6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

115.Humphries S.E., Whittall R.A., Hubbart C.S. et al. Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in UK patients: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk // J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 43. - P. 943-949.

116.Humphries S.E., Norbury G., Leigh S. et al. What is the clinical utility of DNA testing in patients with familial hypercholesterolaemia? // Curr. Opin. Lipidol. - 2008. - Vol. 19. - P. 362-368.

117.Taylor A., Tabrah S., Wang D. et al. Multiplex ARMS analysis to detect 13 common mutations in familial hypercholesterolaemia // Clin. Genet. - 2007. - Vol. 71. - P. 561-568.

118.Wright W., Heggarty S., Young I.S. et al. Multiplex MassARRAY spectrometry (iPLEX) produces a fast and economical test for 56 familial hypercholesterolaemia-causing mutations // Clin. Genet. - 2008. - Vol. 74. - P. 463-468.

119.Lombardi M.P., Redeker E.J., Defesche J.C. et al. Molecular genetic testing for familial hypercholesterolemia: spectrum of LDL receptor gene mutations in The Netherlands // Clin. Genet. - 2000. - Vol. 57. - P. 116-124.

120.Holla Ø.L., Teie C., Berge K.E. et al. Identification of deletions and duplications in the low density lipoprotein receptor gene by MLPA // Clin. Chim. Acta. - 2005. - Vol. 356. - P. 164-171.

121.Stephens JW, Humphries SE. The molecular genetics of cardiovascular disease: clinical implications // J. Intern. Med. - 2003. - Vol. 253. - P. 120-127.

122.Beekman M., Heijmans B.T., Martin N.G. et al. Heritabilities of apolipoprotein and lipid levels in three countries // Twin. Res. - 2002. - Vol. 5. - P. 87-97.

123.Worns M.A., Victor A., Galle P.R. et al. Genetic and environmental contributions to plasma C-reactive protein and interleukin-6 levels - a study in twins // Genes. Immun. - 2006. - Vol. 7. - P. 600-605.

124.Ariens R.A., de Lange M, Sneider H, et al. Activation markers of coagulation and fibrinolysis in twins: heritability of the prethrombotic state // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 667-671.

125. Austin M.A., Sandholzer C., Selby J.V. et al. Lipoprotein(a) in women twins: heritability and relationship to apolipoprotein(a) phenotypes // Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 51. - P. 829-840.

126.Boerwinkle E., Leffert C.C., Lin J. et al. Apolipoprotein(a) gene accounts for greater than 90% of the variation in plasma lipoprotein(a) concentrations // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 90. - P. 52-60.

127.Danesh J., Collins R., Peto R.. Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Meta-analysis of prospective studies // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 1082-1085.

128.Shiffman D., O’Meara E.S., Bare L.A. et al. Association of gene variants with incident myocardial infarction in the Cardiovascular Health Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 173-179.

129.Colhoun H.M., McKeigue P.M., Davey Smith G. Problems of reporting genetic associations with complex outcomes // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 865-872.

130.Bennet A.M., Di Angelantonio E., Ye Z. et al. Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk // JAMA. - 2007. - Vol. 298. - P. 1300-1311.

131.Humphries S.E., Talmud P.J., Hawe E. et al. Apolipoprotein E4 and coronary heart disease in middle-aged men who smoke: a prospective study // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 115-119.

132.Humphries S.E., Hawe E., Dhamrait S. et al. In search of genetic precision // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1908-9. - author reply 1909-1910.

133.Talmud P.J., Stephens J.W., Hawe E. et al. The significant increase in cardiovascular disease risk in APOEepsilon4 carriers is evident only in men who smoke: potential relationship between reduced antioxidant status and ApoE4 // Ann. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 69. - P. 613-622.

134.Talmud P.J., Lewis S.J., Hawe E. et al. No APOEepsilon4 effect on coronary heart disease risk in a cohort with low smoking prevalence: the Whitehall II study // Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 177. - P. 105112.

135.Morgan T.M., Coffey C.C.S, Krumholz HM. Overestimation of genetic risks owing to small sample sizes in cardiovascular studies // Clin. Genet. - 2003. - Vol. 64. - P. 7-17.

136.Drenos F., Whittaker J.C., Humphries S.E. The use of meta-analysis risk estimates for candidate genes in combination to predict coronary heart disease risk // Ann. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 71. - P. 611-619.

137.Ntzani E.E., Rizos E.C., Ioannidis J.P. Genetic effects versus bias for candidate polymorphisms in myocardial infarction: case study and overview of large-scale evidence // Am. J. Epidemiol. - 2007. - Vol. 165. - P. 973-984.

138.Abilleira S., Bevan S., Markus H.S. The role of genetic variants of matrix metalloproteinases in coronary and carotid atherosclerosis // J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 43. - P. 897-901.

139.Clarke R., Xu P., Bennett D. et al. Lymphotoxin-alpha gene and risk of myocardial infarction in 6,928 cases and 2,712 controls in the ISIS case-control study // PLoS Genet. - 2006. - 2: e107.

140.Hu Y., Liu W., Huang R. et al. A systematic review and meta-analysis of the relationship between lipoprotein lipase Asn291Ser variant and diseases // J. Lipid. Res. - 2006. - Vol. 47 - P. 1908-1914.

141.Xu M.Q., Ye Z., Hu F.B. et al. Quantitative assessment of the effect of angiotensinogen gene polymorphisms on the risk of coronary heart disease // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 1356-1366.

142.Ye Z., Liu E.H., Higgins JP, et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls // Lancet. - 2006. - Vol. 367. - P. 651-658.

143.Sie M.P., Sayed-Tabatabaei F.A., Oei H.H. et al. Interleukin 6-174g/c promoter polymorphism and risk of coronary heart disease: results from the Rotterdam study and a meta-analysis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 212-217.

144.Shafey M., Anderson J.L., Scarvelis D. et al. Factor XIII Val34Leu variant and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 97. - P. 635-641.

145.Helgadottir A., Thorleifsson G., Manolescu A. et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 1491-1493.

146.McPherson R., Pertsemlidis A., Kavaslar N. et al. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 1488-1491.

147.WTCCC. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls // Nature. - 2007. - Vol. 447. - P. 661-678.

148.Helgadottir A., Thorleifsson G., Magnusson K.P. et al. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40. - P. 217-224.

149.Thompson A.R., Golledge J., Cooper J.A. et al. Sequence variant on 9p21 is associated with the presence of abdominal aortic aneurysm disease but does not have an impact on aneurysmal expansion // Eur. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 17. - P. 391-394.

150.Talmud P.J., Cooper J.A., Palmen J. et al. Chromosome 9p21.3 coronary heart disease locus genotype and prospective risk of CHD in healthy middle-aged men // Clin. Chem. - 2008. - Vol. 54. - P. 467-474.

151.Samani N.J., Erdmann J., Hall A.S., et al. Genomewide association analysis of coronary artery disease // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 443-453.

152.Cowley A.W., Jr. Long-term control of arterial blood pressure // Physiol. Rev. - 1992. - Vol. 72. - P. 231-300.

153.Hall J.E. The kidney, hypertension, and obesity // Hypertension. - 2003. - Vol. 41. - P. 625-633.

154.Guyton A.C., Coleman T.G., Granger H.J. Circulation: overall regulation // Annu. Rev. Physiol. - 1972. - Vol. 34. - P. 13-46.

155.Guyton A.C. Blood pressure control - special role of the kidneys and body fluids // Science. - Vol. 252. - P. 1813-1816.

156.Luft F.C., Miller J.Z., Grim C.E. et al. Salt sensitivity and resistance of blood pressure. Age and race as factors in physiological responses // Hypertension. - 1991. - Vol. 17(Suppl.1): I102-I108.

157.Hajjar I.M., Grim C.E., George V. et al. Impact of diet on blood pressure and age-related changes in blood pressure in the US population: analysis of NHANES III // Arch. Intern. Med. - 2001. - Vol. 161. - P. 589-593.

158.Lifton R.P., Dluhy R.G., Powers M. et al. A chimaeric 11 beta-hydroxylase/aldosterone synthase gene causes glucocorticoid-remediable aldosteronism and human hypertension // Nature. - 1992. - Vol. 355. - P. 262-265.

159.Wilson F.H., Disse-Nicodeme S., Choate K.A., et al. Human hypertension caused by mutations in WNK kinases // Science. - 2001. - Vol. 293. - P. 1107-1112.

160.Lifton R.P., Dluhy R.G., Powers M. et al. Hereditary hypertension caused by chimaeric gene duplications and ectopic expression of aldosterone synthase // Nat. Genet. - 1992. - Vol. 2. - P. 66-74.

161.Shimkets R.A., Warnock D.G., Bositis C.M. et al. Liddle’s syndrome: heritable human hypertension caused by mutations in the beta subunit of the epithelial sodium channel // Cell. - 1994. - Vol. 79. -

P. 407-414.

162.Mune T., Rogerson F.M., Nikkilä H. et al. Human hypertension caused by mutations in the kidney isozyme of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase // Nat. Genet. - 1995. - Vol. 10. - P. 394-399.

163.Geller D.S., Farhi A., Pinkerton N., et al. Activating mineralocorticoid receptor mutation in hypertension exacerbated by pregnancy // Science. - 2000. - Vol. 289. - P. 119-123.

164.Knight J., Munroe P.B., Pembroke J.C., et al. Human chromosome 17 in essential hypertension // Ann. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 67. - 193-206.

165.Tikhonoff V., Kuznetsova T., Stolarz K. et al. beta-Adducin polymorphisms, blood pressure, and sodium excretion in three European populations // Am. J. Hypertens. - 2003. - Vol. 16. - P. 840-846.

166.Kato N., Julier C. Linkage mapping for hypertension susceptibility genes // Curr. Hypertens. Rep. - 1999. - Vol. 1. - P. 15-24.

ГЛАВА 10. ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ

John E. Deanfield, Robert Yates, Folkert J. Meijboom

и Barbara J.M. Mulder

РЕЗЮМЕ

В данной главе описывается огромный прогресс, произошедший в области диагностики, обследования и ведения пациентов с врожденными пороками сердца, встречаемость которых во взрослой кардиологической практике увеличивается. Несмотря на то что ведение таких "сложных" пациентов становится важным "подразделом" взрослой кардиологии, в большинстве стран все еще не разработана соответствующая система оказания медицинской помощи. Обсуждаются номенклатура, этиология и частота встречаемости, а также наиболее частые клинические проявления данной патологии. Далее приводится обзор направлений обследования, так как за прошедшие два десятилетия наблюдаются чрезвычайно быстрое замещение инвазивных методик неинвазивными, включая ЭхоКГ, МРТ, КТ. Современный подход к лечению также претерпел значительные изменения и в настоящее время включает в себя как хирургические методы, так и интервенционную катетеризацию, как составные части "гибридной" стратегии ведения больных с врожденными пороками сердца на протяжении всей жизни.

Во второй части главы приведены описания наиболее важных врожденных пороков сердца, обсуждаются морфология, патофизиология, ранние проявления, обследование, течение, ведение, отдаленные результаты. Такая информация по специфическим нарушениям может оказаться неоценимой для практикующих кардиологов, ведущих пациентов с врожденными пороками сердца, и, в частности, указывать, когда уместно направлять таких пациентов в специализированные центры. Она важна также для докторов, участвующих в лечении взрослых пациентов с врожденными заболеваниями сердца, проливая свет на понимание "детской" фазы различных пороков. Кроме того, детские кардиологи и врачи смежных специальностей смогут увеличить эффективность своего лечения, если ознакомятся с отдаленными результатами и многочисленными направлениями лечения, применяемыми в детской практике.

ВВЕДЕНИЕ

Приблизительно 8 из 1000 живорожденных детей имеют врожденные пороки сердца [1]. За последние 60 лет прогресс в диагностике, медикаментозном и хирургическом лечении в неонатальный период привел к изменению взгляда даже на самые сложные врожденные пороки сердца. В результате этого предполагается, что вскоре более 90% всех детей с врожденными заболеваниями сердца будут достигать взрослого возраста. Следовательно, в скором времени число взрослых с врожденными пороками сердца превысит число детей с врожденными пороками сердца [2]. Точные данные по выживаемости, основанные на долгосрочных результатах, до сих пор отсутствуют. Однако, по некоторым оценкам, в Великобритании ежегодный прирост взрослых с врожденными пороками сердца составляет 1600 и при этом 800 пациентов ежегодно требуют

специального сопровождения [3]. В настоящие время в Европе число взрослых с врожденными заболеваниями сердца составляет около 1,2 млн. Это число будет продолжать увеличиваться благодаря прогрессу в хирургии и ведении кардиологических больных [4]. Следовательно, взрослые врачи все чаще будут сталкиваться с такими пациентами, характеризующимися целым спектром комплексных состояний и нуждающимися в постоянном наблюдении, а нередко и в дальнейшем медикаментозном или хирургическом вмешательстве [5]. По мере улучшения дальнейшего прогноза цели лечения сместились от простого увеличения выживаемости в детстве к "сопровождению в течение всей жизни", задачей которого была бы оптимизация дальнейшей жизни и повышение ее качества.

Существует несколько важных тенденций, наблюдаемых в лечении пациентов с врожденными пороками сердца. Инвазивные диагностические методы, основанные на катетеризации сердца, сменяются быстроразвивающимися неинвазивными подходами. В 1980-х годах ЭхоКГ вызвала революцию в обследовании, что привело к значительному улучшению исходов. Дальнейшая эволюция диагностики, продолжающаяся и в настоящий период, связана с послойным сканированием методами МРТ и КТ, позволяющими осуществлять трехосную пространственную реконструкцию, а также четкое определение как анатомии, так и физиологии сердца. Параллельно с уходом от катетеризации сердца с диагностической целью произошло значимое увеличение количества и видов лечебных катетеризаций [6]. Педиатрическая кардиология активно развивается в этой отрасли, и нет признаков замедления процесса. Например, недавняя успешная имплантация обрамленного стентом тканевого клапана ЛА открывает перспективы успешного лечения другой клапанной патологии у детей и взрослых, как врожденного, так и приобретенного характера [7]. Часто возникает необходимость в лечении, объединяющем хирургическое воздействие и интервенционную катетеризацию, и такой лечебный подход может растягиваться на "сопровождение в течение всей жизни" [8]. Снижение заболеваемости и смертности было достигнуто в результате перехода от многоэтапных операций, начинающихся паллиативным вмешательством, к первичной радикальной коррекции порока в неонатальном периоде, когда это возможно. Это стало следствием улучшения как ведения новорожденных, так и осуществления экстракорпорального кровообращения, а также всевозрастающей уверенности в успехе, которая появилась благодаря появлению новых успешных реконструктивных операций в период новорожденности, таких как создание артериального свища при ТМА (см. "Транспозиция магистральных артерий").

По мере появления в будущем различных состояний, незнакомых даже опытным кардиологам, работающим со взрослыми, необходима оптимизация ведения взрослых с врожденными заболеваниями сердца. Соответствующий переход к специализированным отделениям для взрослых с врожденными заболеваниями сердца обеспечит преемственность лечения, начатого в детстве [9].

Имеется насущная необходимость в обучении кардиологов со стажем работы и в повышении уровня их осведомленности о врожденных пороках сердца. Данная глава посвящена области врожденных пороков сердца и предлагает описание этиологии, клинических проявлений, принципов обследования, современных лечебных подходов и исходов, кроме того, приводится детальная оценка частых пороков, встречающихся во взрослой практике. Кардиологи, ведущие взрослых с врожденными заболеваниями сердца, должны также понимать клинические проявления и проблемы ведения их в детском возрасте, поэтому описаны ключевые вопросы ведения как педиатрических, так и взрослых пациентов.

НОМЕНКЛАТУРА

Огромное число комбинированных врожденных пороков сердца требуют создания последовательного легкого для понимания подхода к номенклатуре, который бы в большей степени основывался на наблюдении, чем на предположении о развитии данного порока. Это в значительной степени было достигнуто при использовании последовательного сегментарного подхода. Изначально предложенный Ван Пратом (van Praaght) с соавторами [10] в 1960-х, а затем исправленный Андерсоном (Anderson) с коллегами [11], такой подход анализирует сердце с пороком на основе его предсердных, желудочковых и магистральных артериальных компонентов, а также связей между этими сегментами и нарушениями, ассоциированными с ними. Это позволяет избегать использования таких эмбриологических терминов, как "дефект закладки эндокарда" в описании врожденного порока сердца. Быстрое развитие молекулярной генетики и ее применение в изучении развития сердца привело к исчезновению многих ранее принятых, часто некорректных и запутанных эмбриологических предположений, которые использовали с описательной целью.

В основе данной номенклатуры лежит определение организации или месторасположения предсердия. Это точнее всего определяется путем исследования ушек предсердий, так как они являются наиболее отчетливыми морфологическим признаками предсердий. Так как все сердца имеют два ушка предсердий, возможно четыре комбинации: обычное расположение (situs solitus), зеркальное (situs inversus) и изомерия правого или левого ушка. Анатомическая проверка ушек предсердий редко когда возможна, поэтому предположение о расположении предсердий чаще всего основывается на данных ЭхоКГ. Наиболее значимыми из них являются исследования крупных сосудов на уровне диафрагмы в брюшной полости (рис. 10.1).

Рис. 10.1. А - возможное расположение предсердий. Б - схематическое представление ЭхоКГ-изображения крупных сосудов на уровне диафрагмы при нормальном, зеркальном расположении, право-левопредсердной изомерии.

Предсердия сообщаются с желудочками через АВ-клапаны. "Тип" сообщения определяет, куда перемещается кровь, т.е. является ли тип конкордантным (ПП сообщается с ПЖ, а ЛП - с ЛЖ), дискордантным (ПП сообщается с ЛЖ, а ЛП - с ПЖ) или сомнительным (в случае изомерии предсердного ушка). "Способ" АВ-соединения определяет структуру соединяющихся сегментов и включает описание характера клапана или клапанов. Клапаны могут быть с отверстием, без отверстия или отсутствовать. Вообще, АВ-соединение может иметь единственный АВ-клапан в случае отсутствия правого или левого АВ-сообщения; это могут быть как два разделенных клапана, так и один общий, как в случае с ЛЖ, содержащим два входных отверстия. Что касается желудочков, то там места для консенсуса гораздо меньше. До сих пор дебатируется четкое анатомическое определение желудочка, с другой стороны, существует общее соглашение, что желудочек может быть либо морфологически левым, либо правым, основываясь на его индивидуальных характеристиках. Так как потенциально нет возможности желудочковой изомерии, то возможны только две модели организации желудочков. Нормальное расположение, когда ПЖ расположен справа, а ЛЖ слева, описывается как "праворукая" топология, а обратная организация - как "леворукая". Тип вентрикулоартериального соединения может быть конкордантным (ПЖ соединен с ЛА, а ЛЖ - с аортой), дискордантным (ПЖ соединен с аортой, ЛЖ - с ЛА) и с двойным выходом (когда обычно ПЖ или, очень редко, ЛЖ дает начало обеим магистральным артериям), а также с единственным выходом из сердца, что отмечается при ОАС или во многих вариантах тетрады Фалло с атрезией ЛА. Наконец, следует четко описать дополнительные пороки как собственно сердца, так и магистральных сосудов. Описание любого изолированного порока будет неполным без первичного последовательного сегментарного анализа содержащего его сердца.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Врожденные пороки сердца можно описать как "присутствие грубой структурной аномалии сердца или крупных сосудов, которое имеет, или потенциально может иметь, функциональное значение" [12]. Согласно данному определению, от 0,5 до 0,8% живорожденных детей имеют сердечнососудистые пороки, однако в это число не входят такие частые аномалии, как двухстворчатый нестенозированый АК или ПМК, которые значительно влияют на истинную частоту встречаемости. Более того, некоторые, менее часто встречающиеся аномалии, могут оставаться недиагностированными на протяжении всей жизни, например персистирующий левосторонний дре--

наж верхней полой вены в коронарный синус. Установление точной частоты встречаемости врожденных заболеваний сердца может обеспечить получение крайне необходимой информации об этиологии врожденных пороков сердца, а также помочь правильно распределить ресурсы в этой области здравоохранения (табл. 10.1).

Таблица 10.1. Медиана и межцентильная оценка (%) врожденных пороков сердца у новорожденных, по данным 34 исследований, включающих 26 904 пациента

Изменено (с разрешения): Hoffmann J. Incidence, mortality and natural history / In Anderson R.H., Baker E.J., Macartney F. et al. (eds.) // Paediatic. Cardiology. - London: Churchill Livingstone, 2002. - P. 111-139.

Частота встречаемости врожденных пороков сердца - число детей, родившихся с врожденными пороками сердца по отношению к общему числу родов за данный период (как правило, календарный год). Показатель значительно изменяется в зависимости от того, какое число взять в качестве знаменателя: число живорожденных или число беременностей. Для определения истинной частоты встречаемости необходимо знать точно число детей с врожденными пороками сердца, которое обычно остается недооцененным. К тому же в расчет необходимо включать врожденные пороки сердца, определенные у мертворожденных и абортированных плодов, среди которых врожденные пороки сердца встречаются в 10 раз чаще по сравнению с живорожденными. Данные по встречаемости отдельных врожденных пороков сердца также недостаточны. Во многих исследованиях маленький ДМЖП не определялся или активно исключался из полученных данных, только несколько исследований недоношенных детей включали в свои результаты определение открытого артериального протока. Более того, на показатель частоты встречаемости влияет как выборка изучаемого населения, так и источник фактических данных.

Наиболее часто цитируемым значением показателя "встречаемости" является 8 на 1000 живорожденных, он основан на исследованиях, представленных в табл. 10.1. Это компиляция большого числа исследований, проводимых на протяжении многих лет. В последние 5-7 лет в некоторых странах отмечается значительное снижение врожденных заболеваний сердца, диагностированных при рождении, озвучиваются данные о снижении частоты встречаемости до 4 на 1000 живорожденных. Вместе со снижением количества беременностей во многих западных странах это привело к значительному уменьшению количества детей, родившихся с врожденными заболеваниями сердца. О причинах данного феномена можно только догадываться, также до сих пор не ясно, является ли это временным явлением или будет сохраняться на протяжении долгого времени. Если этот феномен будет сохраняться, то окажет большое влияние на подходы к организации медицинской помощи детям с врожденными заболеваниями сердца.

Врожденные пороки сердца часто сочетаются с экстракардиальными аномалиями развития, которые нередко бывают множественными. Дополнительный вес этих аномалий может оказывать непредсказуемое усугубляющее влияние на смертность, если сравнивать с отдельно взятыми пороками. Около 30% детей, страдающих врожденными пороками сердца в сочетании с экстракардиальными аномалиями, имеют четко определимый синдром. Более детальную информацию о таких синдромах можно получить в специальных генетических базах данных, таких как Лондонская медицинская база данных дисморфологии (London Medical Database of Dysmorphology; см. on-line источники информации). Среди всех врожденных пороков сердца около 60% диагностируется на первом году жизни. Около 30% диагностируются в детском возрасте и 10% выявляется у взрослых.

Большая часть врожденных заболеваний сердца (более 40%), диагностируемых при рождении или в неонатальный период, полностью исчезают с течением времени (спонтанное "выздоровление"). Так происходит с большинством малых ДМЖП [13]. До появления эффективных интервенционных кардиологических методов лечения около 85% пациентов умирали, не достигнув взрослого возраста, обычно на первом году жизни. Это делало врожденные заболевания сердца самой важной причиной детской смертности. В наше время более 90% пациентов с врожденными заболеваниями сердца доживают до подросткового возраста. Сейчас предполагаемая продолжительность жизни людей с простыми врожденными пороками сердца примерно соответствует или лишь чуть ниже среднепопуляционной, однако выживаемость пациентов с комплексными аномалиями остается значительно ниже [14]. Несмотря на увеличение выживаемости, поздние осложнения возникают довольно часто, и смертность среди таких пациентов остается значительной. Почти все пациенты имеют остаточные кардиологические проблемы разной степени тяжести и требуют кардиологического сопровождения на протяжении всей жизни [15]. Многим пациентам необходимы одна или несколько повторных операций или чрескожных вмешательств. С увеличением возраста у пациента особенно возрастает частота аритмий. В настоящее время имеются лишь единичные данные, касающиеся отдаленных результатов многих сложных пороков. То, что частота врожденных заболеваний сердца среди взрослых возрастает, все еще остается новостью для многих кардиологов. Это обусловливает необходимость обучения и требует организации эффективной клинической службы.

ЭТИОЛОГИЯ И ПРОФИЛАКТИКА

Быстрое развитие цитогенетики дает нам возможность улучшить понимание роли наследственных факторов, факторов окружающей среды, а также их взаимодействия в возникновении врожденных пороков сердца [16-18]. Факторы внешней среды довольно редки, но являются важными и предотвратимыми. Врожденная краснуха на сегодняшний день встречается в европейской популяции не так часто, поэтому основными внешними факторами, оказывающими повреждающее действие на развивающееся сердце, являются сахарный диабет матери, употребление алкоголя и, возможно, наркотиков [19, 20]. Большие хромосомные аномалии вызывают синдромы, в которых пороки сердца играют значимую роль. Классическими примерами являются трисомия 21 (синдром Дауна) и синдром Тернера (Х0). Другими важными синдромами являются синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13).

При некоторых синдромах, ассоциированных с пороками сердца (например, при синдроме Вильямса), имеет место специфическая микроделеция, что делает его похожим на большие хромосомные аномалии. Наиболее значимым примером выступает делеция 22q11, которая лежит в основе синдрома ДиДжорджи, что было установлено в конце 1980-х годов. В Европейском исследовании, включавшем почти 600 пациентов с делецией 22q11, было показано, что 75% пациентов имеют аномалии, связанные с оттоком крови из желудочков. В данном исследовании особо выделяются важность понимания онтогенетического развития сердца и лечение таких больных. Также примером заболевания, в основе которого лежит дефект гена сигнального пути Notch1 (jagged-1), расположенного на хромосоме 20р12, служит синдром Алажилля, в структуре которого имеет место периферический стеноз ЛА [21].

Традиционное мнение о том, что причина большинства врожденных пороков сердца не генетическая, а мультифакториальная, ошибочна. Вероятно, что будет описываться все больше точек мутаций, ассоциированных с пороками сердца (как те, что уже идентифицированы для синдромов Нунана, Марфана, Эллиса-Ван-Кревельда, Холта-Орама и аномалий латерализации)

[22, 23].

Понимание этиологии и генетической основы при врожденных пороках сердца имеет практическое значение при консультировании. Ранее из-за недостатков выборки и малого количества фенотипических признаков было довольно трудно оценить рекуррентный риск у сибсов, и только в последнее время возросла возможность прогнозировать рекуррентный риск появления заболевания в семьях, где мать или отец сами имеют врожденные пороки сердца. При проведении большого исследования в Великобритании, охватывающего множество центров, общий рекуррентный риск составил 4,5%, что значительно превышает рекуррентный риск для сибсов. Интересно отметить, что уровень риска был выше, если порок сердца наблюдался у матери [24]. Стратегии профилактики врожденных пороков сердца все еще находятся в зачаточном состоянии. Врачи должны обращать внимание на необходимость отказа от алкоголя и наркотиков с момента планирования беременности. Увеличивающиеся возможности скрининга на большие хромосомные заболевания, который становится быстрее и точнее, должны позволить выявлять плоды с риском по развитию врожденных пороков сердца. ЭхоКГ плода, позволяющая выявлять большие врожденные пороки сердца не раньше, чем на 14-й нед гестации, не может обеспечить истинную

профилактику, но делает возможным информированное решение родителей относительно продолжения беременности при наличии у плода врожденного порока сердца.

КРОВООБРАЩЕНИЕ ПЛОДА

Большая часть информации о кровообращении плода получена в ходе изучения животных. Все более и более точное неинвазивное УЗИ плода, с одной стороны, подтвердило полученные ранее на животных сведения, а с другой - выявило важные отличия со стороны плода человека [25, 26].

КРУГИ КРОВООБРАЩЕНИЯ

В отличие от нормального постнатального крово-обращения, у плода системное и легочное кровообращение существуют параллельно (рис. 10.2). Плод может существовать даже при наличии у него больших структурных кардиоваскулярных пороков, при которых правый или левый желудочек способен перекачивать кровь, поступающую от магистральных вен в аорту плода. У плода оксигенированная кровь, возвращающаяся от плаценты через пупочную вену, поступает в нижнюю полую вену, либо через портальную систему, либо через венозный проток. Часть этой относительно высоко оксигенированной крови нижней полой вены поступает в ПП, а оттуда через овальное отверстие - в ЛП. Из ЛЖ кровь направляется преимущественно к развивающемуся мозгу. Из верхней полой вены кровь поступает в ПП и большая часть ее через ТК идет в ПЖ. Почти весь поток из ПЖ через артериальный проток поступает в системный кровоток, минуя легочный круг, характеризующийся высоким сопротивлением. Количество крови, протекающей через легкие, меняется с течением беременности, увеличиваясь на протяжении III триместра. Как и в случае новорожденного, легочные сосуды плода отличаются реактивностью. У плода поток крови, протекающей через легкие, можно увеличить, назначая матери вазодилатирующие средства (такие, как кислород) [27]. C течением беременности эффективный сердечный выброс увеличивается, составляя к сроку родов примерно 250 мл/кг в минуту, причем ПЖ обеспечивает 55% сердечного выброса плода, а ЛЖ - 45%. Из общего потока 65% возвращается в плаценту и 35% - к органам и тканям плода [28].

Рис. 10.2. Схематическое изображение кровообращения плода, показывающее места шунтирования, включая венозный проток, овальное отверстие, артериальный проток. Венозный проток выполняет функцию распределителя, регулирующего, какое количество крови пойдет в обход печени в зависимости от метаболических потребности плода.

РАБОТА СЕРДЦА

Если сравнивать с сердцем взрослого человека, то у плода имеются отличия как собственно сердца, так и физиологического окружения в процессе внутриутробной и постнатальной жизни. У сердца плода количество сократительных белков и типов коллагена отличается от таковых сердца новорожденного [29]. Именно поэтому незрелое сердце плода менее растяжимо и может создавать меньшее сократительное усилие при той же степени растяжения [30]. С увеличением срока гестации созревает взаимодействие типа "возбуждение-сокращение", а также улучшается вегетативная иннервация [31]. Эти данные объясняют пологий вид кривой Старлинга у плодов. Кроме того, важное значение имеют и наружные ограничения вокруг сердца плода, включая заполненные жидкостью легкие и ригидную грудную клетку.

ИЗМЕНЕНИЕ КРОВООБРАЩЕНИЯ ПОСЛЕ РОЖДЕНИЯ

После рождения происходит переключение с "параллельного" на "последовательный" тип кровообращения, а также отмечается выраженное увеличение выброса обоих желудочков. Сразу после рождения выброс каждого из желудочков примерно равен общему выбросу из обоих желудочков у плода непосредственно перед родами. С первым вдохом происходит быстрое снижение сопротивления легочных сосудов, так как растяжение легких позволяет новым сосудам