортные исследования. Группу (когорту) пациентов наблюдают на протяжении определенного времени. Например, больных ожирением обследуют ежегодно для выявления числа случаев развития СД.

•Исследования методом «поперечного среза» (cross-sectional). Каждого участника исследования обследуют однократно. Например, больных ожирением обследуют для определения наличия у них гипергликемии.

•Исследования «случай-контроль». Проводят сравнение двух групп. Например, проводят сравнение больных СД и лиц без СД, при этом оценивают наличие у них АО.

При выполнении обсервационных исследований возможен ретроспективный или проспективный анализ.

В случае проведения клинического исследования, как правило, проводят рандомизацию участников. Термин «рандомизация» произошел от английского

слова random (сделанный или выбранный наугад, беспорядочный) и применительно к клиническим исследованиям обозначает случайный характер процесса распределения испытуемых в основную и контрольную группы. Применение процедуры рандомизации обеспечивает более надежную статистическую основу количественной оценки различий между исследуемым препаратом и контролем, способствует более равномерному распределению прогностических факторов (известных и неизвестных). В комбинации с процедурой ослепления рандомизация позволяет свести к минимуму систематическую ошибку (неслучайное, однонаправленное отклонение результатов исследования от истинных значений), связанную с распределением испытуемых по группам лечения (так как обеспечивает невозможность предвзятого распределения). В связи с этим рандомизированные исследования считают более доказательными и информативными, чем те, в которых отсутствует процедура рандомизации, а «золотой» стандарт доказательности (класс I) - рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования.

Процедура рандомизации в каждом конкретном клиническом исследовании заранее закрепляется протоколом, должна неукоснительно выполняться, а все отклонения от нее должны быть включены в отчет об исследовании (как факторы, влияющие на окончательный вывод). В соответствии с правилами Качественной клинической практики, «исследователь должен придерживаться методики рандомизации в ходе исследования, если таковая предусмотрена, и обеспечивать, чтобы раскрытие кода происходило только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь должен немедленно зарегистрировать и объяснить спонсору какое-либо преждевременное раскрытие кода исследуемого(-ых) препарата(-ов) (например,

случайное раскрытие кода или раскрытие кода в связи с серьезным побочным явлением)».

Существует большое число методов, обеспечивающих случайное распределение метода лечения между пациентами. Принято выделять:

•фиксированную рандомизацию: - простая; - блоковая;

- стратифицированная;

•динамическое распределение:

-метод «несимметричной монеты»;

-адаптивная рандомизация.

При фиксированной рандомизации пациента распределяют в ту или иную группу на основании случайных чисел, полученных из специальных таблиц или компьютерной программы. Простая рандомизация предполагает равновероятное распределение испытуемых в группы, т.е. вероятность попадания в группу лечения равна вероятности попадания в группу контроля и составляет 50%. Метод блоковой рандомизации помогает достичь большей сбалансированности между группами по численности испытуемых в каждый момент проведения исследования - рандомизационная последовательность в этом случае формируется из блоков заданной длины, внутри которых и проводится случайное распределение. При стратифицированной (послойной) рандомизации учитывают какой-либо один или несколько принципиально важных признаков, которые могут существенно повлиять на результаты лечения и, следовательно, должны быть равномерно распределены между группами. Такими признаками могут быть пол, возраст, основной диагноз и пр.

Методы адаптивной рандомизации применяют при адаптивном дизайне клинических исследований, в которых распределение испытуемых в группы проводят таким образом, чтобы к концу исследования наибольшее количество испытуемых получило наиболее эффективный (или наиболее безопасный) препарат или дозу исследуемого препарата. В таких случаях вероятность распределения пациентов в ту или иную группу лечения изменяется в ходе промежуточных анализов данных. Существует много методов откликадаптивной рандомизации, например метод «игра на победителя» (Randomized-Play-the- Winner), пользосмещенная модель (Utility-Offset Model), модель максимальной полезности (Maximum Utility Model). В настоящее время основной метод рандомизации - использование специальных компьютерных программ и кодов, которые на основании таблицы случайных чисел определяют последовательность распределения больных по группам.

С позиций доказательной медицины наибольшую ценность для выбора тактики лечения имеет систематизированный обзор именно рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в достаточно однородных группах пациентов. Существуют разные системы ранжирования доказательств. Так, например, согласно классификации Оксфордского центра доказательной медицины (http://www.cebm. net), выделяют пять уровней доказательств в порядке убывания их значимости. Однако наиболее часто, в том числе в рекомендациях Европейского кардиологического общества, используют следующую систему оценки уровней доказательности (табл. 9.1).

Таблица 9.1. Уровни доказательности

Очевидно, что в ходе клинического исследования осуществляют проверку выдвинутой гипотезы статистическими методами. В каждом исследовании определяют, что именно является клинически значимым эффектом. Размер эффекта - это минимальное клинически значимое различие, которое ожидают получить.

В результате проверки гипотезы необходимо принимать во внимание возможность возникновения ошибок измерений, что может привести к искажению результатов. При тестировании нулевой гипотезы (т.е. начального предположения о том, что между двумя совокупностями, которые сравнивают по одному или нескольким признакам, нет различий) принято различать ошибки двух родов:

• ошибка первого рода (α) состоит в том, что будет отвергнута верная нулевая гипотеза, т.е. вероятность получить ложноположительный результат, обнаружить различие в ситуации, когда на самом деле оно не существует;

• ошибка второго рода (β) состоит в том, что будет принята неправильная нулевая гипотеза, т.е. вероятность получить ложноотрицательный результат, сделать вывод об отсутствии различия, когда оно фактически имеется.

В биомедицинских исследованиях допустимый предел ошибки 1-го рода устанавливают на уровне 5%, а ошибки 2-го рода - на уровне 20%.

Под статистической мощностью (1-β) понимают вероятность не отклонить нулевую гипотезу, когда нулевая гипотеза верна, т.е. получить истинно положительный результат. Статистическая мощность напрямую зависит от размера выборки и от степени различия, которое предполагается получить. Выявление больших различий требует меньшего размера выборки, для определения небольших различий потребуется выборка большего размера. В том случае, если численность выборки не обеспечит необходимый уровень статистической мощности (80% и более), для того чтобы подтвердить или опровергнуть нулевую гипотезу, результаты исследования не будут иметь доказательности.

При планировании размера выборки необходимо принять во внимание следующие составляющие.

•Эффективность статистического теста. Размер выборки должен быть достаточно большим, чтобы клинически значимое различие было одновременно и статистически значимым, но и не настолько большим, чтобы клинически незначимое различие приобрело статистическую достоверность. Например, для практической деятельности разница уровня АД 0,5 мм рт.ст. значения не имеет, однако всегда возможно выполнить исследование у такого количества пациентов, что формально эта разница будет статистически достоверной.

•Экономический компонент. Размер выборки не должен превышать имеющиеся материально-технические ресурсы, он должен быть наименьшим для обнаружения клинически значимого различия без лишних затрат.

•Этический компонент. Размер выборки, который не позволит обнаружить клинически значимое различие, подвергнет участников исследования бессмысленному вмешательству, поскольку такое исследование не будет способствовать получению новой информации. Избыточно большой размер выборки может подвергнуть часть испытуемых бесполезному или менее эффективному вмешательству (например, при использовании плацебо).

Размер выборки рассчитывают относительно первичной конечной точки, определяемой основной целью клинического исследования. В настоящее время рассчитать размер выборки для желаемой статистической мощности возможно с помощью специальных компьютерных программ.

Результаты клинических исследований становятся доступными после проведения анализа данных, который представляет собой статистическую обработку собранных в ходе исследования сведений. Анализ данных должен быть проведен с помощью адекватных методов, учитывающих тип исследования и особенности его проведения.

В ходе интерпретации полученных данные необходимо отразить следующие положения:

•внутреннюю валидность - доказанность данных исследования;

•достаточность выборки пациентов;

•сопоставимость результатов с данными других исследований;

•внешнюю валидность - применимость данных исследования в клинической практике. Внутренняя валидность , т.е. доказанное специфическое сравнение двух групп пациентов, определяется сопоставимостью этих групп по всем показателям, кроме тех, на которые было направлено воздействие. Лучший способ достижения такого баланса групп - рандомизация, при которой, как обсуждалось выше, метод лечения определяют случайно. Изучая отчет о клиническом испытании, необходимо обращать внимание на факт существования рандомизации и правильность ее проведения.

Другие показатели внутренней валидности включают степень деперсонализации исследования (например, двойное слепое исследование). Также оценивают качество и объем оказания помощи больным, не приверженным к лечению, полноценность решение проблем, связанных с выходом из исследования, соответствие между выводами и первичными целями, характер изложения материала, касающегося рисков и ограничений в рамках исследования.

Внешняя ценность результатов исследования зависит от их применимости в рутинной клинической практике. Одним из способов подсчета внешней валидности служит оценка соотношения рандомизированных и нерандомизированных пациентов и соотношение

пациентов внутри рандомизированной группы. Врач также может сравнить базовые характеристики рандомизированных пациентов и пациентов из его личной практики.

Клиническую значимость полученных данных окончательно определяют уже практические врачи: необходимо оценить, соответствует ли ведение больных (частота контрольных обследований, длительность наблюдения) в рамках исследования общепринятым стандартам. Внешнюю ценность результатов исследования безопасности применения препарата определяет полнота изложения всех побочных эффектов.

Метаанализ - объективный количественный подход к соотношению результатов различных, но сопоставимых клинических исследований. Очевидно, что любое отдельно взятое исследование слишком мало, и суммирование данных даст более полное представление о проблеме, поэтому цель метаанализа состоит в сопоставлении данных всех доступных исследований, предоставлении сводных данных, оценке предложенных гипотез и средней терапевтической эффективности, а также формировании общих выводов.

Важно, чтобы метаанализу подвергались только рандомизированные исследования, включающие одинаковое лечение в схожих группах пациентов, имеющие идентичные конечные цели, дизайн и характеристики ведения больных. Объединение всех исследований - нелегкая задача, так как данные некоторых из них могут быть не опубликованы и, следовательно, недоступны. Большинство опубликованных метаанализов имеет недостаточно высокое качество, и их изучение наводит на мысль о статистической неполноценности метода. Кроме того, метаанализ - расчетный, а не прямой метод измерения, что ограничивает его применение.

Клинические рекомендации

Для помощи врачу в принятии решений относительно врачебной тактики в конкретных клинических ситуациях создают клинические рекомендации.

Они регламентируют основные аспекты клинической практики: характер и число диагностических тестов, объем терапевтической и/или хирургической помощи, длительность пребывания в стационаре и др. При разработке и создании клинических рекомендаций этапы поиска и анализа денных выполняют их авторы. Качественные рекомендации создают по определенной методологии, которая гарантирует их современность, достоверность, обобщение и анализ лучшего мирового опыта и знаний, возможность применить их на практике, а также удобство в использовании. Этим они отличаются от других источников информации (учебники, монографии, руководства).

Клинические рекомендации позволяют применить в повседневной клинической практике наиболее эффективные и безопасные медицинские технологии (в том числе и лекарственную терапию), отказаться от необоснованных вмешательств, повысить качество оказания медицинской помощи. Целый ряд проведенных исследований показал, что прогноз заболеваний значительно улучшается в том случае, если врачи руководствуются клиническими рекомендациями (GRACE, Euro Heart Survey).

Международные требования к клиническим рекомендациям разработаны в начале 2000- х годов специалистами из разных стран. Наиболее часто используют оценку качества клинических рекомендаций AGREE (Appraisal of Guidelines Research & Evaluation),

методологию разработки клинических рекомендаций SIGN (The Scottish Intercollegiate Guidelines Network) и др.

За рубежом медицинские рекомендации разрабатывают профессиональные медицинские общества и научно-исследовательские учреждения. В нашей стране разработкой рекомендаций по кардиологии занимается Российское кардиологическое общество.

Клинические рекомендации должны представлять полную, объективную и хорошо сбалансированную информацию о преимуществах и ограничениях различных методов и вмешательств, должны быть логичными и заслуживающими доверие и, что особенно важно, лишены предвзятости. Так, например, в рекомендациях Европейского кардиологического общества (2013) соблюдают следующие основные принципы:

•рекомендации базируются на результатах надлежащим образом проведенных клинических исследований, полученных после тщательного анализа литературных данных;

•в первую очередь учитывают результаты рандомизированных клинических исследований и их метаанализов, однако приняты к сведению и данные крупных обсервационных и других исследований, особенно в том, что касается вопросов диагностики;

•используют градацию уровней научной доказанности (см. табл. 9.1) и силы рекомендаций (табл. 9.2) основных положений, касающихся диагностики и лечения.

Клинические рекомендации носят рекомендательный характер и не могут заменить клиническое мышление и собственный опыт врача, однако следует учитывать, что рекомендации, имеющие высокую степень доказательности, нужно рассматривать как обязательные для исполнения, хотя, несомненно, ответственность за их применение всегда лежит на лечащем враче.

Таблица 9.2. Классы рекомендаций (сила рекомендаций)

Список литературы

1.ICH Harmonized Tripartie Guideline. Guideline for Good Clinical Practice (E6). - Jan 1997.

2.Hulley S., Cummings S., Browner W. et al. Designing clinical research. - 3rd ed. - Philadelphia (PA): Lippincott Williams and Wilkins, 2007.

3.Sackett D.L., Rosenberg W.C., Gray J.A.M. Evidence based medicine: what it is and what it isn't // BMJ. - 1996. - Vol. 312. - P. 71-72.

4.Sackett D.L., Haynes R.B., Guyatt G.H., Tugwell P. Clinical epidemiology. A basic science for clinical medicine. - Boston: Little Brown & Company, 1991.

5.William F. Rosenberger, John M. Lachin. Randomization in clinical trial: Theory and Practice. - WILEY-Interscience, 2002.

6.Власов В.В. Введение в доказательную медицину. - М.: Медиа Сфера, 2001.

7.Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

8.Мелихов О.Г. Клинические исследования. - М.: Атмосфера, 2007.

АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ (А.О. Конради)

Классификация

Агонисты центральных адренергических рецепторов имеют сродство к α2- адренорецепторам и имидазолиновым рецепторам.

Классификация агонистов центральных адренергических рецепторов в зависимости от селективности действия.

•Селективные агонисты имидазолиновых рецепторов (рилменидин и моксонидин).

•Неселективные агонисты центральных адренергических рецепторов (клонидин).

•Агонисты α2-адренорецепторов (гуанфацин, гуанабенз , метилдопа).

Классификация агонистов центральных адренергических рецепторов в зависимости от поколения.

•Препараты первого поколения (гуанфацин, гуанабенз , метилдопа и клонидин).

•Препараты второго поколения (моксонидин и рилменидин).

Механизм действия и фармакологические эффекты

АГОНИСТЫ АЛЬФА2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Препараты оказывают основной эффект в области ядра солитарного тракта с последующим уменьшением симпатической импульсации продолговатого мозга (рис. 9.1). Это приводит к уменьшению тонуса симпатической нервной системы и некоторому повышению тонуса n. vagus, что обусловливает снижение ОПСС и незначительное снижение СВ. В результате происходит снижение АД. Не исключается также и незначительная венодилатация. На фоне лечения происходят некоторая активация артериального барорефлекса и снижение вазоконстрикторного ответа на стимуляцию рецепторов низкого давления. Это может приводить к усилению ортостатической гипотензии.

Рис. 9.1. Механизм действия антигипертензивных препаратов центрального действия: IML - интермедиолатеральный; NTS - ядро одиночного тракта; RVML - ростровентролатеральный отдел

СЕЛЕКТИВНЫЕ АГОНИСТЫ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

В настоящее время считают, что рилменидин и моксонидин селективно связываются с I1- имидазолиновыми рецепторами головного мозга, расположенными в ростровентролатеральной зоне продолговатого мозга без активации зоны ядра солитарного тракта. Снижение АД также происходит за счет уменьшения ОПСС в результате снижения симпатической активности. Ее снижение на уровне почки и прямой эффект на почечные имидазолиновые рецепторы (доказан для рилменидина) ингибируют транспорт натрия на уровне проксимальных канальцев, что приводит к уменьшению задержки натрия и воды и способствует поддержанию антигипертензивного эффекта при длительном лечении. Кроме этого, предполагают, что стимуляция имидазолиновых рецепторов поджелудочной железы может способствовать повышению выработки инсулина.

Моксонидин и рилменидин имеют существенно больший (в 3-10 раз) аффинитет к имидазолиновым рецепторам по сравнению с клонидином. Это приводит к тому, что побочные эффекты, обусловленные стимуляцией α-адренорецепторов (седация, сухость во рту, брадикардия и даже синдром отмены), не характерны для данных препаратов и редко возникают в клинической практике (см. далее).

При лечении агонистами имидазолиновых рецепторов отмечено незначительное повышение ФВ ЛЖ в покое и при ФН. Доказано, что умеренные и даже высокие дозы рилменидина (до 50 мкг на 1 кг МТ) не вызывают снижения СВ.

Стимуляция α2-адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов мозга приводит к уменьшению циркулирующего норадреналина. Степень снижения его уровня коррелирует со степенью снижения АД. Кроме этого, лечение данным классом препаратов приводит к снижению активности ренина плазмы у больных АГ. Показано также уменьшение уровня ангиотензина II и альдостерона; также снижается уровень предсердного натрийуретического гормона.