6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

Фармакокинетические факторы определяют концентрацию препарата на пике и в устойчивой стадии кривой, и в результате индивидуальных различий в абсорбции, распределении, метаболизме и экскреторном клиренсе они не могут поддерживаться на одном уровне. Причины вариабельности концентрации препаратов у целевой популяции пациентов, получающей клинически значимые дозы ЛС, исследует один из разделов фармакокинетики - популяционная фармакокинетика. Демографические, патофизиологические и терапевтические особенности пациента (например, масса тела, экскреторная и метаболическая функция, сопутствующее лечение) могут влиять на зависимость дозы от концентрации. Так, например, на стадии плато концентрации препаратов, экскретирующихся преимущественно почками, обычно выше у больных с почечной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной почечной функцией, получающих ЛС в тех же дозах. Популяционная фармакокинетика определяет и идентифицирует измеряемые патофизиологические факторы, приводящие к изменению зависимости дозы от концентрации препарата, исследует степень этих изменений и, если они ассоциируются с клинически значимыми сдвигами в терапевтическом индексе, модифицирует дозирование препарата. Например, поскольку ответ на п/к введение нефракционированного гепарина натрия вариабелен в силу непрогнозируемой абсорбции и связывания с белками, лечение контролируют с помощью определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Низкомолекулярные гепарины обладают значительно более надежной абсорбцией и прогнозируемо взаимодействуют с белками, следовательно, их можно назначать в дозе, зависящей исключительно от массы тела, а не от времени свертывания крови.

Еще одним примером вариабельности эффекта лечения служит низкорениновая гипертензия, часто возникающая у пациентов афрокарибского происхождения. Она отличается развитием слабого ответа на препараты, блокирующие РАС (β-адреноблокаторы, иАПФ, БРА), когда их назначают в монотерапии [17].

В качестве факторов, способных изменять метаболизм ЛС, выделяют и генетические причины. Примером того, как дефект одного гена существенно влияет на терапевтическую эффективность, служат пациенты с дефектом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, склонные к развитию гемолитических анемий в ответ на применение окисляющих препаратов (например, противомалярийных средств) [18]. Последующие части этой главы будут посвящены исключительно фармакогенетике сердечно-сосудистых препаратов (см. "Фармакогеномика, фармакогенетика и сердечно-сосудистые препараты").

Наконец, вариации ответа на лечение могут быть вызваны искусственно: пациент может не быть привержен лечению в связи с отсутствием очевидных изменений в своем состоянии. Такая ситуация нередка и при лечении ССЗ.

В случае лечения варфарином значение могут иметь все вышеописанные механизмы вариабельности дозы: фармакокинетику препарата могут изменять бытовые причины (например, прием пищи), антагонизм с эндогенным витамином К или отличия в метаболизме вследствие генетических влияний (вариации в гене фермента цитохрома CYP2C9, определяющего метаболизм варфарина, ответственны за различия в эффективности препарата и, как следствие, склонности к кровотечениям) [15]. Наконец, отсутствие приверженности лечению - одна из ведущих причин отсутствия ответа или его неадекватности при использовании антикоагулянтов. Биохимический мониторинг действия препарата - один из путей достижения целевой дозы. В случае приема внутрь антагонистов витамина К доказанным надежным биологическим маркером их эффективности считают показатель международного нормализованного отношения (МНО).

Среднее значение зависимости "доза-эффект" препарата определяют, исходя из совокупности индивидуальных кривых отдельных пациентов, поэтому во избежание передозировки у конкретного больного общепринятой практикой служит титрование дозы в начале лечения. Например, пожилые пациенты часто более чувствительны к эффекту вазодилататоров, чем молодые, и поэтому лечение у них начинают с назначения меньших доз.

КЛАССОВЫЙ ЭФФЕКТ

Большинство достижений в лечении ССЗ связаны с обнаружением новых молекулярных мишеней и новых молекул, модулирующих их функции. Тем не менее на сегодняшний день для новых химических веществ более характерно копирование действия известных препаратов. Практикующий врач имеет возможность выбирать из множества представителей иАПФ, БРА, β- адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов и пяти представителей статинов. Основная причина быстрого увеличения числа похожих ЛС состоит в том, что коммерческие фармацевтические компании стремятся занять свой сегмент рынка, особенно если он велик, как в случае сердечно-сосудистых препаратов.

Важной предпосылкой к разработке новых агентов известного класса считают то обстоятельство, что их эффективность служит результатом класс-эффекта. Маркетинговые исследования подчеркивают, что различия между препаратами, принадлежащими к одному классу, минимальны, поэтому трудно ожидать, что ЛС со схожим механизмом действия будут иметь существенно отличный эффект. История изъятия церивастатина¤ демонстрирует, что не все статины одинаковы. Следует учитывать, что регулирующие и компенсационные организации могут использовать класс-эффект для того, чтобы назначить использование наиболее дешевого препарата какого-либо класса, но его выбор должен быть основан на результатах соответствующих клинических исследований. Только они представляют точные доказательства относительно соотношения "риск-польза" и эффективности применения ЛС в конкретной дозе. Среди препаратов одного класса необходимо выбирать средство с наивысшим уровнем доказательности по результатам исследований.

ПЛЕОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТОВ

Отдельные классы сердечно-сосудистых препаратов обладают несколькими механизмами действия. Такая множественность эффектов известна как плеотропность. Она свойственна иАПФ (сосудорасширяющее, антипролиферативное, антиоксидантное действие и др.) и статинам (снижение концентрации ХС ЛПНП, противовоспалительное действие). Часто дополнительные эффекты обнаруживают исключительно in vivo в экспериментах на животных, и их клиническая значимость не ясна. Сердечно-сосудистые эффекты иАПФ можно объяснить их сосудорасширяющим и гипотензивным эффектом [19], а протективное действие статинов - снижением концентрации ХС в крови [20]. Недавние исследования свидетельствуют о возможной диссоциации между клинической пользой антагонистов РААС и их воздействием на АД (HOPE - Исходы поражения сердца и оценка профилактики, ASCOT - Англо-скандинавское исследование сердечных исходов, ONTARGET - Продолжающееся исследование конечных исходов при использовании телмисартана и его комбинации с рамиприлом), так же как между клинической выгодой статинов и снижением концентрации ЛПНП (JUPITER - Обоснование профилактического использования статинов: интервенционное исследование розувастатина).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Пациенты с ССЗ, как правило, принимают несколько препаратов, что предполагает их взаимодействие. Этому вопросу было посвящено множество публикаций, но их точного запоминания обычно не требуется (особенно учитывая то, что результаты многих исследований клинически незначимы). Достаточно понимания нескольких фундаментальных концепций и учета возможности взаимодействия препаратов у конкретного пациента. Существует ряд Интернетсайтов, предлагающих врачу обновленный справочник по взаимодействиям между препаратами.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Взаимодействия вазодилататоров приводят к повышению частоты возникновения гипотензивных реакций - желательному эффекту в рамках гипертензии и нежелательному, если пациенты принимают органические нитраты и ингибиторы фосфодиэстеразы V типа (например, силденафил), что усиливает симптоматическую гипотензию и риск падений у пожилых (более склонны к гипотензии вследствие возрастного физиологического ослабления барорефлексов). Наоборот, ЛС, вызывающие задержку натрия и воды (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды), обычно блокируют эффекты мочегонных средств. Антиагреганты и антикоагулянты увеличивают риск возникновения кровотечения у пациентов, принимающих одновременно препараты обеих групп. Все классы антиаритмических препаратов становятся более проаритмогенными при одновременном приеме (например, амиодарон и флеканид) или приводят к брадикардии в случае совместного использования с β-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов или дигоксином. Сочетанное назначение иАПФ, БРА, антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков приводит к развитию гиперкалиемии.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Фармакокинетические взаимодействия возможны при изменении метаболизма или выделении ЛС. Примером может служить индукция (противоэпилептические средства) или ингибирование (определенные антибиотики, амиодарон) ферментов CYP, приводящее к ослаблению или усилению антикоагулянтных эффектов варфарина. Другие клинически важные взаимодействия включают уменьшение почечной экскреции дигоксина амиодароном, блокаторами медленных кальциевых каналов или рядом ЛС (фибраты, противогрибковые и противовирусные препараты),

ослабляющих метаболизм статинов и увеличивающих риск развития миозита и рабдомиолиза. Практикующие врачи должны знать о таких важных и распространенных проблемах.

Препараты с низким терапевтическим диапазоном заслуживают специального рассмотрения. Для таких средств эффективная терапевтическая концентрация в плазме близка к диапазону концентраций, приводящих к развитию побочных эффектов, поэтому даже незначительные изменения плазменной концентрации могут вызвать отрицательные воздействия. Это, например, касается варфарина, дигоксина, противоэпилептических средства и циклоспорина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПРЕПАРАТОВ

Высокая распространенность ССЗ может свидетельствовать о том, что применяемые препараты назначают крайне широко, на длительный срок и их использование сопровождается высоким риском развития нежелательных эффектов. Главная причина возникновения абсолютного большинства неблагоприятных воздействий, относящихся к использованию сердечно-сосудистых средств, состоит не в том, что они опасны, а скорее в том, что к рутинному применению допущены лишь некоторые из них.

За прошедшие десять лет такие ЛС, как гамотеролΡ (β-адреномиметик), мибефрадил¤ (блокатор медленных кальциевых каналов), флосекинанΡ (вазодилататор), церивастатин¤ (статин), ксимелаготранΡ (антикоагулянт) и римонобантΡ (агонист коннабиноидной системы) лишились лицензии или были исключены из использования в связи с токсичностью. Для других препаратов, таких как сибутрамин (антагонист рецептора 5HT), по соображениям безопасности были изменены инструкции к применению.

Наиболее распространены побочные действия первого типа - последствия механизма действия препарата (например, бронхиальная астма, усиленная применением β-адреноблокаторов). Побочные эффекты второго типа не связаны с механизмом действия препарата, поэтому непредсказуемы, часто довольно серьезны, но редки. Ко времени поступления на рынок новый препарат обычно испытывают на 5 тыс. добровольцах. Если серьезные неблагоприятные воздействия встречаются с частотой одно на 5 тыс. или реже, то маловероятно, что они возникнут до тех пор, пока препарат не станет широкодоступным. Побочные эффекты второго типа можно обнаружить лишь при наблюдении после начала продажи ЛС, что служит компонентом оценки любого нового препарата. Национальная комиссия регулирования лекарственных средств европейских стран разработала систему контроля над побочными эффектами лекарственных препаратов с глобальной координацией через Всемирную организацию здравоохранения (Межведомственный центр международного лекарственного мониторинга - Collaborating Centre for International Drug Monitoring, http://www.who-umc.org). Примером действенности этой системы среди сердечно-сосудистых препаратов служит изъятие энкаинида и флосекинина (высокая смертность), мибефрадила¤ (множественные взаимодействия с другими ЛС) и терфенадина¤ (фатальные сердечные аритмии).

Следует отметить, что серьезные, но непредсказуемые побочные эффекты могут возникать только у одного конкретного представителя класса ЛС, имеющих одну точку приложения. Один из примеров - практолол¤ - β-адреноблокатор, изъятый из применения в связи с высоким риском развития ретроперитонеального фиброза. Это осложнение не было обнаружено у других представителей данного класса препаратов. Позднее в связи с неприемлемо высоким риском развития рабдомиолиза по сравнению с другими статинами было прекращено использование церивастатина¤. Ограниченная информация о безопасности препарата во время лицензирования остается убедительной причиной от применения новых ЛС того же класса до возникновения необходимости в них.

ВЛИЯНИЕ НЕКАРДИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

По последним данным, сердечно-сосудистая токсичность рофекоксиба¤ (нестероидное противовоспалительное средство) привела к его временному изъятию из продажи и решению вопроса о применении других ингибиторов ЦОГ2 [21]. Нестероидные противовоспалительные средства - не первые препараты, не предназначенные для лечения ССЗ, способствующие увеличению риска поражения сердечно-сосудистой системы. В 1997 г. после получения данных о неблагоприятном влиянии на сердечно-сосудистую систему были изъяты из продажи фенфлурамин¤ и дексфенфлурамин¤ (аноректические средства для лечения избыточной массы тела). В 1998 г. в связи с риском развития фатальных аритмий было прекращено применение терфенадина¤ (антигистаминное средство). Была показана его связь с системой ингибиторов цитохрома p450. Два года спустя после сообщений о случаях сердечной аритмии и смерти был

изъят из продажи цизаприд¤ (агонист рецептора серотонина 5-HT4 для лечения гастроэзофагеального рефлюкса).

Благоприятное влияние на другие системы органов может быть ассоциировано с нежелательным воздействием на сердечно-сосудистую систему. Такое направление, как изучение влияния несердечно-сосудистых ЛС на сердце, не является ведущим, поэтому соотношение между сердечно-сосудистым риском и пользой не может быть определено. В пределах существующих регуляторных алгоритмов нелегко обнаружить недостатки препаратов на долицензионном этапе, что создает барьеры к обнаружению относительно необычных побочных эффектов. Существующие законы запрещают регулирующим агентствам вести исследования по безопасности препаратов на этапе постлицензирования. Таким образом, необходимы новые подходы к регистрации сердечно-сосудистых эффектов новых фармакологических средств, не направленных на лечение ССЗ. С целью предсказания сердечно-сосудистого риска можно использовать суррогаты. Американское управление по контролю над продуктами и ЛС (FDA) и Европейское агентство ЛС (EMEA) во время разработки ЛС требуют измерения интервала Q-T. Это связано с тем, что существенное увеличение указанного интервала считают предиктором смертельной аритмии. Международная конференция гармонизации (документы E14 и S7B) подчеркивает необходимость определения интервала Q-T во время проведения доклинического и клинического этапов тестирования для оценки состояния сердечно-сосудистой системы в условиях in vivo в дополнение к проведению ЭКГ и его оценкой in vitro. Оценка также должна включать специализированное исследование состояния реполяризации миокарда [22, 23]. Выводы относительно неблагоприятных эффектов можно сделать только при изучении полученной информации и клинических данных [24].

Неточность может быть минимизирована только при применении фармакогеномики и других новейших технологий. Тем не менее в настоящее время необходимо повысить эффективность определения сердечного риска. Это возможно только с помощью увеличения числа пациентов и продолжительности исследования на стадиях пре- и постлицензирования до значений, позволяющих с уверенностью говорить об отсутствии поражения сердечно-сосудистой системы. Механизмы достижения этой цели вполне доступны [25].

КАРДИОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Сердце - мишень неблагоприятного воздействия многих препаратов. Потенциальные кардиотоксические агенты наиболее ярко представлены среди ЛС, применяемых для лечения рака. Поскольку выживаемость больных раком продолжает увеличиваться, кардиологи все чаще сталкиваются с сердечно-сосудистыми нарушениями, связанными с лекарственной кардиотоксичностью.

Наиболее частые сердечно-сосудистые осложнения при применении антрациклинов и родственных им препаратов (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин¤ и митоксантрон) - СН, дисфункция ЛЖ и, очень редко, потенциально фатальный миокардиальноперикардиальный синдром. Риск развития СН увеличивается с ростом кумулятивной дозы и возраста, после грудной радиотерапии или при ССЗ в анамнезе. Непрерывная инфузия или параллельное назначение дексразоксана могут уменьшить риск возникновения СН. Перед назначением любого потенциально кардиотоксичного препарата требуется базовая оценка функции ЛЖ по данным ЭхоКГ. Доклиническая стадия ССЗ может служить противопоказанием к назначению антрациклинов, поэтому после достижения совокупной дозы 360 мг/м2 вплоть до завершения лечения и после него ЭхоКГ следует выполнять повторно. На сегодняшний день не существует стандартных подходов к частоте проведения ЭхоКГ или долгосрочному наблюдению. Острую кардиотоксичность (неспецифические изменения ЭКГ и аритмия) регистрируют редко и обычно считают клинически незначимой.

•Алкилирующие агенты (например, циклофосфамид) могут вызывать миокардит и остановку сердца. Риск увеличивается с ростом совокупной дозы и после проведения грудной радиотерапии или назначения антрациклинов. Острая кардиотоксичность проходит преимущественно спустя 1- 10 дней после лечения. Есть сообщения о редких случаях развития геморрагического миокардита.

•Среди моноклональных антител трастузумаб может вызвать остановку сердца и дисфункцию ЛЖ (особенно при сочетании с антрациклинами, циклофосфамидом или паклитакселом). Начальную и последующую оценку функции ЛЖ рекомендовано проводить во время и после лечения.

Оптимальный подход к долгосрочному наблюдению не разработан. Ритуксимаб может вызвать острую гипотензию, сосудистый отек или аритмию.

•Интерлейкины могут вызвать гипотензию, связанную с повышением проницаемости сосудов, и преходящую дисфункцию ЛЖ (во время введения). Пациенты, получающие ритуксимаб или интерлейкины, с целью контроля гемодинамики должны подвергаться клиническому мониторингу.

•Антиметаболиты капецитабин и фторурацил могут вызвать ишемию, связанную, вероятно, с сосудистым спазмом или тромбозом (особенно у пациентов с ССЗ в анамнезе). Во время лечения рекомендовано проведение клинического и телеметрического контроля. Цитарабин может вызвать перикардит и, реже, СН.

•Алкалоиды барвинка также могут вызывать ишемию, поэтому требуется наблюдение за состоянием пациентов. Больные с ССЗ могут нуждаться в дополнительном антиангинальном лечении. Паклитаксел может вызывать гипотензию или аритмию, развивающуюся по механизму гиперчувствительности (наджелудочковые или желудочковые тахиаритмии, АВ-блок).

•Ингибиторы тирозинкиназы - синутинибΡ и иматиниб - также вызывают остановку сердца и дисфункцию ЛЖ, в связи с чем необходим постоянный мониторинг за состоянием пациентов. Риск развития СН практически исчезает после прекращения лечения.

ФАРМАКОГЕНОМИКА, ФАРМАКОГЕНЕТИКА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Фармакогеномика - направление фармакологии, изучающее влияние генетических изменений на чувствительность к препаратам и связь экспрессии гена или нуклеотидного полиморфизма (SNPs) с эффективностью ЛС или его токсичностью. Цель фармакогеномики - развитие рационального подхода к медикаментозному лечению с учетом генотипа пациента, что позволяет гарантировать максимальную эффективность при минимальных отрицательных последствиях. Такие подходы открывают новые горизонты "персонифицированной" медицины, в рамках которой назначение ЛС и их сочетаний подбирают в соответствии с уникальной генетикой человека.

Фармакогеномика изучает весь генотип человека, в то время как фармакогенетика - взаимодействие единичных генов с ЛС. Данные по фармакогеномике доступны на Интернет-сайте

Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base (База данных по фармакогенетике и фармакогеномике; http://www.pharmgkb.org).

Вопрос об использовании генетической информации в клинической практике все еще обсуждается. Одна из проблем применения фармакогенетики - отсутствие алгоритма назначения и технической базы для проведения генетического анализа. До настоящего времени не идентифицирован полиморфный вариант, дающий объективную оценку эффективности тех или иных сердечнососудистых препаратов.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

Существует около 60 различных генов CYP. Современный список генетических вариаций CYP представлен в Интернете (http://www.imm.ki.se). Наиболее изученный CYP-обусловленный лекарственный метаболизм реализуется ферментами подклассов CYP2D6, CYP3A и CYP2C. Людей с генетически детерминированной низкой активностью CYP2D6 или полным отсутствием таковой называют медленными метаболизаторами, тогда как лиц с полностью сохранной функцией этого фермента - быстрыми метаболизаторами. Медленные метаболизаторы входят в группу повышенного риска развития пролонгированного терапевтического эффекта препарата или его высокой токсичности. У быстрых метаболизаторов, в свою очередь, не всегда возможно достижение терапевтических доз. Например, инактивация β-адреноблокатора метопролола у медленных метаболизаторов снижена, что приводит к риску развития гипотензии или брадикардии. Блокаторы медленных кальциевых каналов и статины метаболизируются

группой CYP3A, антикоагулянты группы антагонистов витамина K - CYP2C.

Ферментативный метаболизм - не единственная детерминанта фармакокинетики. Лекарственным переносчикам, разделяемым на системы захвата и выведения, отводят особую роль в установлении распределения препарата, его всасывания в кишечнике и экскреции почками. Так, полиморфизм ABCB1 (P-гликопротеин) связан с более высоким риском развития токсичности дигоксина.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ

Существует ряд фармакологических мишеней, таких как рецепторы, ферменты, ионные каналы, липопротеины, факторы коагуляции, и пути сигнальной трансдукции. Они могут иметь различную последовательность генов, что влияет на эффект применяемого ЛС. Можно привести несколько примеров такого полиморфизма: α-аддукцин (Gly460Trp), ангиотензиноген (Met235Thr), рецептор ангиотензина II 1-го типа (A1166C), АПФ (вставка или делеция ACE I/D), переносчик ХС (CETP; B1/B2), аполипопротеин E (APOE; E2/E4), V фактор Лейдена (Arg506Gln) и ген гликопротеина IIIa (GPIIIa; PlA1/A2 polymorphism). Проведено множество исследований, направленных на обнаружение генов, влияющих на эффекты действия статинов. Был установлен незначительный

вклад полиморфизма ГМГ-КоА-редуктазы и генов APOE, но эти результаты требуют ратификации в более крупных исследованиях. Даже в случае подтверждения этой теории эффекты, вероятно, будут незначительными и не приведут к изменениям в применении этой группы препаратов.

ВАРФАРИН

В отношении варфарина подобрана самая богатая база генетических исследований. Генетические вариации объясняют различия в дозах, назначаемых пациентам: генетика объясняет две трети из 30-60% всех вариаций требуемой дозы, зависящих от генетических, демографических и клинических факторов. Была установлена четкая зависимость между дозозависимым эффектом варфарина и двумя генами белков CYP2C9 и VKORC1. Первый из них отвечает за метаболизм варфарина, а посредством другого препарат реализует свое действие. Существуют два варианта белка CYP2C9, не способных полностью метаболизировать варфарин, - CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Установлено, что вариант CYP2C9*3 обладает значительно меньшей активностью по сравнению с CYP2C9*2, поэтому носители этих аллелей нуждаются в меньших дозах препарата, что повышает риск развития передозировки и кровотечения (особенно на начальных этапах лечения). Таким образом, генотип CYP2C9 связан с кровотечениями [29]. Варфарин реализует свой антикоагулянтный эффект посредством ингибирования фермента витамин К-редуктазы (VKOR) и приводит к уменьшению восстановления витамина К. Оказалось, что кинетика и метаболизм варфарина у лиц-носителей генотипа VKORC1AA существенно изменяется. Им требуются значительно более высокие ежедневные дозы препарата, чем носителям генотипов GA или GG. Вариации генов белков CYP2C9 и VKORC1 реализуют около 55% изменчивости ежедневной потребности в антикоагулянте. Потребность в ежедневной дозе варфарина у пациентов с полиморфизмом VKORC1, GA, и GG составляет 75% таковой у пациентов с генотипом AA. Средняя доза, необходимая пациентам, гомозиготным по GG, выше, чем у носителей аллели GA и ниже всего у лиц, гомозиготных по аллели АА. Была обнаружена корреляция между этнической принадлежностью и активностью CYP: у 10% лиц кавказского и афроамериканского происхождения она снижена.

Вопрос о том, когда и как использовать данные генетического анализа в отношении варфарина, все еще обсуждается. Одна из основных проблем - отсутствие четкого алгоритма исследования.

АНТИАГРЕГАНТЫ

Резистентность к ацетилсалициловой кислоте рассматривают в качестве возможной причины отсутствия эффекта от ее применения, высокого риска развития тромбоза, ИМ, инсульта и увеличения сердечно-сосудистой смертности. Реакция тромбоцита на применение ацетилсалициловой кислоты зависит от комплекса фенотипических особенностей, обусловленных целым рядом генов и молекулярных механизмов. Зависимость эффекта коррелирует с активностью фермента ЦОГ1, чем отчасти можно объяснить вариабельность активности препарата, но специфический ген, ответственный за эти механизмы, не идентифицирован [30].

Клопидогрел - пролекарство, требующее для перехода в активную форму - 2-оксиклопидогрел - участия ферментов-оксигеназ (CYP3A4 и другие ферменты семейства CYP). Активная форма препарата ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов посредством блокирования рецептора P2Y12. По данным авторов, ответ на прием клопидогрела в 4-30% случаев развивается в течение 24 ч. В качестве причины подобного изменения чувствительности к препарату рассматривают его взаимодействие с субстратами и ингибиторами CYP3A4, а также полиморфизм путей фармакокинетики и фармакодинамики клопидогрела [31].

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Установлен множественный полиморфизм β-адрено-рецепторов, что объясняет различную выраженность антигипертензивного и кардиопротективного действия β-адреноблокаторов, но генетическое тестирование каждого пациента, получающего препараты этой группы, в широкой клинической практике нецелесообразно.

И β1-, и β2-подтипы адренорецепторов полиморфны. Выделяют два основных варианта гена β1- адрено-рецепторов (Ser49Gly и Arg389Gly) и три варианта гена β2-адренорецепторов (Arg16Gly, Gln27Glu и Thr164Ile). Они не играют существенной роли при таких ССЗ, как гипертензия, коронаропатия и хроническая СН. Тем не менее пациенты, гомозиготные по аллели Arg389, вероятно, обладают высокой чувствительностью рецепторов, в то время как носители гомозиготного полиморфизма Gly389 - низкой или отсутствием таковой. Наконец, полиморфизм β2- адренорецепторов типа Arg16Gln27, вероятно, обусловливает чувствительность к агонистиндуцированной десенситизации и коррелирует с низкой частотой распространенности СН.

Для подтверждения этих данных и оценки их клинической значимости требуется проведение крупных исследований.

Пациенты с повышенной экспрессией гена β-адрено-рецепторов могут иметь высокие базальные значения ЧСС и АД и при этом демонстрировать большую чувствительность к β- адреноблокаторам.

Фармакокинетика некоторых β-адреноблокаторов (метопролол, карведилол, тимолол, пропранолол) может зависеть от полиморфизма гена белка CYP2D6. Так, у пациентов с низким метаболизмом карведилола (5-10% лиц кавказского происхождения) обнаруживают более высокую концентрацию препарата в крови. Фармакодинамические факторы в большей степени, чем фармакокинетические, определяют эффективность лечения β-адреноблокаторами, поэтому оптимальную дозу любого препарата следует подбирать строго индивидуально.

ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВУЮ СИСТЕМУ

Полиморфизмом гена ангиотензиногена (ACE I/D) и рецептора ангиотензина II 1-го типа (AT1R), а точнее частотой и степенью его экспрессии, как предполагают, можно объяснить различие реактивности этих рецепторов у представителей белой и черной рас, но исследования по этой теме еще не завершены. Различие аллелей, вероятно, объясняет степень токсичности иАПФ, которая выражается в ухудшении функций почек и возникновении кашля. Специфические признаки, определяющие характер ответа пациента на прием иАПФ в начале лечения, в настоящее время неизвестны, поэтому результаты исследования полиморфизма вышеперечисленных генов, возможно, откроют новые перспективы для применения этих препаратов в клинической практике.

ПОЛЬЗА И РИСК НАЗНАЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПРЕПАРАТОВ ОТДЕЛЬНЫМ БОЛЬНЫМ

ПОЖИЛЫЕ ЛЮДИ

Пожилые люди составляют самую большую группу пациентов, требующих особого подхода, так как очень часто они страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями и внесердечными нарушениями. Кроме того, пожилые пациенты чаще всего принимают множество различных ЛС, экскрецию которых осуществляют почки и печень. Именно поэтому следует учитывать возможность нарушения функций этих органов у лиц пожилого возраста. Ослабление метаболизма чаще свойственно препаратам, которые выводятся преимущественно печенью, и наиболее часто его обнаруживают у истощенных субъектов. С возрастом уменьшается содержание воды в организме и увеличивается объем жировой ткани, следовательно, количество гидрофильных субстратов уменьшается, а липофильных - растет, что служит основанием для назначения в этой группе больных препаратов в более низких дозах [35]. Так, высокий риск токсичности дигоксина отмечен у пациентов со сниженным почечным клиренсом, что обусловливает его назначение в более низких дозах. В связи с низким содержанием жидкости у пожилых пациентов, изменениями механизма диуретического и натрийуретического эффектов назначение диуретиков в неадекватной дозе приводит к развитию тяжелой гиповолемии, что вызывает ухудшение перфузии жизненно важных органов. Сниженный почечный клиренс петлевых и тиазидных диуретиков приводит к нарастанию их концентрации в плазме крови и, как следствие, к усилению побочных эффектов при нарушении функций почек.

Фармакодинамический эффект сердечно-сосудистых препаратов у пожилых пациентов может быть снижен: наибольшая разница в соотношении "эффективность-возраст" выражается в виде уменьшения эффективности β-адреноблокаторов и слабой реакции сосудов, тканей сердца и легких на их прием. Предполагают, что этот факт обусловлен снижением активности белка G. По данным большинства исследований, с возрастом чувствительность α-адренорецепторов не уменьшается, как и восприимчивость к иАПФ. Что касается блокаторов медленных кальциевых каналов, то отмечено незначительно усиление эффекта ЛС из группы дигидропиридинов, в то время как негидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов не показали изменений у пожилых больных (кроме снижения частоты обнаружения удлинения интервала P-R). Одно из изменений, развивающееся у лиц пожилого возраста, - прогрессирующее ослабление регуляции гомеостаза, поэтому эффекты ряда препаратов выражены намного сильнее: в результате приема антигипертензивных средств развивается ортостатическая гипотензия, диуретиков - дегидратация, гиповолемия и электролитные нарушения, при приеме антикоагулянтов - кровотечения, сахароснижающих препаратов - гипогликемия, при применении нестероидных противовоспалительных средств - дисфункция ЖКТ. Ортостаз, обусловливающий

обморочные состояния и падения, у пожилых пациентов регистрируют с частотой 5-33%. Как было упомянуто ранее, нежелательные эффекты приема ЛС у пожилых больных обусловлены не только возрастом, но и сочетанным приемом множества препаратов в связи с большим количеством соматических заболеваний. [36, 37].

Не существует общих правил назначения ЛС для всех пожилых пациентов. Титрование дозы следует проводить строго индивидуально, с учетом массы тела и функции почек. В случае назначения дигоксина полезным считают мониторирование его концентрации в плазме крови, снижение начальной дозы до половины значений, обычных для более молодых пациентов, и ее дальнейшее осторожное повышение до достижения терапевтического эффекта. Кроме того, пациенты старшего возраста редко участвуют в клинических испытаниях, поэтому четкие рекомендации по целевым плазменным концентрациям препаратов не разработаны.

ДЕТИ

Особые трудности возникают при лечении детей, так как большинство препаратов, которых назначают взрослым, не лицензированы к применению в этой группе больных. Наиболее существенная проблема - отсутствие определенной для детей дозы, так как законодательно им запрещено участвовать в клинических испытаниях. Сегодня Европейский союз рекомендует фармакологической индустрии включать детей в процесс испытания ЛС и, предположительно, в скором времени начнутся исследования в области педиатрии. Пока же сердечно-сосудистые препараты детям назначают эмпирически, а расчет дозы выполняют исключительно на основании массы и площади поверхности тела.

ЖЕНЩИНЫ ДЕТОРОДНОГО ВОЗРАСТА

Риск назначения ЛС в группе молодых женщин детородного возраста состоит в опасности тератогенного воздействия препарата на плод в случае наступления незапланированной беременности. Так как органогенез происходит в первые 8 нед беременности, существует реальная опасность возникновения пороков развития у плода еще до установления факта беременности. Именно поэтому во время беременности рекомендовано прибегать к применению препаратов с доказанной безопасностью - тиазидных диуретиков и β-адреноблокаторов. В связи с тем что исследование тератогенности препаратов на беременных провести невозможно, лучше, избегая риска развития опасных побочных эффектов, ограничиться назначением известных ЛС. В случае назначения заведомо тератогенных препаратов (например, иАПФ, БРА, вызывающих пороки развития почек и органа слуха, или статинов) врач обязан предупредить пациентку о побочных эффектах и настоять на эффективной контрацепции. При планировании беременности необходимо отменить прием всех тератогенных агентов и в случае необходимости заменить их безопасными препаратами. Отдельная проблема - назначение варфарина, который обладает тератогенным эффектом в I триместре и вызывает фетальные кровотечения в III триместре. Альтернативой может служить гепарин натрия, так как он не проникает через плацентарный барьер [38].

ПАЦИЕНТЫ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

У пациентов с патологическими изменениями печени требуется снижение дозы препаратов из группы блокаторов медленных кальциевых каналов и антагонистов рецепторов анготензина, так как они метаболизируются печенью. Особое внимание следует уделить применению антикоагулянтов, так как они имеют более длительный период полувыведения. Кроме того, дисфункция печени способствует уменьшению активации пролекарств, например большинства иАПФ (включая эналаприл и рамиприл). Предпочтение отдают лизиноприлу, так как он не является пролекарством. Статины, как известно, увеличивают активность печеночных трансаминаз, что требует более тщательного мониторинга состояния печени в случае назначения этих препаратов больным с нарушением ее функции.

ПАЦИЕНТЫ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Пациенты с нарушением функций почек (концентрация креатинина в крови более 133 ммоль/л у мужчин и более 124 ммоль/л у женщин либо протеинурия, превышающая 300 мг в течение 24 ч) входят в группу высокого риска развития ССЗ. Известно, что функциональную способность почек можно рассчитать более точно с использованием формул MDRD или Кокрофта-Голта по клиренсу креатинина: если он не превышает 60 мл/мин на 1,73 м2 в течение 3 мес или более, функцию почек считают сниженной. Доказано, что преимущественное применение препаратов групп иАПФ и БРА замедляет прогрессирование почечной недостаточности и протеинурии, что, в свою очередь, снижает степень сердечно-сосудистого риска. Возможное нарушение функций почек в результате

приема препаратов этих групп считают клинически незначимым, за исключением случаев развития угрожающей гиперкалиемии. Сопутствующее назначение антагонистов рецепторов минералокортикоидов повышает риск возникновения гиперкалиемии, что обусловливает нерациональность его применения. По последним сообщениям Европейского общества кардиологов, повышение концентрации креатинина в крови более чем на 50% по сравнению с исходными значениями либо ее увеличение до 265 ммоль/л приводит к развитию СН. Содержание креатинина около 265-310 ммоль/л - показание к снижению дозы иАПФ на 50% и мониторингу концентрации электролитов в крови. Если содержание креатинина превышает 310 ммоль/л, необходимы немедленная отмена приема иАПФ, контроль электролитного состава плазмы и прекращение применения других ЛС, способствующих увеличению концентрации калия в крови, особенно если она превышает 5,5 ммоль/л. Среди последних можно выделить препараты калия и калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренонΡ, амилорид¤). При увеличении концентрации калия в крови до 6 ммоль/л и более необходим мониторинг ЭКГ.

В целях достижения целевых значений АД часто прибегают к использованию диуретиков. Пациенты с нарушением функций почек часто склонны к резистентному типу артериальной гипертензии, поэтому им целесообразнее назначать петлевые диуретики, особенно в случае тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м2 - V стадия болезни почек по критериям K/DOKI), когда тиазидные диуретики уже неэффективны.

Метаанализ последних лет показал, что риск возникновения сердечных событий и сердечнососудистой смертности у пациентов с хроническими заболеваниями почек (на стадиях предиализа, диализа и после трансплантации почки) снижается при назначении статинов. Сердечнососудистые эффекты статинов у пациентов с почечной патологией или без нее достоверно не отличаются. Эти ЛС одинаково эффективно снижают концентрацию липидов в крови и обладают антипротеинурическим действием, что доказывает безопасность их применения у таких больных (с учетом риска развития рабдомиолиза и гепатотоксичности).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОЦЕНКА ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА КАК ОСНОВА ФАРМАКОТЕРАПИИ

Доказательная медицина предполагает назначение только тех ЛС, для которых доказано положительное отношение пользы к риску применения. Внедрение ее принципов привело к впечатляющему улучшению состояния здоровья и результатов лечения пациентов с ССЗ и заложило основы апробации новых ЛС.

Доказательства могут быть получены из результатов различных клинических исследований, включая обсервационные, построенные по принципу "случай-контроль", а также рандомизированные контролируемые клинические исследования. Данные последних исследований наиболее надежны, поскольку только их результаты позволяют установить причинность, т.е. служит ли вмешательство действительной причиной наблюдаемого ответа. Рандомизированные контролируемые клинические исследования разрабатывают для проверки фармакологических гипотез. Любые фармакологические гипотезы, основанные на механизме действия препарата, следует проверять в клиническом исследовании.

Ряд многообещающих фармакологических эффектов не подтвердился при тестировании в клинических исследованиях, и множество фармакологических субстанций так и не стали лицензированными ЛС. Иногда результаты рандомизированных контролируемых клинических исследований, основанных на чрезвычайно надежных фармакологических концепциях, были отрицательными и демонстрировали увеличение риска, включая, в ряде случаев, и увеличение смертности. Медицина, основанная на знании только механизмов действия ЛС, не позволяет оценивать риск, связанный с фармакотерапией. Далеко не все нежелательные эффекты связаны с основным фармакологическим действием препарата, некоторые из них неожиданны. Частоту возникновения и последствия ожидаемых и непредвиденных побочных эффектов можно оценить только в ходе проспективных исследований, включающих рандомизированные контролируемые клинические исследования и фармакоэпидемиологические исследования типа "случай-контроль". Помимо оценки пользы и риска, на принятие новых методов лечения врачами, руководствующимися принципами доказательной медицины, также влияет стоимость или соотношение пользы и стоимости лечения. Определение последнего также требует проведения рандомизированных контролируемых клинических исследований, так как его нельзя установить методами медицины, основанной только на знании механизмов действия препаратов. Доказательная медицина - наиболее безопасный и эффективный способ лечения пациентов. Фармакологические механизмы лежат в основе гипотез, проверяемых в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях.

Принцип равновесия - этическая концепция, используемая при планировании и проведении клинических исследований и определяющая возможность их выполнения исключительно в области неопределенности. Вместе с тем исследователи и наблюдательные советы учреждений не всегда совпадают во мнении, что считать неопределенностью, представления о которой могут варьировать в зависимости от индивидуальных, местных, национальных и международных концепций.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Традиционный подход к оценке потенциально большей эффективности нового вида лечения по сравнению с плацебо или лучшим из существующих методов лечения состоит в разработке нулевой гипотезы, предполагающей отсутствие терапевтических преимуществ у экспериментального метода лечения.

Когда в хорошо спланированном исследовании (рандомизированном, без какой-либо предвзятости) сравнивают два вида лечения, любые изменения, скорее всего, можно объяснить различием между препаратами. Оценку достоверности изменений используют для ответа на вопросы: насколько надежны доказательства реальности различий? Могут ли они быть случайными? Тесты на значимость различий позволяют определить величину р (probability - вероятность). Чем меньше значение р, тем надежнее доказательства. В качестве условной границы установлено значение р менее 0,05, определяющее статистическую значимость на уровне 5%. Вместе с тем это не доказывает, есть или отсутствует разница между видами лечения. Реальные различия могут быть не идентифицированы, например, из-за того, что число наблюдений слишком мало, чтобы быть достоверным. Оценка эффекта, полученного от лечения, иногда называемая точечной оценкой, окружена некоторой степенью неопределенности. Один из способов выражения неопределенности заключается в определении 95% доверительного интервала (95% ДИ). Например, обнаруженный относительный риск 0,33 с 95% ДИ 0,15-0,53 означает, что с вероятностью 95% значение истинного относительного риска находится в указанных пределах, и есть 5% шансов, что величина относительного риска лежит вне них. Величина доверительных пределов зависит от числа обследованных, частоты наступления исходов, выбранных в качестве маркеров для оценки эффективности лечения (например, смерть, ИМ или инсульт), и выраженности эффекта лечения. Таким образом, оценка различий между видами лечения более точна в крупных исследованиях, и чем больше группа обследованных, тем уже доверительный интервал. Увеличение размеров выборки в четыре раза приводит к уменьшению 95% ДИ вдвое: р ‹0,05 означает, что 95% ДИ для относительного риска не включает значение 1, а p >0,05 значит, что 95% ДИ содержит значение 1.

Размер популяции (число пациентов), включенной в исследование, устанавливают на этапе планирования и исходных предположений. Это называют подсчетом мощности. Он основан на установлении значения коэффициента α (риск ошибки I порядка, ложноположительный результат) - риска обнаружения различий при их отсутствии. Обычно при p ‹0,05 его считают равным 0,05. При риске ошибки II порядка (где β - ложноотрицательный результат; риск необнаружения достоверных отличий при их существовании) β обычно считают равным 0,1 или 0,2, при этом мощность соответствует 100 (1-β)=80-90%. Подсчет мощности также включает оценку уровня четкости подбора контрольной группы и степень значимости исследования препарата. Оба оцениваемых показателя должны быть реалистичны и клинически значимы, что часто предопределено доступностью данных прошлых исследований.

СТАНДАРТЫ ОТЧЕТОВ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ

Цель доказательной медицины - изменение клинической практики. Так как отчеты основаны на данных клинических испытаний, необходимо крайне осторожно подходить к их интерпретации. По ряду причин даже крупные исследования, результаты которых публикуют уважаемые журналы, ставят своей целью только положительную оценку эффекта препарата. Именно поэтому читателю не следует терять бдительность, чтобы не попасть под влияние приукрашенных результатов исследований заведомо низкого качества. Рекомендации CONSORT для авторов и читателей [44] были приняты большинством крупных журналов. Их критерии представлены в табл. 11.1. Основные и наиболее существенные ошибки: чрезмерное акцентирование на положительности результатов, расчет на комплексность результатов, доверие к подгрупповому анализу, стремление к достижению значения p ‹0,05, несоответствие косвенных и абсолютных значений, неправильный учет и оценка эффектов лечения, неправильные построение и трактовка графических данных.

Таблица 11.1. Обобщенные стандарты доклада результатов исследований (CONSORT)