6 курс / Кардиология / Диагностика_и_лечение_хронических_форм_недостаточности_мозгового

Лечение

вать их применение в первую очередь пациентам с высоким риском когнитивных нарушений.

ПРОФИЛАКТИКА ДЕМЕНЦИИ И

ЦЕРЕБРОПРОТЕКЦИЯ

ПРИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

Несмотря на то, что связь между инсультом, де менцией и АГ очевидна, вопрос о роли антигипертензивной терапии в профилактике деменции стал изучаться относи тельно недавно. В настоящее время доказано, что независи мо от этиологии снижение АД сопровождается уменьшени ем риска деменции [World Health Organization,1993].

Первым крупным исследованием, изучавшим данный вопрос, было исследование Syst Eur [31], в котором 2800 па циентов с АГ были рандомизированы на две группы в зави симости от терапии: блокатора медленных кальциевых ка налов нитрендипина и плацебо. Снижение риска деменции на 55% в группе активной терапии (с 7,4 до 3,3 случая на 100 больных в год) стало одним из основных результатов иссле дования. В абсолютных цифрах это означает, что лечение 1000 пациентов в течение 5 лет позволяет предотвратить 19 случаев деменции.

Важно отметить, что данный эффект касался в равной степени БА и постинсультной деменции. В связи с этим было высказано предположение, что антагонисты кальция способ ны осуществить церебропротективные функции не только за счет снижения АД, что подтверждалось и в других работах [Morich F.J., Bieber F., 1996]. Однако следует иметь в виду, что полученный вывод был основан лишь на 32 случаях раз вития деменции, что требует осторожности в интерпретации результатов.

В исследовании PREVENT амлодипин, применявшийся

481

Когнитивные расстройства у больных гипертонической болезнью

у больных АГ в дозе 10 мг/сут в течение 3 лет, замедлял про грессирование каротидного атеросклероза. Толщина комп лекса интима медиа сонной артерии, являющаяся незави симым фактором риска ишемических осложнений и инсуль та, снизилась в группе амлодипина и повысилась в конт рольной группе.

Результаты исследования PREVENT согласуются с дан ными исследования INSIGHT (нифедипин ГИТС) и ELSA (лацидипин). Контролируемые исследования MIDAS и VHAС также показали преимущества АК исрадипина и ве рапамила над диуретиками с точки зрения профилактики когнитивных нарушений и мозгового инсульта. Таким об разом, современные АК могут быть отнесены к числу при оритетных препаратов в лечении и профилактике когнитив ных расстройств у пациентов с АГ с высоким риском цереб роваскулярных осложнений.

Существенный вклад в доказательство эффекта снижения АД на развитие деменции внесло исследование афроамери канцев [32]. Среди 2212 больных старше 65 лет, за которыми осуществлялось 5 летнее наблюдение, терапия АГ уменьша ла риск повторного инсульта на 28%. При этом риск демен ции снижался на 38–55%.

Существенно, что в проводимых ранее исследованиях SHEP и ветеранском исследовании лечение диуретиками не оказало влияния на частоту деменции в сравнении с плаце бо (рис. 5.19), что послужило поводом к предположению о специфических эффектах некоторых препаратов на разви тие деменции. Также в исследовании MRC не было разли чий между группами бета блокатора, диуретика и плацебо [33], а в исследовании НОРЕ рамиприл не оказал профилак тического эффекта на частоту деменции в сравнении с пла цебо [34]. Эти данные давали основание до недавнего вре

482

Лечение

Рис. 5.19. Частота деменции в исследованиях Syst#Eur и SHEP

мени считать антагонисты кальция наиболее эффективным классом препаратов в профилактике деменции.

В результате наших собственных исследований было вы явлено положительное влияние бета адреноблокатора метопролола (Эгилок ретард) на когнитивные функции па циентов с гипертонической болезнью. Под влиянием гипо тензивной терапии метопрололом, по данным СМАД, ста тистически значимо снизились до нормального уровня сред недневное и средненочное САД и ДАД. На фоне проводи мой терапии отмечалось достоверное улучшение показате лей когнитивной функции. По результатам нейропсихоло гических тестов, улучшились зрительная кратковременная и долговременная память, внимание, психомоторная ско рость. Улучшение когнитивной функции сопровождалось улучшением перфузии головного мозга (табл. 5.6) (рис. 5.20).

Следующим этапом в изучении данной проблемы явилось

483

Когнитивные расстройства у больных гипертонической болезнью

Таблица 5.6. Регионарный мозговой кровоток у пациентов до лечения и после 8 недель терапии Эгилоком Ретард (мл/100 г/мин)

исследование PROGRESS [35]. Это исследование продемон стрировало возможности терапии ингибиторами АПФ и их комбинации с диуретиками в профилактике повторного ин сульта. При этом в группе активной терапии отмечено лишь

484

Лечение

Рис. 5.20. Улучшение перфузии головного мозга через 8 не# дель терапии

485

Когнитивные расстройства у больных гипертонической болезнью

недостоверное снижение общего количества случаев демен ции на 12%, но значимое снижение частоты случаев демен ции, связанных с инсультом, на 34% (p=0,03).

В последние годы исследования в области профилакти ки деменции сосредоточились на относительно новом клас се антигипертензивных препаратов – антагонистах рецеп торов к ангиотензину (АТ) II. Это связано с целым рядом обстоятельств.

Во первых, бытует мнение, что болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция могут иметь сходные факторы риска и патогенетические механизмы. На роль одного из таких свя зующих ключевых звеньев взаимодействия выдвигается ре нин ангиотензиновая система. В мозге факторы этой систе мы вовлечены в регуляцию поведенческих реакций и физи ологических функций, в частности в ауторегуляцию мозго вого кровотока. В экспериментах на мышах показано, что повышенные уровни плазменного ангиотензина II негатив но влияют на процесс обучения, главным образом, на при обретение и коррекцию недавно полученных навыков. На против, антагонисты рецепторов ангиотензина II улучшают познавательные способности. Сообщают также о подобных эффектах ингибиторов ангиотензинпревращающего фер мента (АПФ). Кроме того, стало известно, что уровень АТ II в ЦНС напрямую связан с объемом ишемии мозговой тка ни. При этом чем выше АТ II, тем меньше объем поражения при экспериментальном инсульте. Согласно гипотезе Фур нье, считается, что данный эффект обусловлен стимуляци ей 2 го типа рецепторов к АТ [36].

Во вторых, существуют клинические данные в пользу того, что препараты, увеличивающие уровень АТ II и стиму ляцию 2 го типа рецепторов, имеют преимущества в плане профилактики инсульта и его последствий [37].

486

Лечение

Механизм действия АРА близок таковому ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), однако между этими группами лекарственных средств имеются су щественные различия. Принципиальные отличия APA от иАПФ состоят в том, что они:

–воздействуют на ренин ангиотензин альдостероновую систему на РААС на рецепторном уровне;

–не влияют на систему брадикинина и других пептидов;

–селективно воздействуя только на АТ1 рецепторы, бло кируют негативные эффекты ангиотензина II, не подав ляя функции АТ2 рецепторов.

Общими свойствами препаратов из группы АРА (лозар тан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, эпросартан, тел мисартан) являются антигипертензивное действие и органо протективные эффекты, уменьшение продукции альдосте рона, выработки адреналина и норадреналина.

В крупных исследованиях показано, что все APA облада ют приблизительно одинаковой антигипертензивной эффек тивностью, которая составляет 56–70% при монотерапии и возрастает до 80–85% при комбинации АРА с другими анти гипертензивными препаратами, чаще с диуретиками (гид рохлоротиазидом, индапамидом) и АК.

При приеме 1 раз в сут. АРА равномерно снижают АД на протяжении 24–48 ч. Максимальный антигипертензивный эффект этих препаратов достигается не ранее 4–8 недель от начала лечения.

При длительном применении APA вызывают регресс ги пертрофии левого желудочка у больных АГ, увеличивают почечный плазмоток, не оказывая при этом существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации, уменьшают экскрецию альбуминов с мочой при АГ, связанной с диабе

487

Когнитивные расстройства у больных гипертонической болезнью

тической нефропатией, не оказывают негативного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липиды, умень шают когнитивные расстройства.

Снижение сердечно сосудистого и цереброваскулярного риска при приеме APA у больных АГ показано и в целом ряде других крупномасштабных исследований – LIFE, RENАAL, JRMA, VALUE.

Ряд исследований, выполненных в последние годы, про демонстрировал непревзойденную эффективность данного класса препаратов в профилактике не только инсульта, но и собственно деменции.

Существенное улучшение когнитивных функций при ле чении лозартаном в сравнении с гидрохлортиазидом было показано в работе Tadesco M. с соавт. [38]. В этой же работе были продемонстрированы и экономические преимущества такой терапии. Первым крупным исследованием, специаль но спланированным для оценки когнитивных функций, ста ло SCOPE [38] – международное многоцентровое плацебо контролируемое исследование эффектов кандесартана на основные сердечно сосудистые события и когнитивную функцию у пожилых больных с мягкой и умеренной АГ. В него включали пациентов 70–89 лет с уровнем АД 160–179/ 90–99 мм рт. ст. и индексом деменции по шкале ММSE 24 и более. Всего были включены 4964 больных. Длительность наблюдения составила 2,5 года. Больные были рандомизи рованы на две группы. Первая получала кандесартан 8–16 мг, вторая – плацебо. При этом сопутствующая АГ терапия не регламентировалась. Исследование показало снижение риска инсульта на 23,6% (p=0,056) и риска нефатального инсульта на 27,8% в группе кандесартана и сопоставимое число всех сердечно сосудистых осложнений. Отсутствие достоверных различий по изменению теста MMSE (индекс

488

Лечение

когнитивной функции) [Folstein M.F. et al., 1975] объясняли как включением больных с высокими показателями ММSE, когда этот тест малоинформативен, так и недостаточным сроком наблюдения и широким использованием эффектив ной сопутствующей терапии. Тем не менее данное исследо вание не выявило преимуществ кандесартана в профилак тике и коррекции нарушений мышления. Однако ряд пока зателей, характеризующих данную сферу, а именно уровень внимания и эпизодическую память, достоверно улучшился.

Наиболее существенные результаты в отношении цереб ропротекции и АГ терапии в последние годы предъявило исследование MOSES [39]. В данном исследовании прини мали участие больные, перенесшие мозговой инсульт. Груп па активной терапии получала эпросартан в дозе 600 мг в сутки. При этом в отличие от исследования PROGRESS кон трольная группа получала не плацебо, а антагонист кальция нитрендипин 10 мг в сут., уже зарекомендовавший себя как препарат, эффективно профилактирующий мозговые ослож нения АГ. Общая смертность, общее число сердечно сосу дистых событий и общее число мозговых осложнений яви лись первичными конечными точками, тогда как оценка когнитивных нарушений выносилась в качестве основной вторичной точки исследования. Основными результатами исследования стало снижение на 20% общей смертности и всех сердечно сосудистых и цереброваскулярных заболева ний, снижение на 25% повторных инсультов и ассоцииро ванных расстройств (транзиторные ишемические атаки – ТИА) и снижение на 30% первичных сердечно сосудистых осложнений, а также сопоставимая частота деменции в обе их группах (рис. 5.21–5.23).

Нами также проводилось изучение церебропротективных свойств препаратов из группы АРА. Было выявлено поло

489

Когнитивные расстройства у больных гипертонической болезнью

160

140

Рис. 5.21. Общая смертность и все сердечно#сосудистые и цереброваскулярные осложнения

Рис. 5.22. Повторные инсульты и ассоциированные рас# стройства (ТИА)

490