6 курс / Кардиология / Диагностика_и_лечение_хронических_форм_недостаточности_мозгового

Заключение

Ca2+ в цитозоле и вазодилатация на фоне АК обусловлены не только снижением трансмембранного поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, но также и NO цГМФ опосредованными изменениями в эндотелиальных клетках [40, 41].

Механизмы церебральных эффектов антагонистов каль ция у больных с АГ остаются значительно менее изученны ми, а результаты клинических исследований, посвященных изучению влияния этих препаратов на изменения сосудис того русла головного мозга практически отсутствуют. В свя зи с этим важно отметить, что у включенных в данное ис следование больных проводилось определение динамики показателей мозгового кровотока с использованием нового метода рентгенконтрастной компьютерной томографии, что позволило дифференцированно определить его изменения в различных регионах, в том числе в области перивентрику лярного отека головного мозга. Анализ полученных резуль татов показал, что наиболее выраженная положительная динамика изучаемых показателей наблюдалась у пациентов, использовавших для лечения фелодипин. Под влиянием те рапии метопрололом и верапамилом изменения показателей кровотока в зоне перивентрикулярного отека и области ба зальных ядер были выражены в значительно меньшей степени. Важно, однако, отметить, что внутри каждой груп пы больных встречались пациенты с разнонаправленными изменениями церебрального кровотока и, хотя положитель ная динамика была превалирующей, у некоторых больных снижение системного АД приводило к отчетливому ухудше нию кровоснабжения головного мозга.

При сопоставлении результатов рентгенконтрастной ком пьютерной томографии с показателями суточного монито рирования АД, было обнаружено, что при использовании ме

571

Современные возможности лечения больных с артериальной...

топролола значимое увеличение мозгового кровотока наблю далось при снижении АД до уровня 125–130/70–80 мм рт. ст. Несколько другие закономерности были обнаружены при изучении динамики показателей рентгеноконтрастной КТ под влиянием лечения верапамилом и фелодипином. При использовании этих препаратов максимальное увеличение мозговой перфузии достигалось при снижении АД менее 130/80 и 125/80 мм рт. ст. соответственно. Следует учитывать также исходную выраженность гипертензии. В частности, у обследованных пациентов максимальное увеличение мозго вого кровотока на фоне гипотензивной терапии наблюдалось при снижении систолического АД и диастолического АД на 10–17% от исходного уровня.

При определении эффективности гипотензивной терапии существенное значение имеет влияние используемых пре паратов на степень ночного снижения АД. При анализе по казателей суточного мониторирования АД у обследованных пациентов было обнаружено, что фелодипин наряду с выра женным гипотензивным действием, обладает способностью оказывать нормализующее влияние на суточный профиль АД. Это выражалось в увеличении степени ночного сниже ния АД у пациентов с исходно низкими показателями суточ ного индекса и предупреждении избыточного снижения АД в ночные часы у больных, относящихся к группе овер дип перов.

Оценивая полученные данные с клинической точки зре ния следует отметить, что выявленные особенности гипотен зивного действия фелодипина позволяют рекомендовать его для профилактики сердечно сосудистых осложнений арте риальной гипертонии у пациентов как с недостаточным, так и с избыточным снижением АД ночью. Снижение уровней АД под влиянием терапии является одним из основных по

572

Заключение

казателей эффективности лечения больных с АГ, однако на ряду с этим существенное значение имеет влияние исполь зуемых препаратов на биохимические показатели. Особен но важно учитывать эти факторы у больных с АГ, имеющих нарушения углеводного обмена. Объясняется это тем, что пациенты с АГ в сочетании с сахарным диабетом имеют наи более высокий риск возникновения церебральных осложне ний, что обуславливает необходимость проведения адекват ной и даже агрессивной антигипертензивной терапии. Вме сте с тем при проведении более интенсивного лечения су щественно возрастает значение его безопасности, что опре деляется прежде всего отсутствием побочных эффектов ис пользуемых препаратов.

Особенно важно учитывать это при назначении бета бло каторов, которые в последние годы все шире применяются у данной категории пациентов. Проблема применения бета блокаторов при СД активно обсуждается эндокринологами и кардиологами, поскольку существуют опасения, связан ные с возможным возникновением неблагоприятных мета болических и сосудистых влияний препаратов [42, 43, 44].

Особый интерес в связи с этим вызывает использование для лечения пациентов с АГ и нарушениями углеводного обмена бета блокатора третьего поколения – карведилола, сочетающего α1 и β1,2 блокирующие свойства. Согласно данным литературы, наличие α1 блокирующего эффекта нивелирует неблагоприятные метаболические эффекты, свойственные другим бета адреноблокаторам [45], что мо жет свидетельствовать о предпочтительности использования карведилола для лечения пациентов с АГ и СД.

При анализе динамики АД под влиянием 6 месячной те рапии карведилолом и бисопрололом было отмечено, что оба препарата обладали устойчивым гипотензивным эффектом,

573

Современные возможности лечения больных с артериальной...

однако достижение целевых значений АД по данным его су точного мониторирования на фоне приема бисопролола, от мечалось значительно чаще, чем при использовании кар ведилола (71% и 40%, χ2=4,9, р=0,03). Вместе с тем карведи лол в большей степени способствовал нормализации вариа бельности АД, уменьшая ее при исходно высоких значени ях. Кроме того, карведилол не вызывал чрезмерного сниже ния АД у пациентов с его нормальными значениями в ноч ные часы, что имеет большое значение для безопасности те рапии, позволяя избежать возникновения ятрогенных нару шений мозгового кровообращения и безболевой ишемии ми окарда в этот период времени. Не менее важно отметить, что при анализе изменений биохимических показателей, было подтверждено отсутствие негативного влияния карведило ла на показатели углеводного обмена, в том числе и на уро вень постпрандиальной гликемии, имеющей наиболее тес ную корреляцию с сердечно сосудистыми осложнениями [46].

Уровень оксида азота в плазме крови под влиянием лече ния карведилолом имел отчетливую тенденцию к повыше нию, что обусловлено, вероятнее всего антиоксидантным действием препарата и нейтрализацией супероксидного ани она, инактивирующего оксид азота. Весьма примечательно, что это достоверно коррелировало со снижением уровня постпрандиальной гликемии и имело более выраженный характер у пациентов, достигших "целевых" значений АД, по данным его суточного монторирования.

Литературные данные, касающиеся влияния бета блока торов на допплерографические показатели церебральной гемодинамики, весьма немногочисленны [47]. Результаты выполненного исследования свидетельствуют, что на фоне терапии карведилолом происходило улучшение скоростных

574

Заключение

показателей кровотока в магистральных артериях головы. Объясняется это, вероятнее всего, наличием у препарата до полнительной α1 блокирующей активности. Под влиянием лечения бисопрололом, подобным свойством не обладаю щим, отмечалось снижение скоростных показателей крово тока в сонных артериях, что коррелировало с ухудшением метаболических показателей в виде увеличения уровня ба зальной гликемии, а также тенденцией к снижению фрак ции выброса левого желудочка.

При изучении влияния карведилола и бисопролола на структурные признаки гипертензивной энцефалопатии было обнаружено, что оба препарата обладали способностью уменьшать ликвородинамические нарушения, однако сте пень выраженности их влияния на линейные размеры лик воропроводящей системы была неодинакова. Количествен ная оценка размеров ликворопроводящих путей показала, что на фоне лечения бисопрололом происходило более зна чительное уменьшение линейных размеров желудочковой системы мозга и субарахноидальных пространств, при этом уменьшение выраженности гидроцефалических изменений четко коррелировало со степенью снижения АД и стабиль ностью антигипертензивного эффекта в течение суток.

Учитывая, что наиболее патогномоничным признаком церебрососудистой недостаточности у больных с АГ счита ется патология белого вещества головного мозга, существен ное клиническое значение имеют результаты сравнительного изучения влияния карведилола и бисопролола на изменения степени выраженности перивентрикулярной гиперинтен сивности. Оценивая полученные при этом данные, следует, прежде всего, отметить, что на фоне терапии карведилолом происходило уменьшение выраженности перивентрикуляр ного отека, в то время как у пациентов, использовавших би

575

Современные возможности лечения больных с артериальной...

сопролол, наблюдалось его увеличение. Количественный анализ изменений степени выраженности лейкоараиоза по казал, что терапия карведилолом приводила к уменьшению интенсивности МР сигнала в перивентрикулярной области справа в среднем на 1,21%, тогда как лечение бисопрололом сопровождалось увеличением интенсивности МР сигнала на 2,36% (р <0,05).

Для выявления возможных прогностических факторов, определяющих влияние гипотензивной терапии на прогрес сирование перивентрикулярного отека, были изучены осо бенности исходных клинико лабораторных данных у паци ентов с различной динамикой показателей лейкоараиоза. Результаты этого анализа показали, что больные с прогрес сированием перивентрикулярного отека имели более значи тельную продолжительность сахарного диабета, у них наблю дались более высокие исходные уровни постпрандиального инсулина и отмечалась негативная динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии. Эти данные достаточ но убедительно свидетельствуют, что у пациентов с АГ в со четании с сахарным диабетом, длительность и выраженность гипергликемии, а также ее увеличение на фоне терапии, имеют существенное самостоятельное значение в прогрес сировании церебрососудистой недостаточности. Объясняет ся это, вероятнее всего, тем, что метаболические нарушения приводят к развитию оксидантного стресса с генерацией ак тивных форм кислорода и свободных радикалов, что явля ется одной из основных причин длительного спазма сосу дов и увеличения степени ишемического повреждения го ловного мозга. Терапия карведилолом, благоприятно влияя на NO продуцирующую функцию, может улучшать состоя ние эндотелия микрососудов головного мозга, способствуя достоверному уменьшению степени лейкоареоза, о чем сви

576

Заключение

детельствует обнаруженная корреляция между уменьшени ем площади перивентрикулярного отека головного мозга и улучшением показателей эндотелий зависимой вазодилата ции по данным пробы с реактивной гиперемией.

Эти же патофизиологические механизмы могут иметь су щественное значение в реализации благоприятного влияния карведилола на показатели церебральной микроциркуляции, о чем свидетельствовало достоверное уменьшение количе ства гипоперфузируемых секторов головного мозга, обнару женное после 6 месяцев лечения этим препаратом. Обраща ет внимание, что улучшение показателей перфузии досто верно коррелировало с нормализацией суточных профилей АД и улучшением скоростных показателей кровотока в сон ных артериях, определение которых с помощью методов до ти более значительного снижения уровней АД. В частности, в исследовании Cardio Sis было обнаружено, что у пациен тов с уровнем систолического АД менее 130 мм рт. ст., воз никновение гипертрофии левого желудочка, а также фиб рилляции предсердий, регистрировалось значительно реже, чем у больных с показателями систолического АД менее 140 мм рт. ст. Результаты иследования СAMELOT/ NORMAISE, выполненного с использованием внутрисосу дистого ультразвукового определения объема атеросклеро тической бляшки показали, что уменьшение ее размеров происходило при устойчивом и длительном снижении уров ней АД более 120/80 мм рт. ст., тогда как при более высоких показателях АД объем атеромы прогрессивно увеличивался.

Не менее важно отметить, что чрезмерное снижение АД также является нежелательным. Особого внимания заслужи вают результаты исследования INVEST, включавшего 22576 больных с АГ и достоверно верифицированным диагнозом ИБС, причем критериями включения были инфаркт мио

577

Современные возможности лечения больных с артериальной...

карда в анамнезе, документированные стенозы коронарных артерий >50% или положительные результаты 2 разных на грузочных тестов. При проведении этого длительного про спективного исследования было выявлено значительное воз растание частоты возникновения инфарктов миокарда при снижении диастолического АД менее 70 мм рт. ст. В менее обширном исследовании IDNT, включавшем 1715 больных с АГ и сахарным диабетом 2 го типа, увеличение частоты воз никновения инфарктов миокарда было отмечено при сни жении диастолического АД менее 80 мм рт. ст.

Исследования, посвященные определению безопасного уровня снижения показателей системного АД у больных с хронической церебрососудистой недостаточностью пока крайне немногочисленны. Объясняется это прежде всего значительными трудностями, существующими при объек тивном определении характера изменений показателей моз гового кровотока под влиянием лечения. Использование нового метода оценки церебральной гемодинамики с помо щью спиральной компьютерной томографии головы с допол нительным рентгенконтрастным усилением позволило по лучить результаты показывающие, что независимо от типа используемого гипотензивного средства наиболее выражен ное возрастание показателей мозгового кровотока происхо дило при снижении уровней систолического АД на 15–25, а диастолического на 10–15 мм рт. ст. от исходного уровня. Более интенсивное снижение показателей АД не приводило к дальнейшему улучшению церебральной гемодинамики или сопровождалось снижением показателей мозгового крово тока. Полученные результаты свидетельствуют о целесооб разности постепенного и достаточно длительного снижения АД для достижения его целевых уровней. Существенное зна чение при этом имеет информативность методов, использу

578

Литература

емых для контроля эффективности проводимой терапии. Данные, полученные при выполнении данного исследова ния, позволяют рекомендовать использовать с этой целью методику контрастированной рентгеновской компьютерной томографии, позволяющей достоверно оценивать изменения мозгового кровотока в динамике лечения. Результаты кли нического использования данного метода позволили сфор мулировать показания для дифференцированного проведе ния гипотензивной терапии у пациентов с АГ, имеющих структурные признаки гипертензивной энцефалопатии. По данным перфузионной рентгеновской контрастирован ной компьютерной томографии, у больных с исходно низ кими показателями мозгового кровотока и выраженными признаками перивентрикулярного отека головного мозга при проведении гипотензивной терапии предпочтение сле дует отдавать фелодипину. У пациентов с исходно нормаль ными показателями мозгового кровотока и наличием пери вентрикулярного отека целесообразно назначение верапа мила или метопролола.

Литература

1.Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. – М., 2002. – C. 118.

2.Strandgaard S. Autoregulation of cerebral blood flow in hyper: tensive patients. The modifying influence of prolonged antihy: pertensive treatment on the tolerance to acute, drug:induced hypertension // Circulation. – 1976. – Vol. 53. – Р. 720–727.

3.Paulson O.B., Strandgaard S., Edvinsson L. Cerebral autoregu: lation. Cerebrovascular and brain metabolism reviews. – New York : Raven Press Ltd, 1992. – Vol. 2. – Р. 161–192.

4.Верещагин Н.В., Гулевская Т.С., Миловидов Ю.К. Приоритет: ные направления научных исследований по проблеме ише: мических нарушений мозгового кровообращения // Журн. невропатол. и психиатр. – 1990. – № 1. – С. 3–8.

579

Современные возможности лечения больных с артериальной...

5.Церебральная перфузия у больных артериальной гиперто: нией и с хроническими формами сосудистой патологии го: ловного мозга / Л.А. Гераскина, З.А. Суслина, А.В. Фонякин, Т.Н. Шарыпова // Тер.архив. – 2003. – № 12. – С. 32–36.

6.Silent cerebrovascular disease in the elderly. Correlation with ambulatory pressure / K. Shimada, A. Kawamoto, K. Matsuba: yashi, T. Ozawa // Hypertension. – 1990. – Vol.16. – Р. 692–699.

7.Presence and severity of cerebral white matter lesions and hy: pertension, its treatment, and its control. The ARIC Study / D. Liao, L. Cooper, J. Cai [et al.] // Stroke. – 1996. – Vol. 27. – Р. 2262–2270.

8.Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular dam: age in elderly hypertensive patients. Advanced silent cerebrovas: cular damage in extreme dippers / K. Kario, T. Matsuo, H. Koba: yashi [et al.] // Hypertension. – 1996. – Vol. 27. – Р. 130–135.

9.Pantoni L., Garcia J.H., Gutierrez J.A. Cerebral white matter is highly vulnerable to ischemia // Stroke. – 1996. – Vol. 27. – Р. 1641–1647.

10.Pantoni L., Garcia J.H. The significance of cerebral white matter abnormalities 100 years after Binswanger’s report // Stroke. – 1995. – Vol. 26. – Р. 1293–1301.

11.Astrocytic glycogen influences axon function and survival during glucose deprivation in central white matter / R. Wender, A.M. Brown, R. Fern [et al.] // J. Neurosci. – 2000. – Vol. 20. – Р . 6804–6810.

12.Role of white matter lesions in cognitive impairment of vascular origin / L. Pantoni, D. Leys, F. Fazekas [et al.] // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. – 1999. – No.13. – Suppl. 3. – Р. 49–54.

13.Desmond D.W. Cognition and white matter lesions // Cerebrovasc Dis. – 2002. – No.13. – Suppl. 2. – Р. 53–57.

14.Leukoaraiosis in stroke patients: the Copenhagen Stroke Study / H.S. Jorgensen, H. Nakayama, H.O. Raaschou [et al.] // Stroke.

– 1995. – Vol.26. – Р. 588–592.

15.Leukoaraiosis in relation to prognosis for patients with lacunar infarction / S. Miyao, A. Takano, J. Teramoto [et al.] // Stroke. – 1992. – Vol. 23. – Р. 1434–1438.

16.Significant progression of white matter lesions and small deep

580