6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

Примечание. В таблице перечислены основные моменты, на которые следует обратить внимание при докладе результатов рандомизированного исследования. Источник: Moher D., Schulz K.F., Altman D.G. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials // Lancet. - 2001. - N. 357. - P. 1191-1194.

ЧТО ЕСТЬ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ?

Цель исследований, касающихся сравнения эффективности, состоит в определении существования или отсутствия различий между несколькими вариантами лечения. Различия считают достоверными при p ‹0,05.

Эквивалентные исследования нацелены на обнаружение сопоставимости по эффектам двух вариантов лечения. Чаще всего их проводят для доказательства большей целесообразности более дешевого или нового лечения, обладающего меньшим количеством побочных эффектов [45]. Результаты эквивалентных испытаний никогда не предъявляют абсолютного совпадения эффектов, так как это требует проведения чрезвычайно широких исследований. Их цель состоит в том, чтобы показать, что статистические различия близки к нулю. Этого, безусловно, недостаточно для создания доказательной базы, поэтому чистые эквивалентные исследования проводят редко. Более распространены исследования, показывающие, что один вариант лечения не хуже альтернативного, и в этом случае отсутствие статистических различий [Δ - граница non-inferiority (не хуже) - процентное соотношение двух величин], достигающее 95%, считают достаточным для доказательства. Эквивалентные исследования становятся все более популярными и, так как они должны быть крупными, желательно выбирать наибольшее значение .

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Основной результат исследования должен быть схож с предполагавшимся в его начале. Если предполагаемый и реальный результаты не совпадают, возникают искаженные и преувеличенные выводы, попытки прогнозирования положительных результатов на последующих этапах, выделение подгрупп пациентов с положительными результатами из общей массы обследованных или выделение отдельных факторов из первично многофакторных исследований. Именно поэтому выбор конечной точки клинического исследования следует проводить очень взвешенно, а дизайн исследования и его мощность составлять, исходя из нее. Все побочные данные могут лишь дополнять основной результат, подтверждающий или опровергающий начальную теорию, либо служить базой для создания новых гипотез. В исследовании ELITE I проводили сравнение каптоприла и лозартана у пациентов с СН. Первоначально конечной точкой было изучение толерантности пациентов с концентрацией креатинина в крови 26,5 ммоль/л или более во время лечения. В разделе "Интерпретация полученных данных" было заявлено следующее: "В данном исследовании у пожилых пациентов с признаками СН был обнаружен неожиданно низкий уровень смертности при применении лозартана по сравнению с назначением каптоприла". Хотя различия во влиянии на функцию почек отсутствовали, лозартан в целом пациенты переносили лучше, и число больных, отказавшихся продолжать лечение лозартаном, было меньше. Таким образом, снижение смертности было заявлено авторами в качестве конечного результата исследования, хотя оценку различия влияния лозартана и каптоприла на показатели смертности при большей выборке пациентов с явлениями СН планировалось провести на следующей стадии исследования - ELITE II. К настоящему времени известно, что в последнем случае различия отсутствовали. Это наглядно иллюстрирует, что нельзя доверять данным, внезапно полученным в результате исследования, не имевшего своей целью их получение.

Многие исследования первоначально ставят не одну, а несколько конечных целей. Авторы заявляют, что "рассматриваемая ими теория считается обоснованной, если справедливо хотя бы одно из ряда утверждений" [48]. Постановка множества целей - обычный метод решения проблемы множественных результатов, который не требует большой выборки пациентов для подтверждения и поэтому не заявляется в качестве главной цели исследования. Считают, что лечение одинаково влияет на все рассматриваемые факторы, но иногда это утверждение несправедливо, что обусловливает сложность оценки результатов таких исследований. В результате многокомпонентного исследования ValHeFT, сравнивавшего эффекты валсартана и плацебо у пациентов с СН, было установлено, что "валсартан существенно снижает многофакторный риск прогрессирования заболевания и смертности", в то время как на самом деле снижение смертности было обусловлено не использованием валсартана, а госпитализацией больных. Общая смертность была одинаковой в двух группах больных. В рамках исследованных факторов показатели у пациентов, получавших валсартан, были на 13,2% ниже, чем у пациентов, получавших плацебо (относительный риск 0,87; 97,5% ДИ 0,77-0,97; p=0,009), преимущественно в связи с низким числом пациентов, госпитализированных из-за СН: 455 (18,2%) в группе плацебо, 346 (13,8%) - в группе валсартана (p ‹0,001) [49].

Еще один неверный путь изложения результатов многокомпонентных исследований - предположение о том, что результат в большей степени зависит от отдельных компонентов, чем от суммы факторов. Подходящий пример - исследование CURE, изучавшее влияние клопидогрела на компоненты ОКС, где конечными точками были острый ИМ, определяемый по концентрации

тропонина Т, инсульт и сердечно-сосудистая смерть [50]. Было показано, что применение клопидогрела приводило к снижению риска возникновения ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 18%. Оказалось, что препарат оказывал эффект только на риск развития ИМ (абсолютное снижение риска - 1,5, количество больных, которых необходимо пролечить, - 67 человек в год), не влияя на инсульт и сердечно-сосудистую смертность. Соединение всех трех

конечных точек в один вывод повлекло за собой неверную трактовку результатов, выражающуюся в том, что клопидогрел снижает риск возникновения ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти, хотя на самом деле - ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти. Возможно, клопидогрел также снижает эти риски, но данных об этом предоставлено не было. Также считают нецелесообразным соединять в одном выводе безопасность и эффективность действия (например, признаки тромбоза и кровотечения при исследовании антитромботических препаратов). Такие данные следует оценивать отдельно, что позволяет подчеркнуть риск и положительные эффекты.

В представленных выше примерах цель исследований состояла в оценке так называемых реальных конечных точек, таких как смерть или серьезные сердечно-сосудистые катастрофы, но не во всех испытаниях используют именно эти показатели. Суррогатные цели проще измерить. Они, предположительно, имеют большее прогностическое значение для реальной клинической практики (например, АД, концентрация ХС в крови, толщина комплекса "интима-медиа" сонных артерий, число ЭС или снижение сегмента ST по данным ХМ). Так как корреляция между суррогатными факторами и действительными конечными точками не всегда однозначна, к оценке результатов таких исследований следует подходить с особым вниманием. В исследовании CAST [52] был изучен эффект применения антиаритмических препаратов I класса у больных с ИМ. Хотя предыдущие исследования показали, что прием этих ЛС снижает риск возникновения ЖЭС после перенесенного ИМ, а другие исследования показали связь между ЖЭС и неблагоприятным исходом, до исследования CAST четких данных о корреляции между приемом указанных средств и показателями смертности не было. Исследование CAST показало, что, вопреки подавлению аритмии, показатель смертности при наблюдении в течение 10 мес составил 8,3% у больных, получавших антиаритмические препараты, и 3,5% - у получавших плацебо, что кардинально противоречило результатам ранее проведенных исследований. Таким образом, на основании суррогатных показателей нельзя проводить лицензирование ЛС и изменять клинические подходы. Единственным исключением из правила служат показатели АД и концентрация ХС в крови.

ГРУППОВОЙ АНАЛИЗ

Практикующим врачам и кураторам исследований крайне важно знать о существовании пациентов, более или менее чувствительных к эффектам исследуемого препарата (в том числе и побочным). Подавляющее большинство исследований включает погрупповой анализ, что одобряет их руководство. Это связано с возможностью определения группы риска среди обследуемых.

Например, по данным исследования BARI (Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation,

Исследование эффективности реваскуляризации при шунтировании и ангиопластики), у пациентов, страдающих сахарным диабетом, смертность после ангиопластики была практически в два раза выше таковой после шунтирующих операций (p=0,003) [53].

Групповой анализ позволяет обнаружить гетерогенность ответа на проводимое лечение среди клинически важных групп больных, но оценка полученных результатов ограничена множественностью данных и низкой статистической доказуемостью. Например, при общем отрицательном результате обнаружен положительный результат в одной группе больных [54], как получилось в исследовании BEAUTIFUL, опубликованном в журнале "The Lancet". Авторы пытались выяснить, насколько ивабрадин снижает заболеваемость ССЗ и смертность у пациентов с коронаропатиями и дисфункцией ЛЖ. В разделе "Оценка полученных данных" было указано: "Урежение сердечного ритма под влиянием препарата ивабрадин не ведет к доказанным положительным результатам течения заболевания у пациентов со стабильным течением ИБС и дисфункцией ЛЖ, но это ЛС может быть применено у лиц с ЧСС 70 в минуту и выше". Хотя оборот "может быть применено" и не означает точность этого утверждения, читатель может неверно интерпретировать его как доказанный факт [55].

Крайне важно делать акцент на общий результат, так как подгрупповые данные могут быть вариабельны. Истинна только оценка начальной общей гипотезы. Это положение хорошо проиллюстрировано на примере исследования ISIS-2. Групповой анализ данных применения ацетилсалициловой кислоты показывает зависимость ее эффективности от даты рождения пациентов: наибольший эффект отмечен у больных, рожденных под знаками Весы и Близнецы.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ: АБСОЛЮТНОЕ И ОТНОСИТЕЛЬНОЕ СНИЖЕНИЕ РИСКА

Если исследование признано положительным, это значит, что проводимое лечение доказало свое преимущество, но возникает вопрос: насколько это преимущество значимо? Степень оценки статистической достоверности (величина р) не показывает, насколько проводимое лечение эффективно. Крупные исследования позволяют обнаружить крайне малую эффективность лечения, в то время как его значимая эффективность может быть показана в пограничных по доказательной ценности исследованиях. Так каков же лучший способ оценки терапевтической эффективности, способный внести изменения в клиническую практику?

Рассмотрим гипотетическое клиническое исследование эффективности антиагрегантной терапии у 2 тыс. мужчин и женщин с высоким риском развития ИБС. Предположим, что 1 тыс. лиц получали лечение и 1 тыс. - плацебо. Наблюдение проводили в течение пяти лет. Его результаты представлены в табл. 11.2 (исследование А). У 200 из 1 тыс. лиц, получавших плацебо, зарегистрированы признаки ИБС, среди получавших лечение - у 100 человек. Эта разница статистически достоверна (p ‹0,0001), но важно ли это для практики?

Таблица 11.2. Оценка преимуществ лечения в трех гипотетических исследованиях

Примечание: АСР (абсолютное снижение риска) - разность частоты встречаемости событий в контрольной группе и группе лечения; ОСР (относительное снижение риска) - АСР/частота встречаемости событий в контрольной группе; число больных, которых необходимо пролечить, =

100/АСР.

Как уже было сказано, у 200 из 1 тыс. лиц, получавших плацебо, возникли признаки ИБС, т.е. пятилетний абсолютный риск развития ИБС составил 20% (высокий риск). В результате лечения он снизился на 10% в течение пяти лет. Можно провести расчет абсолютного и относительно снижения риска (формула для расчета представлена в сноске к табл. 11.2). Абсолютное снижение риска (АСР) - простая разница рисков в группах, относительное снижение риска (ОСР) - процентное соотношение между риском в обследуемой и контрольной группах. Ясно, что в нашем гипотетическом исследовании АСР составит 10% (20-10%), а ОСР - 50% (10/20×100%). Приведены также доверительные интервалы для этих величин.

По аналогии с вышеприведенным исследованием применения ацетилсалициловой кислоты 10% АСР соответствует снижению риска у 10 из 100 пролеченных пациентов в течение пяти лет. ОСР показывает, что это лечение уменьшает распространенность коронарных событий в два раза.

Какой же из показателей наиболее точно показывает степень эффективности? Для ответа на этот

вопрос рассмотрим другое исследование того же препарата, но у пациентов с меньшим риском (см. табл. 11.2, исследование В). В этом исследовании частота встречаемости в контрольной группе в течение пяти лет ниже, и составляет 10%. Она также уменьшается в два раза благодаря лечению. Таким образом, ОСР по-прежнему составляет 50%, но уменьшилось АСР (5%). В третьем исследовании (см. табл. 11.2, исследование С) участвовали лица с еще меньшей степенью риска. Признаки ИБС зарегистрированы у 2% пациентов в группе плацебо и у 1% лиц исследуемой группы. Соответственно ОСР вновь составляет 50%, а АСР снова ниже (1%). Из приведенных примеров следуют следующие выводы.

Во всех трех исследованиях отмечено одинаковое значение ОСР при абсолютно различных показателях АСР, значит, ОСР не отражает степень лечебной эффективности, поэтому более точным можно считать показатель АСР.

В представленных исследованиях происходит пропорциональное снижение риска развития ИБС, и из двух показателей более зависим от него АСР. Другими словами, АСР можно представить как произведение ОСР и частоты встречаемости ИБС в контрольной группе. Таким образом, чем выше риск развития заболевания, тем более обосновано таргетное лечение. Эту стратегию сегодня применяют при назначении статинов и антикоагулянтов для первичной профилактики сердечнососудистых катастроф. Кроме того, из результатов исследования заметно, насколько показатель риска в контрольной группе определяет степень объективности лечебного эффекта. При сравнении значений р и χ2 в исследованиях А и С (см. табл. 11.2) видно, что степень доказательности исследования, включающего 2 тыс. человек, снижается при использовании критерия ОСР.

РАЗМЕР ВЫБОРКИ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Хотя АСР - хороший показатель эффективности лечения, его нелегко концептуализировать. В исследовании А АСР, равное 10%, показывает, что 10 случаев развития ИБС из 100 удалось предупредить благодаря лечению, т.е. из в одном из десяти случаев удастся избежать возникновения осложнений ИБС. Количество больных, которых необходимо подвергнуть лечению, чтобы спасти одного, называют числом больных, которых необходимо пролечить. Его рассчитывают как 100/АСР (если АСР выражено в процентах) либо как 1/АСР (если АСР - абсолютная величина).

Несмотря на показательность АСР и числа больных, которых необходимо пролечить, обзор рекламных показателей клинических испытаний указывает на следующее: эффективность лечения обычно выражают с помощью ОСР (собственно значение этого показателя - более крупное число, чем АСР, что соответствует рекламным целям), в то время как побочные эффекты - показателем АСР, что позволяет скрыть действительную токсичность препарата.

Идеальное число больных, которых необходимо пролечить, равно 1, т.е. эффективным было лечение каждого пациента, но случаи такой эффективности довольно редки. В качестве примеров можно привести лечение инсулином с целью профилактики кетоацидоза при сахарном диабете 1- го типа, назначение левотироксина натрия для профилактики гипотиреоза. Число больных, которых необходимо пролечить, менее 10 регистрируют при лечении инфекционного процесса некоторыми антибактериальными препаратами, но в случае ССЗ его значения много выше (рис. 11.7). Данные клинической эффективности обычно не предоставляют пациентам, хотя многие из них желают с ними ознакомиться. Исследования показали, что такая информация повышает приверженность больных лечению даже препаратами с числом больных, которых необходимо пролечить, более 30 [56].

Рис. 11.7. Применение общего показателя числа больных, которых необходимо пролечить, для сердечно-сосудистых препаратов в целях снижения смертности: чем ниже показатель, тем выше эффективность профилактики смертности. Следует обратить внимание, что некоторые препараты для в/в введения назначают короткими циклами (тромболизис и применение ацетилсалициловой кислоты при остром ИМ), другие - на более длительный срок (статины), а некоторые - неэффективны (клопидогрел неэффективен в отношении снижения риска смерти).

Показатель, родственный числу больных, которых необходимо пролечить, - количество больных, которое необходимо пролечить для возникновения побочных эффектов. Исследование CAST (The Cardiac Arrhythmia Suppression) может служить хорошим примером: у пациентов, перенесших ИМ, при приеме антиаритмических препаратов I класса ОСР составил 60%, АСР - 4,8% [45]. Количество больных, которых необходимо пролечить для возникновения побочных эффектов, в этом случае составило 100/4,8=21. Из 21 пролеченного пациента один умер. Еще один пример: число больных, которых необходимо пролечить, при использовании ингибиторов ЦОГ2 с целью предотвращения развития пептической язвы составило 100 при увеличении риска сердечнососудистых событий, при этом количество больных, которое необходимо пролечить для возникновения побочных эффектов, составило около 100.

ОСР в большинстве базовых исследований рисков при ССЗ схож для ряда терапевтических схем. По данным табл. 11.3, пропорциональное снижение риска совпадает для антигипертензивной терапии при первичной профилактике инсульта или коронарных событий и для ацетилсалициловой кислоты и статинов - при лечении ИБС [57]. Таким образом, независимо от обследуемой группы, решающим фактором для определения абсолютной эффективности лечения служит степень начального риска.

Таблица 11.3. Относительное снижение риска в некоторых исследованиях

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ КРИВОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ

Так как графическое отображение полученных результатов крайне удобно и показательно как для авторов, так и для читателей, необходимо уметь проводить его объективную оценку. Пококк (Pocock) и соавт. издали прекрасное руководство по подготовке доклада результатов исследования и использованию в нем графиков [63]. Эффективные сердечно-сосудистые препараты уменьшают риск прогрессирования заболеваний, но не исключают его полностью. И в случае приема пациентом плацебо, и в случае терапевтического воздействия кривая выживаемости будет снижаться (рис. 11.8), и чем дольше проводится исследование или выше смертность (например, в случае исследований в области онкологии), тем больше будет снижаться кривая до тех пор, пока не исчезнет со смертью последнего пациента. Расстояние по вертикали между двумя кривыми в любой момент времени - показатель АСР (см. рис. 11.8). Следует обратить внимание, что величина АСР (следовательно, и число больных, которых необходимо пролечить) будет изменяться в зависимости от выбранного момента времени, и АСР, заявленное в конце исследования, будет соответствовать именно этой временной точке.

Рис. 11.8. Кривые выживаемости, отражающие сравнение эффекта лечения сердечнососудистыми препаратами и плацебо: в начале кривой выживаемость составила 100% в обеих группах, но со временем часть пациентов из группы плацебо достигли конечной точки, т.е. смерти. А - абсолютное снижение смертности (расстояние между кривыми по вертикали) зависит от временной точки. Б - длительность периода здоровья (расстояние между кривыми по горизонтали) также зависит от выбранной временной точки.

Если исследование сопровождается низким риском, как в случае большинства ССЗ, то кривая выживаемости будут неглубокой, и исследование покажет лишь данные ее начальной части. Выводы в рамках доступных данных в зависимости от характера кривой будут подразделяться на три категории.

• Первый тип - кривая продолжает отклоняться, т.е. эффективность со временем вырастет. Примеры исследований: HPS (Heart Protection Study, Исследование защиты сердца), RALES (The

Randomized Aldactone Evaluation Study, Исследование эффективности спиронолактона у больных СН).

•Второй тип - кривая рано разделяется и затем идет параллельно, т.е. эффективность лечения останется постоянной. Это возможно в случае, когда лечение проводили однократно, например лечение стрептокиназой в ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival cohort, Второе международное исследование выживаемости при ИМ; [65]).

•Третий тип - кривые сходятся в одной точке после окончания лечения, т.е. эффективность лечения со временем уменьшается, например определение концентрации активированного протеина С у больных бактериальным сепсисом в исследовании PROWESS (Тhe Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis, Всемирное исследование роли С-белка при тяжелом сепсисе).

Второй показатель кривой выживаемости - горизонтальное разделение - время, свободное от осложнений (см. рис. 11.8). В исследовании ISIS-2, изучавшем одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и пролонгированной формы стрептокиназы в течение одного года, эффективность лечения оказалась сопоставима с таковой при применении иАПФ в случае лечения СН [67]. Относительно доказанности снижения риска время, прошедшее без осложнений, по данным кривой будет зависеть от выбранного временного промежутка и не может быть точно оценено в рамках завершенного исследования.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Интерпретируя полученные данные, необходимо отразить следующие положения:

•внутренняя валидность - доказанность данных исследования;

•достаточность выборки пациентов, т.е. достаточно ли пациентов было обследовано;

•сопоставимость результатов с данными других исследований;

•внешняя валидность - применимость данных исследования в клинической практике.

ВНУТРЕННЯЯ ВАЛИДНОСТЬ

Доказанное специфическое сравнение двух групп пациентов определяется сопоставимостью этих групп по всем показателям, кроме тех, на которые направлено лечение. Лучший способ достижения такого баланса групп - рандомизация. В этом случае метод лечения определяют случайно. Рандомизация дает уверенность в том, что ни врач, ни больной не знают, какой вариант лечения использован, что устраняет влияние сознательных и подсознательных факторов. Рандомизация также гарантирует идентичность оценки полученных данных. Не гарантируя сбалансированность групп, рандомизация обеспечивает их среднюю сопоставимость. Так как сбалансированность также определяют случайно, необходимо согласовывать базовые характеристики и, при необходимости, вносить поправки. Стратификация рандомизации обеспечивает некоторую защиту от несбалансированности групп: на основе одного или двух факторов риска пациентов распределяют по группам и рандомизацию проводят отдельно для каждой из них.

Изучая отчет о клиническом испытании, необходимо обращать внимание на факт существования рандомизации и правильность ее проведения. Существует несколько методов рандомизации и не все они объективны. Центральная рандомизация с использованием специфического программного обеспечения для проведения случайного распределения - стандартный и единственный приемлемый способ в условиях открытого (не слепого) исследования. Все данные рандомизированных пациентов, независимо от их судьбы и того, получали ли они препарат, были исключены из исследования, переведены на другое лечение или показали плохую приверженность лечению, должны быть включены в итоговый погрупповой анализ, который называют анализом намерений к лечению. Это обеспечивает несмещенную сравнительную оценку различных стратегий.

Другие показатели внутренней ценности включают оценку степени деперсонализации исследования (например, двойное слепое исследование). Также оценивают качество и объем ухода за больными, неприверженными к лечению, полноценное решение проблем, связанных с выходом из исследования, соответствие между выводами и первичными целями, оптимальное изложение материала по степеням риска и ограничениям в рамках исследования.

ВНЕШНЯЯ ВАЛИДНОСТЬ

Внешняя ценность результатов исследования зависит от их применимости в рутинной клинической практике [68]. Такие исследования, как, например GISSI-1 [69] и HPS [70] имеют очень высокий уровень ценности. В исследовании GISSI-1 была изучена эффективность проведения тромболизиса у больных с острым ИМ в первые 12 ч с момента его развития, с подтвержденным диагнозом и не имеющих противопоказаний. Результат этого исследования имел большую клиническую ценность, а полученные данные до настоящего времени широко применяют в практической деятельности.

Определение параметров крупных исследований крайне важно для стран с различными системами здравоохранения. Четкие критерии подбора пациентов позволяют избежать гетерогенности групп, определить уровни риска и снизить необходимый объем выборки, что позволит создать группу больных, соответствующую жизненным реалиям. Одним из способов подсчета внешней ценности служит оценка соотношения рандомизированных и нерандомизированных пациентов и соотношение пациентов внутри рандомизированной группы. Практикующий врач также может сравнить базовые характеристики рандомизированных пациентов и пациентов из его личной практики.

Тактика лечения должна быть подвержена стандартизации с учетом показателей доказанности, актуальности, адекватности контроля и мер безопасности по сравнению с другими методами терапии. Клиническую значимость полученных данных окончательно определяют уже практические врачи: необходимо оценить, соответствует ли ведение больных (частота контрольных обследований, длительность наблюдения) в рамках исследования общепринятым стандартам. Внешнюю ценность результатов исследования безопасности применения препарата определяет полнота изложения всех побочных эффектов. В исследования HOPE [71] и ONTARGET [72] авторы не включили пациентов, не переносивших рамиприл, поэтому полученные данные риска развития рамиприлобусловленного кашля нельзя использовать в клинической практике.

МЕТААНАЛИЗ

Метаанализ - объективный количественный подход к соотношению результатов различных, но сопоставимых исследований. Ясно, что любое отдельно взятое исследование слишком мало, и суммирование данных даст более полное представление о проблеме, поэтому цель мета-анализа состоит в сопоставлении данных всех доступных исследований, предоставлении сводных данных, оценке предложенных гипотез и средней терапевтической эффективности, а также формировании общих выводов.

Важно, что метаанализу должны подвергаться только рандомизированные исследования, включающие одинаковое лечение у схожих групп пациентов, имеющие идентичные конечные цели, дизайн и характеристики ведения больных. Объединение всех исследований - нелегкая задача, так как данные некоторых из них могут быть не опубликованы и, следовательно, недоступны. Большинство опубликованных метаанализов имеет недостаточно высокое качество, и их изучение наводит на мысль о статистической неполноценности метода. Кроме того, метаанализ - расчетный, а не прямой метод измерения, что ограничивает его применение.

Достойный пример полноценного метаанализа - метаанализ исследований эффективности тромболизиса у больных с острым ИМ [73], применения иАПФ у лиц с СН [67] и эндартерэктомии из общей сонной артерии у пациентов с транзиторными ишемическими атаками, малыми формами инсультов в сочетании со стенозом сонных артерий [74]. Было установлено, что тромболизис наиболее эффективен у пациентов с подъемом сегмента ST (по данным ЭКГ) либо впервые диагностированной БЛНПГ; применение иАПФ эффективно у пациентов с СН любой степени, а эндартерэктомию следует проводить у больных с сужением просвета сонной артерии более чем

70%.

Существуют такие примеры метаанализов, когда данные ряда малых исследований были опровергнуты результатами одного крупного испытания. Например, результаты метаанализа исследования в/в введения сульфата магния при лечении ИМ, опубликованные в 1993 г. [75], были кардинально изменены в 1995 г. под влиянием более крупного испытания ISIS-4 [76]. К таким же случаям можно отнести исследование применения ацетилсалициловой кислоты для профилактики преэклампсии [77]. Наиболее вероятное объяснение в каждом случае замены данных метаанализов более мелких исследований результатами более крупных испытаний - их лучший конечный результат. Проблема склонения данных метаанализов в ложноположительную сторону остается одной из самых важных, но имеет простое решение - поиск неопубликованных данных.