6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

193.Rychik J., Spray T.L. Strategies to treat protein-losing enteropathy // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. Pediatr. Card. Surg.Annu. - 2002. - Vol. 5. - P. 3-11.

194.Mavroudis C., Deal B.J., Backer C.L. The beneficial effects of total cavopulmonary conversion and arrhythmia surgery for the failed Fontan // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. Pediatr. Card. Surg. Annu. - 2002. - Vol. 5. - P. 12-24.

ГЛАВА 11. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПРЕПАРАТОВ

Faiez Zannad, Pascal Bousquet и Laurent Monassier

РЕЗЮМЕ

Лечение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) часто требует назначения нескольких препаратов на длительный период времени. Основная группа пациентов - люди пожилого возраста, имеющие многочисленные сопутствующие заболевания. Если врач стремится правильно подобрать препараты по доступной стоимости, ему необходимо руководствоваться клинико- фармакологиче-скими характеристиками лекарственных средств (ЛС). Это требует знания ключевых принципов клинической фармакологии и специфических свойств конкретных препаратов. Важнейшим компонентом служит понимание принципов полифармакотерапии и лекарственных взаимодействий, а также необходимости преодоления проблем пожилого возраста и коморбидности. В настоящее время все чаще объектом изучения становится вариабельность ответа на лечение, обусловленная влиянием внешних факторов и генетических детерминант. Открытие новых биологических маркеров и фармакогенетических методов закладывает основы для возникновения такого направления, как персонализированная медицина. Назначение продолжительного превентивного лечения заставляет уделять внимание вопросам безопасности, стоимости и приверженности лечению. В связи с этим определенное значение для практикующих врачей имеет понимание основ фармакологического надзора, фармакоэпидемиологии и фармакоэкономики.

Ни одно направление не развивается так быстро, как кардиология. Высокая частота обнаружения

иширокое распространение ССЗ создали, с одной стороны, огромную эпидемиологическую проблему, с другой - обширный потенциальный рынок для фармацевтической индустрии, что продолжает играть чрезвычайно важную роль в определении направлений научных исследований

иразвитии фармакологии в целом. Цель лечения ССЗ - максимальное улучшение качества жизни

иувеличение ее продолжительности. Эффективность лечения, как правило, оценивают с использованием истинных конечных точек, таких как заболеваемость и смертность, что требует проведения сложных и продолжительных клинических исследований. Вследствие этого лечение ССЗ в большей степени основано на принципах доказательной медицины, чем это возможно в других отраслях медицинской науки, а результаты крупных исследований формируют повседневную практику. Таким образом, для специалиста в области кардиологии и сердечнососудистой медицины чрезвычайно важным считают умение оценивать представленные в литературе доказательства и использовать их для принятия обоснованных индивидуальных решений в повседневной практике.

Глава содержит изложение основных принципов клинической фармакологии применительно к медикаментозному лечению ССЗ и определяет фундаментальные концепции, необходимые для критической оценки результатов исследований. Кроме того, представлен обзор важнейших характеристик ЛС, обычно применяемых для лечения ССЗ.

ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика изучает биохимические и физиологические эффекты воздействия ЛС на организм человека, механизм их действия и зависимость между концентрацией препарата и его эффектом.

Активность большинства сердечно-сосудистых средств главным образом обусловлена взаимодействием с ферментами, структурными или транспортными белками, ионными каналами, лигандами рецепторов к гормонам, нейромодуляторами и нейротрансмиттерами, а также

разрывом клеточной мембраны (общие анестетики) или химическими реакциями (колестирамин, связывающие ХС вещества, действующие как хелатные соединения). Связывание ферментов изменяет продукцию или метаболизм ключевых эндогенных субстанций: ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует фермент простагландинсинтазу (циклооксигеназу), благодаря чему предотвращает развитие воспалительного ответа; иАПФ препятствуют продукции ангиотензина II и одновременно подавляют деградацию брадикинина, в связи с чем повышается его концентрация и усиливается вазодилатирующий эффект; сердечные гликозиды подавляют активность H+, K+-АТФазы.

АГОНИЗМ И АНТАГОНИЗМ

Большинство препаратов выступают в качестве лигандов, которые связываются с рецепторами, ответственными за клеточные эффекты. Связывание с рецептором может вызывать его нормальную активацию (агонист, частичный агонист), блокаду (антагонист) или даже обратное действие (обратный или реверсивный агонист). Связывание лиганда (ЛС) с рецептором происходит по закону действия масс, а соотношение связывания и диссоциации можно использовать для определения равновесной концентрации связанных рецепторов. Ответ на применение препарата зависит от количества связанных рецепторов (оккупации). Зависимость между числом оккупированных рецепторов и фармакологическим эффектом обычно нелинейная.

Основные принципы взаимодействия "ЛС-рецептор" основаны на предположении, что агонист обратимо взаимодействует с рецептором и, следовательно, индуцирует его эффект. Антагонисты связываются с теми же рецепторами, что и агонисты, но обычно не обладают иными эффектами, кроме создания препятствия связыванию молекул агониста с рецептором и соответственно подавления эффектов, опосредуемых последним. Конкурентные антагонисты обратимо связываются с рецепторами. Если антагонисты способны ослабить максимальные эффекты агонистов, то антагонизм рассматривают как неконку-рентный или необратимый. По данным экспериментальной фармакологии, некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА) демонстрируют необратимые эффекты, но клиническая значимость этой находки дискутабельна, так как в интервале доз, рекомендуемых для клинического применения, необратимость эффектов БРА мала или незначима [1]. Концентрации агонистов и антагонистов у человека никогда не бывают столь высоки, как в эксперименте, и эффекты всех антагонистов по своему характеру в основном конкурентные, т.е. обратимые.

СПЕЦИФИЧНОСТЬ (СЕЛЕКТИВНОСТЬ) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПРЕПАРАТОВ

Специфичность молекулы определяется ее активностью в отношении одного рецептора, подтипа рецептора или фермента. В зависимости от терапевтической мишени можно достичь специфичности действия препарата в пределах сердечно-сосудистой системы. Например, поскольку потенциалзависимые кальциевые каналы лишь в незначительной степени влияют на тонус гладкомышечных клеток вен, блокаторы медленных кальциевых каналов служат селективными артериальными дилататорами [2]. Аналогично этому агонисты вазопрессина оказывают вазоконстрикторный эффект преимущественно на сосуды внутренних органов, поэтому их используют при лечении портальной гипертензии [3]. Силденафил (ингибитор фосфодиэстеразы V типа) оказывает дилатирующий эффект на сосудистое русло полового члена и легких, что может отражать экспрессию этого фермента в указанных сосудистых бассейнах [4]. Наряду с присутствием в органах-мишенях схожие по структуре рецепторы обнаружены и в других клетках и тканях. Будучи активированными, они приводят к развитию известных побочных эффектов: агонисты 5-HT1-рецепторов и вазопрессина вызывают коронарный спазм, ингибиторы фосфодиэстеразы V типа - системную гипотензию. Более того, при повышении дозы обычно происходит потеря специфичности. На рис. 11.1 представлена кривая "доза-ответ" для препарата, действующего на два рецептора, но с различной силой. Под действием малых доз ЛС рецептор А специфически активируется, но на фоне применения высоких доз (место схождения кривых) рецепторы А и В активируются в равной степени. Селективность препаратов относительна, а не абсолютна. Предполагают, что кардиоселективные антагонисты β-адренорецепторов (β- адреноблокаторы) должны влиять только на β1-адренорецепторы сердца, но в высоких дозах они также могут влиять на β2-адренорецепторы в бронхах и кровеносных сосудах, стимулируя, таким образом, бронхо- и вазоконстрикцию. Селективность препарата может быть представлена как соотношение относительной силы связывания различных антагонистов. Очевидно, что для направленной (таргетной) терапии необходимы препараты с высокой степенью селективности.

Рис. 11.1. Кривая дозозависимого эффекта воздействия на два рецептора: рецептор А специфически активируется низкими дозами, а при высоких дозах (место соединения кривых) эффективность активации рецепторов одинакова.

СИЛА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ

Являясь нелинейной, сила эффекта агонистов или антагонистов зависит от количества связанных рецепторов, и, теоретически, максимального эффекта можно достичь, когда все рецепторы связаны.

Наблюдаемые взаимосвязи "доза-эффект" и "концен-трация-эффект" условно представлены полулогарифмически: линейные эффекты нанесены на оси ординат, концентрации - на оси абсцисс. Они имеют типичную сигмоидную форму: эффективность определяется концентрацией (дозой) препарата, требуемой для достижения эффекта. По мере увеличения концентрации агониста молекулы антагониста вытесняются, ингибирование ослабляется, и достигаются те же максимальные эффекты, как и при отсутствии антагониста, но при более высокой концентрации агониста. На графике результирующая кривая агониста в результате влияния антагониста будет сдвинута вправо. Степень этого параллельного сдвига на полулогарифмическом графике зависит от дозы антагониста и активности антагониста. Сдвиг рассчитывают как коэффициент концентраций (доз) агониста, вызывающий одинаковый ответ, как в присутствии, так и в отсутствии антагониста, и называют коэффициентом дозы. Он служит производным концентрации агониста, вызывающей половину максимального эффекта (Е50). Е50 препаратов с аналогичным механизмом действия показывает их относительную силу. Для средств-антагонистов Е50 сравним с IC50 - коэффициентом, представляющим концентрацию, требуемую для ингибирования in vitro на 50%.

назначении дозы и получении физиологического ответа (рис. 11.3), хотя зависимость "дозаэффект" in vivo также будет определяться фармакокинетическими параметрами, которые детерминируют концентрацию препарата, фактически достигающую рецептора.

Рис. 11.3. Кривая дозозависимого влияния статинов на концентрацию ХС ЛПНП: аторвастатин обозначен красными кружками, симвастатин - голубыми треугольниками.

В ходе клинического испытания для препарата следует установить зависимость "доза-эффект". Это позволяет определить диапазон пригодных для использования доз и оптимальную дозу, часто определяемую как наименьшую, обладающую максимальной эффективностью. В дальнейшем максимальную эффективность определяют как наибольшее действие препарата, достигнутое на плато зависимости "доза-эффект". При внедрении ЛС в клиническую практику с целью облегчения подбора дозы, необходимой больному, разрешенный диапазон доз следует сужать за счет крутой части кривой. Тем не менее чаще всего препараты вводят в практику в дозах, близких к максимально эффективным. Так, например, обстоит дело с большинством антигипертензивных средств, что не оставляет возможности для увеличения их дозы.

Максимальные эффективные дозы антигипертензивных препаратов близки к вершине дозозависимого диапазона, вне которого дальнейшее увеличение дозы принесет лишь незначительный дополнительный эффект.

Реальные отношения "эффект-доза" в широком диапазоне доз не всегда известны. Установление дозы во II фазе клинических испытаний - одна из самых непростых задач в разработке ЛС. Первоначально каптоприл вводили ежедневно в начальных дозах, превышающих 600 мг, что приводило к существенной гипотензии [9]. В дальнейшем было установлено, что применение

препарата в дозе 150 мг/сут позволило достичь максимального снижения АД при значительно большей безопасности. Тиазидные диуретики много лет использовали в супрамаксимальных гипотензивных дозах до тех пор, пока не было установлено, что пятидесятикратное снижение дозы приводит к тому же эффекту при меньшем числе побочных эффектов [10]. Возможно, для сопоставления эффективности препаратов одного класса в рамках клинического исследования полезным было бы сравнение их зависимости "доза-эффект" (рис. 11.4) [11].

Рис. 11.4. Зависимость "доза-эффект", продемонстрированная на примере БРА [11]: кандесартан обозначен зелеными ромбами, ирбесартан - оранжевыми квадратами, олмесартана медоксомил - синими кружками, валсартан - пурпурными звездами.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика описывает процессы, происходящие с ЛС, введенными пациенту. В отличие от фармакодинамики, изучающей воздействие препарата на организм, фармакокинетика изучает влияние последнего на ЛС. Область изучения фармакокинетики включает пути и механизмы абсорбции и экскреции, время начала и продолжительность действия препарата, биотрансформацию его молекул в организме и пути экскреции, а также эффекты метаболитов.

АБСОРБЦИЯ

Большинство сердечно-сосудистых препаратов назначают внутрь, что удобно для пациентов, получающих лечение по поводу состояний, приведенных на рис. 11.5. В/в вводят препараты, не абсорбирующиеся из ЖКТ (гепарин натрия) или разрушающиеся в нем (например, белковые средства, такие как тромболитические препараты, несиритидΡ). В/в введение ЛС рекомендовано в том случае, когда необходимо добиться быстрого начала действия (нитраты, инотропные препараты), важна управляемость дозой препарата в зависимости от эффекта (гепарин натрия для в/в введения у пациентов с высоким риском кровотечений), при недоступности приема внутрь (пациент без сознания) или нарушении функций ЖКТ (например, применение диуретиков при тяжелой СН, когда нет уверенности в их успешной абсорбции в связи с отеком кишечника). Сублингвально применяют препараты, подверженные выраженному и быстрому метаболизму в печени: сублингвальный прием нитроглицерина позволяет избежать его полной инактивации при первом прохождении через печень. Режим дозирования препаратов определяется их метаболизмом и экскрецией (см. пункты "Метаболизм" и "Экскреция"), а также скоростью абсорбции. Крайне важен интервал дозирования ЛС, поскольку пациенты более привержены лечению, если препарат назначают однократно или два раза в день (указанные режимы имеют схожую комп-лаентность), чем если его применяют чаще [12].

Рис. 11.5. Место препаратов в лечении ССЗ атеросклеротической и тромботической этиологии.

Одно из основных фармакокинетических свойств каждого препарата - биодоступность - описывает долю назначенной дозы препарата, достигающую системного кровотока. По определению, биодоступность препарата, вводимого в/в, достигает 100%, но при другом способе приема (например, внутрь) его биодоступность снижается вследствие неполной абсорбции и метаболизма при первом прохождении через печень.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Большинство сердечно-сосудистых препаратов свободно распределяются в сердечно-сосудистой системе и обладают генерализованными эффектами во всех сосудистых бассейнах, где расположены рецепторы и ферменты-мишени. Распределение этих средств за пределами сердечно-сосудистой системы также широкое, хотя и различается для водо- и жирорастворимых веществ. Для жирорастворимых молекул характерен больший объем распределения. Последний, так же известный как видимый объем распределения, - фармакологическая мера распределения препарата в плазме и организме. Объем распределения определяют как объем, необходимый для распределения некоему количеству препарата для достижения определенной концентрации в плазме крови. Почечная недостаточность, в силу задержки жидкости, и печеночная недостаточность, ввиду изменения связывания белков плазмы, могут привести к увеличению объема распределения. Напротив, дегидратация может вызывать снижение объема распределения. Препараты наперстянки и, в большей степени, амиодарон, могут откладываться в жировой ткани в силу крайне высокой жирорастворимости, что приводит к большему объему распределения, необходимости приема нагрузочных доз в начале лечения и длительному периоду выведения при его окончании. Проникновение через гематоэнцефалический барьер жирорастворимого β-адреноблокатора пропранолола может приводить к некоторым побочным эффектам (заметные расстройства сна, ночные кошмары), облегчаемым при переходе на прием водорастворимых препаратов этого же класса (например, атенолола).

МЕТАБОЛИЗМ

Многие сердечно-сосудистые препараты для обретения активности должны подвергнуться метаболизму. К так называемым пролекарствам относят нитраты и большинство иАПФ (например, эналаприл метаболизируется в энаприлат). Метаболизм большинства ЛС приводит к увеличению их водорастворимости, что позволяет препаратам экскретироваться с мочой. Первая фаза реакций приводит к окислению и уменьшению молекулы ЛС, что приводит к потере его активности.

Вторая фаза реакций (конъюгация с глюкуронидом, сульфатами или ацетатами) приводит к обретению водорастворимости и экскреции с мочой. Наиболее интересна первая фаза реакций, протекающая с участием CYP-ферментов - семейством молекул, ответственных за метаболизм большинства антиаритмических препаратов. Генетические вариации CYP-ферментов обнаружены у 10% европейцев, что может приводить к недостаточному метаболизму этих препаратов, их аккумуляции и токсичности [13]. Один из CYP-ферментов, ингибируемый компонентом грейпфрутового сока, ассоциируется с усилением эффекта блокаторов медленных кальциевых каналов [14].

CYP-ферменты обладают распространенным и потенциально важным полиморфизмом. Некоторые из них влияют на метаболизм сердечно-сосудистых препаратов. В числе наиболее важных - вариация фермента CYP2C9, который принимает участие в метаболизме варфарина. Идентифицированы два наиболее часто встречающихся варианта - CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Около 20% людей имеют, по крайней мере, один из них. Носительство этих вариантов фермента ассоциируется со сниженной потребностью в варфарине и в 1,5-2 раза более высоким риском возникновения кровотечений. Вопрос о том, будут ли влиять данные о CYP2C9-генотипе на частоту кровотечений в клинической практике, требует проведения проспективных клинических исследований [15].

Эффект первого прохождения - феномен метаболизма препарата, посредством которого его концентрация значительно снижается прежде, чем он достигает системного кровотока (рис. 11.6). После приема внутрь ЛС абсорбируется пищеварительной системой и проникает в портальную систему печени. В печени метаболизм множества агентов происходит подчас до такой степени, что лишь небольшая часть активного препарата выходит из органа и достигает циркуляции. Именно поэтому первое прохождение через печень значительно снижает биодоступность. Альтернативой считают в/в введение и сублингвальный прием, позволяющий избежать эффекта первого прохождения через печень для нитратов. Верапамил в значительной степени метаболизируется в печени и уязвим для первого прохождения. β-Адреноблокаторы также подвержены выраженному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому доза атенолола для в/в введения в 10 раз ниже, чем для приема внутрь.

Рис. 11.6. Метаболизм препарата в печени снижает биодоступность β-адреноблокаторов и ацетилсалициловой кислоты при приеме внутрь. При в/в введении препаратов доза должна быть меньше.

Более высокая концентрация ацетилсалициловой кислоты в портальной системе печени, чем в системном кровотоке (в силу метаболизма при первом прохождении), может быть важной в отношении влияния на функцию тромбоцитов. Пока препарат абсорбируется из ЖКТ, большинство циркулирующих тромбоцитов проходят портальную циркуляцию и подвергаются воздействию концентраций ацетилсалициловой кислоты, достаточных для максимального блокирования циклооксигеназы (ЦОГ). В то же время концентрация средства в системном кровотоке, будучи существенно более низкой, может оказывать меньший эффект на эндотелиальную ЦОГ [16].

ЭКСКРЕЦИЯ

Почки, экскретирующие водорастворимые субстанции, - основной экскреторный орган. Билиарная система вносит вклад в экскрецию, когда препарат не реабсорбируется из ЖКТ. Обычно экскреция через кишечник, слюну, пот, грудное молоко и выдыхаемый воздух незначительна (за исключением испарения летучих анестетиков). Выделение ЛС через грудное молоко, незначимое для матери, может оказывать влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Метаболизм в печени часто вызывает поляризацию препаратов, увеличивая их водорастворимость и облегчая экскрецию образующихся метаболитов.

ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ

Почечная фильтрация ответственна за экскрецию большинства ЛС. С возрастом почечная экскреция препаратов снижается, и к достижению возраста 80 лет клиренс обычно снижается в два раза по сравнению с таковым в возрасте 30 лет. ЛС, связанные с протеинами плазмы, продолжают циркуляцию. Гломерулярный фильтрат содержит только несвязанные ЛС. Закисление мочи увеличивает реабсорбцию, уменьшает экскрецию слабых кислот и реабсорбцию слабых оснований. Ощелачивание мочи приводит к противоположному эффекту. Препараты конкурируют друг с другом за интенсивность секреции. Так, например, секрецию дофетилидаΡ почечными канальцами могут ингибировать циметидин, триметоприм и кетоконазол.

ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ

Некоторые препараты и их метаболиты интенсивно экскретируются в желчь. Вещества с молекулярной массой более 300 и имеющие как полярные, так и липофильные группы, с большей вероятностью экскретируются в желчь. Меньшие молекулы обычно экскретируются в незначительном количестве. Конъюгация, в частности, с глюкуроновой кислотой облегчает экскрецию с желчью. Препараты, секретирующиеся в желчь, реабсорбируются из кишечника. Они выводятся из организма с желчью только в том случае, если печеночно-кишечный цикл неполный, т.е. какое-либо из секретированных средств не реабсорбируется из кишечника.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ И ВРЕМЯ ВЫВЕДЕНИЯ (РАЗРУШЕНИЯ)

Продолжительность действия препарата зависит от периода его полужизни - времени, необходимого для потери половины фармакологической активности ЛС. Биологическая полужизнь определяется полувыведением, но у некоторых препаратов эти характеристики существенно различаются. Полувыведение главным образом определяется метаболизмом ЛС, его распределением и экскрецией, но по концентрации введенного вещества в плазме не всегда можно прогнозировать продолжительность его действия. Многие препараты могут покидать кровоток и не определяться в крови или оставаться в тканях и специфически связываться с селективными рецепторами.

Необходимо иметь представление о константе равновесной диссоциации (Kd). Молекулы, прочно связанные с рецепторами (низкая константа равновесной диссоциации), и несокрушимые антагонисты имеют тенденцию к большей длительности действия, чем можно было бы ожидать на основании периода полувыведения. Поскольку оценка биологической полужизни иногда затруднительна, рассмотрение зависимости "эффектив-ность-время" может быть информативнее, чем оценка профилей концентрации в зависимости от времени.

Определение соотношения "впадина-пик" - метод оценки зависимости "эффект-время" для антигипертензивных препаратов. Рекомендации по его правильному применению предписывают проведение повторных традиционных измерений АД, проводимых в стандартизированных условиях, как на пике, так и при максимально низкой концентрации препарата. Соотношение между средними значениями этих многократных измерений на пике и во впадине должно обеспечить надежный и воспроизводимый индекс распределения эффективности препарата в зависимости от времени.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ

Для получения желаемого ответа на препарат необходимо получить его целевую концентрацию в плазме крови. Существует ряд факторов, определяющих достижение этой цели, в том числе межиндивидуальные различия в дозозависимом ответе на медикаментозное лечение, возникающие вследствие отличий в метаболизме или выведении препарата (фармакокинетике) или физиологических различий рецепторов либо систем-мишеней (фармакодинамике).