6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011
.pdf
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДАННЫХ, ПОЛУЧЕННЫХ ПРИ МЕТААНАЛИЗЕ
Как показано в табл. 9.9, так же как и в случае с апопротеином E, несколько вариантов оказываются ассоциированными статистически значимым образом с риском, хотя и оказывают скорее умеренный эффект. Несмотря на то что эти данные кажутся обнадеживающими и основываются на совместных результатах многих исследований, их интерпретация требует аккуратности. В некоторых исследованиях были проанализировали отдельно результаты небольших исследований и определена более высокая степень риска, чем в более крупных исследованиях [135]. Эти данные подчеркивают погрешности, связанные с публикациями, в которых более мелкие исследования со статистически значимыми результатами имели преимущество перед более крупными с недостоверными результатами, данные по которым так и не были опубликованы. Результатом является то, что метаанализ (см. табл. 9.7) может являться недостоверным и имел бы меньший уровень значимости, если бы были доступны данные всех исследований.
Несмотря на то что риск, оцениваемый посредством метаанализа для каждого генетического варианта, является умеренным, он все же может иметь некоторое клиническое значение в комбинации при создании профиля генетического риска. Так, создание генетических тестов требует одновременных исследований множества генов и понимания того, как их эффекты дополняют друг друга и взаимодействуют. Представление о ценности отдельного генотипа для значимого улучшения прогнозирования риска ИБС вряд ли поменяется, отчасти поскольку эффект, ассоциированный с каждым отдельным вариантом полиморфизма по одному нуклеотиду, является достаточно умеренным (в пределах 1,12-1,73 см; см. табл. 9.9), отчасти потому, что количество определенных индивидуумов, несущих конкретный аллель, невелико. Однако при комбинации нескольких независимых вариантов нуклеотида, доказанно связанных с риском ИБС, обладать любым неблагоприятным генотипом будет большая часть субъектов и многие (случайным образом) будут иметь более чем один аллель риска (поскольку они наследуются независимо), при этом эффект в отношении риска, скорее всего, является аддитивным. В качестве примера исследовалась потенциальная возможность использования одиннадцати вариантов, полиморфных по одному нуклеотиду, в десяти кандидатных генах (APOB, eNOS, ApoE, ACE, PAI1, MTHFR, GPIIbIIIa, PON1, LPL1 и CETP), используя прогностический риск по данным метаанализа. Как показано на рис. 9.15, А [136], с учетом опубликованных аллельных частот ожидается, что около 18% общей популяции обладают менее чем тремя аллелями риска, приблизительно 50% являются носителями трех или четырех аллелей риска, 8,3% имеют шесть, а 3% семь и более аллелей риска. По сравнению с теми, у кого имеется три или четыре риск-ассоциированных генотипа, те, у кого имеется семь и более, имеют значительно более высокий риск среднего отношения шансов к ИБС, 1,7 (95% ДИ, 1,14-2,25) и 4,51 (95% ДИ, 2,89-7,04), соответственно тогда как люди, имеющие два и менее аллелей риска, будут иметь значительную степень защиты от развития ИБС. Принимая во внимание возраст и носительство аллелей риска, средняя десятилетняя вероятность развития ИБС для пятидесятилетнего человека составляла 16% (8,6-24,8), при этом почти каждый пятый будет иметь риск более 20%. Эти результаты являются обнадеживающими и дают основание полагать, что распространенные полиморфизмы по одному нуклеотиду с умеренной степенью риска в комбинации имеют клиническое применение, но будет ли это группа из данных конкретных одиннадцати вариантов полиморфизма по одному нуклеотиду и добавит ли это информации к уже имеющемуся эффекту сердечно-сосудистых факторов риска - покажут дальнейшие эксперименты.
Рис. 9.15. Аллели, ассоциированные с риском развития ИБС. А - распределения частот индивидуумов с разным количеством риск-ассоциированных полиморфизмов, основанные на известных частотах европейских популяций (при условии независимой сегрегации); Б - частотно-выравненные отношения шансов развития ИБС для носителей разного
количества аллелей риска, при 95% ДИ. Источник: Drenos F., Whittaker J.C., Humphries S.E. The use of meta-analysis risk estimates for candidate genes in combination to predict coronary heart disease risk // Ann. Hum. Genet. - 2007. - N. 71. - P. 611-669.
НОВЫЕ ГЕНЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
Не так давно три полногеномных ассоциативных исследования, независимо проводимые исландской компанией "Декод" (Decode), канадской группой и британским консорциумом "Велкам Траст" (WTССС), идентифицировали отдельный регион на 9-й хромосоме 9p21.3, ассоциированный с ИБС или риском ИМ [145-147]. С учетом размера исследования (в сумме более 10 000 случаев и 20 000 контролей), уровень статистической определенности является очень большим (примерно соответствует p ‹10-20), и воспроизводимость в ряде независимых исследований не оставляет сомнения относительно данной находки. Интересно отметить, что полиморфизм по одному нуклеотиду в данном регионе также был ассоциирован с сахарным диабетом 2-го типа [148] и риском развития аневризмы брюшной аорты [148, 149], предполагая универсальный механизм, лежащий в основе этих заболеваний. Учитывая высокую частоту аллеля риска (примерно 50% являются носителями, а примерно 23% являются обладателями двух копий) и степень оказываемого этим полиморфизмом эффекта, как оценивается, данный аллель имеет приписываемый популяционный риск 20% в отношении развития ИМ. Это значит, что элиминация в популяции риска, ассоциированного с данным локусом, снизит частоту развития ИМ на 20%. Таким образом, идентификация данного локуса как ассоциированного с риском ИБС дает возможность исследования нового и потенциально крайне значимого патогенетического пути и разработки терапевтического подхода в дополнение к существующим методам снижения риска.
Механизм, посредством которого варианты ДНК в этом регионе 9-й хромосомы увеличивают риск ИБС, до сих пор неясен. Кроме того, ни один из генотипов, используемых в трех исследованиях, не был связан с какими бы то ни было обычными фактором риска ИБС, таким как повышенное АД или уровень липидов. В регионе 9-й хромосомы имеется относительно немного идентифицированных генов, но большинство вероятных кандидатов входят в состав кластера, включающего CDKN2A- ARF-CDKN2B, которые вовлечены в контроль клеточного цикла. Этот локус часто делетирован в клетках злокачественных опухолей. Он также играет роль в пролиферации клеток, старении и апоптозе - процессах, вовлеченных в атерогенез. Хотя никакие замены нуклеотидных последовательностей, которые непосредственно изменяют функцию белков, не были идентифицированы, по данным недавних публикаций, возможно, что изменения последовательности ДНК, которые влияют на уровень экспрессии этих ключевых белков, также могут иметь значение. Это влияло бы тогда на способность клеток сосудистой системы к пролиферации (например, эндотелиальных, гладкомышечных, или моноцитов-макрофагов- пенистых клеток при повреждении) и, как следствие, приводило бы к старению и апоптозу, вызывая рост или разрыв атеросклеротической бляшки.
Будет ли анализ полиморфизма по одному нуклеотиду иметь клиническое значение? Исследования методом "случай-контроль" эффективны для обнаружения гена, но они дают ограниченную прогностическую информацию, которая требует проведения проспективных исследований.
Улучшит ли возможность определения генотипа хромосомы 9p21.3 стратификацию риска будущих событий ИБС в дополнение к таким факторам риска, как ХС, триглицериды, АД, возраст и курение (рис. 9.16)? Во втором исследовании Northwick Park Heart ключевые полиморфные варианты по одному нуклеотиду были генотипированы посредством полногеномных ассоциативных исследований [rs10757274 A >G (G частоты=0,48)], включающем 2742 мужчин средних лет, с
270 случаями ИБС и более чем 15-летним проспективным наблюдением [150]. Как показано на рис. 9.16, A, была подтверждена связь с развитием ИБС, [отношение риска у GG при сравнении с АА мужчинами - 1,60 (1,12-2,28)] при частоте у описываемого населения 26,2%. Также изучалась потенциальная эффективность этого полиморфизма в выявлении мужчин с высокой степенью риска ИБС. Как показано на рис. 9.16, B, среди NPHS-II мужчин у 157 стартовое значение суммы факторов риска было ≥23, что соответствовало предсказанному для них 10-летнему риску развития ИБС >20%, и определило для них показания к использованию статинов в соответствии с рекомендациями Объединенного Британского общества (JBS). Из этой группы у 33 мужчин развилась ИБС (доля случаев - 21%). Однако у 55 мужчин с показателем факторов риска ‹33, но чей показатель был >23 после добавления к факторам риска генотипа rs10757274, наблюдалось 12 случаев ИБС (доля случаев - 22%). Стартовые значения уровня ХС в этих двух группах были 6,73 и 6,78 ммоль/л соответственно и, основываясь на ожидаемом положительном эффекте снижения этого показателя до JBS2 [целевого (4 ммоль/л)], одинаковое число случаев ИБС было бы предотвращено в обеих группах (9,1 против 8,5 предотвращенных/100 обследованных, p >0,5).
Рис. 9.16. Клиническая значимость однонуклеотидного полиморфизма на 9-й хромосоме. А - кривая выживаемости Каплана-Майера для однонуклеотидного полиморфизма на 9-й хромосоме (однонуклеотидный полиморфизм rs10757274 A >G) среди NPHS-II; Б -
Фремингемская шкала риска. Источник: Talmud P.J., Cooper J.A., Palmen J. et al. Chromosome 9p21.3 coronary heart disease locus genotype and prospective risk of CHD in healthy middle-aged men // Clin. Chem. - 2008. - N. 54. - P. 467-474.
Таким образом, в то время как анализ никакого отдельно взятого полиморфизма по одному нуклеотиду не является достаточно эффективным для клинического применения, несколько новых потенциально применимых вариантов, полиморфных по одному нуклеотиду генов, идентифицированных при помощи полногеномных ассоциативных исследований, в комбинации с полиморфизмами на 9-й хромосоме и полиморфизмами, выявленными в результате метаанализа, вполне могут быть использованы в клинических целях.
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ (СМ. ГЛАВУ 13)
ПОЛИГЕННОСТЬ НАСЛЕДОВАНИЯ
Многие показатели, определяющие уровень АД (сердечный выброс, системное сосудистое сопротивление, объем циркулирующей крови и почечная регуляция водно-электролитного баланса) находятся под влиянием разнообразных нейрокринных, эндокринных, пара- и аутокринных факторов (см. гл. 13) [152-155]. Ввиду комплексного патогенеза заболевания появились направления по идентификации генов, ответственных за регуляцию АД, обусловливающих предрасположенность к повреждению органов-мишеней и воздействию диетических особенностей и факторов окружающей среды [156, 157].
По данным близнецовых исследований более 30% вариабельности АД объясняется генетической изменчивостью. Несмотря на то что в редких случаях при менделевских формах артериальной гипертензии наличие единственного генетического дефекта может приводить к значительному повышению АД [158, 159], у большинства пациентов развитие артериальной гипертензии обусловлено полигенным воздействием, т.е. вероятно изменение лишь в одном-единственном гене оказывает минимальный эффект на АД.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
МЕНДЕЛЕВСКИЕ ФОРМЫ
Характеристика генетических вариантов внутри семей с моногенными формами артериальной гипертензии привела к идентификации специфических мутаций, приводящих к гиперили гипотензии [158, 160-163]. Было обнаружено, что многие из этих мутаций напрямую влияют на поддержание почечного водно-электролитного баланса, однако подобные редкие аномалии составляют менее 1% всех случаев артериальной гипертензии.
АНАЛИЗ СЦЕПЛЕНИЯ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ
Изучение биологических механизмов преимущественно связано с исследованием полиморфных маркеров генома РААС, адренергических путей, сосудистых и метаболических генов. Выбор генакандидата при подобном подходе в большей степени основывается на понимании молекулярного действия кодируемого им белка. Тем не менее недостаток воспроизводимых результатов и
отсутствие четкой, достоверной ассоциации с гипертензией [164, 165] свидетельствуют об определенных ограничениях данного подхода, таких как упор на ранее существующие механистические гипотезы, недостаточный уровень значимости и выбор неподходящих геновкандидатов.
АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ С ГЕНАМИ-КАНДИДАТАМИ
Большинство исследований ассоциаций артериальной гипертензии с генами-кандидатами были организованы по типу случай-контроль с участием от 300 до 500 пациентов с артериальной гипертензией и контрольной группы аналогичного размера. Выбор генов-кандидатов также основывался на знании механизма действия определенного белка в регуляции АД. В подавляющем большинстве случаев результаты этих исследований имели неубедительный уровень статистической достоверности, мало подтвержденный в других популяциях [166]. Применение подхода полногеномного поиска может способствовать идентификации новых генов и механизмов, вовлеченных в развитие гипертензии и регуляцию АД.
ГЕНОМ-СКАНИРУЮЩИЙ АНАЛИЗ СЦЕПЛЕНИЯ
Внастоящее время тысячи микросателлитных маркеров и микрочипов, содержащих вплоть до 500 000 вариантов одного нуклеотида, стали коммерчески доступны и уже были использованы для идентификации более 100 связанных с АД локусов количественных признаков. Действительно, некоторые хромосомы человека, в том числе 1-я, 2-я, 3-я, 17-я и 18-я, содержат множественные локусы, связанные с АД-ассоциированными фенотипами (нередко с перекрывающимися интервалами достоверности), показывая, таким образом, что любая отдельная геномная область оказывает лишь небольшое влияние на предрасположенность к артериальной гипертензии.
Врамках программы WTCCC (Wellcome Trust Case Сontrol Consortium) было проведено полногеномное исследование, включившее около 2000 пациентов и 3000 лиц контрольной группы.
Вданном исследовании статистически достоверных ассоциаций с гипертензивными фенотипами выявлено не было, что может быть связано с наличием артериальной гипертензии у лиц контрольной группы. Малое влияние каждой отдельной геномной области на предрасположенность к артериальной гипертензии означает, что подобного рода исследования, вероятно, не обладают достаточным уровнем значимости для идентификации каких-либо неизвестных ранее генов [147].
ДАЛЬНЕЙШИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ
Как скоро новая генетическая информация станет использоваться практическими кардиологами? Определенно, в настоящее время ДНК-исследование должно применяться для выявления заболевания у родственников при моногенных заболеваниях, таких как ГКМП и семейная гиперхолестеринемия. Весьма вероятно, что по прошествии 2-3 лет врачи будут иметь панель ДНК-тестов, которые имеют значение для стратификации риска помимо и в дополнение к традиционным факторам, классически используемым в алгоритмах оценки риска. Таким образом, в будущем пациент может быть назначен на визит в течение 2-3 нед и, если предварительно в лабораторию будут присланы смывы из ротовой полости для проведения ДНК-тестирования, ко времени его посещения будет уже доступна генетическая информация для обсуждения на визите. Такие образцы легко можно протестировать на 20-100 различных мутациях и, с учетом снижения стоимости и высокой продуктивности, можно достичь цены в 20-30 Евро.
Параллельно техника ресеквенирования (т.е. ДНК-ресеквенирующий чип) позволит проводить скрининг сотен различных вариантов полиморфизма по одному нуклеотиду, для которых была доказана связь с риском возникновения комплексных заболеваний. Заведомая информация о высокой или низкой степени риска развития таких заболеваний, как ИБС или артериальная гипертензия, может значительно улучшить не только исход заболевания (путем применения превентивного лечения и изменения образа жизни), но и использование ресурсов здравоохранения.
Еще одной масштабной целью, которая достижима посредством детального понимания молекулярных механизмов ССЗ, является разработка более эффективных терапевтических подходов, воздействующих на данные патогенетические пути. Для этого используются два подхода:
создание и использование химических веществ (препаратов), которые могут специфически и селективно воздействовать на последствия определенных генетических замен (как в случае генспецифической терапии наследственных нарушений ритма);
прямая модификация аномального генетического субстрата (генная терапия).
Последняя цель может быть достигнута либо путем коррекции мутации с заменой на "здоровые" копии гена, либо путем модуляции экспрессии других генов (up-регуляция и down-регуляция) для достижения специфического противодействующего мутациям эффекта. В данной области активно трудятся множество исследователей, и, вероятно, в будущем цель генной терапии будет достигнута, позволив преодолеть ограничения традиционной медикаментозной терапии.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА
Ashrafian H., Watkins H. Reviews of translational medicine and genomics in cardiovascular disease: new disease taxonomy and therapeutic implications cardiomyopathies: therapeutics based on molecular phenotype // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 1251-1264.
Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2007. - Vol. 14 (Suppl.2). - S1S113.
Hamsten A., Eriksson P. Identifying the susceptibility genes for coronary artery disease: from hyperbole through doubt to cautious optimism // J. Intern. Med. - 2008. - Vol. 263. - P. 538-552.
Liu N., Ruan Y., Priori S.G. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2008. - Vol. 51. - P. 23-30.
Marian A.J. Genetic determinants of cardiac hypertrophy // Curr. Opin. Cardiol. - 2008. - Vol. 23. - P. 199205.
Priori S.G., Napolitano C. Role of genetic analyses in cardiology: part I: Mendelian diseases: cardiac channelopathies // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 1130-1135.
Priori S.G., Napolitano C., Cerrone M. Experimental therapy of genetic arrhythmias: disease-specific pharmacology // Handb. Exp. Pharmacol. - 2006. - Vol. 171. - P. 267-286.
Roberts R. Genetics of premature myocardial infarction // Curr. Atheroscler. Rep. - 2008. - Vol. 10. - P. 186-193.
Watkins H., Ashrafian H., McKenna W.J. The genetics of hypertrophic cardiomyopathy: Teare redux // Heart. - 2008. - Vol. 94. - P. 1264-1268.
Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe M. et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death-executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 2099-2140.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe M., Buxton A.E., Chaitman B., Fromer M. et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society // Europace. - 2006. - Vol. 8. - P. 746-837.
2.Niimura H., Bachinski L.L., Sangwatanaroj S. et al. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 1248-1257.
3.Fatkin D., Graham R.M. Molecular mechanisms of inherited cardiomyopathies // Physiol. Rev. - 2002. - 82. - P. 945-980.
4.Watkins H., McKenna W.J., Thierfelder L. et al. Mutations in the genes for cardiac troponin T and alphatropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 1058-1064.
5.Keren A., Syrris P., McKenna W.J. Hypertrophic cardiomyopathy: the genetic determinants of clinical disease expression // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2008. - Vol. 5. - P. 747.
6.Marian A.J. Genetic determinants of cardiac hypertrophy // Curr. Opin. Cardiol. - 2008. - Vol. 23. - P. 199-205.
7.Binder J., Ommen S.R., Gersh B.J., et al. Echocardiography-guided genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy: septal morphological features predict the presence of myofilament mutations // Mayo Clin. Proc. - 2006. - Vol. 81. - P. 459-467.
8.Solomon S.D., Wolff S., Watkins H., et al. Left ventricular hypertrophy and morphology in familial hypertrophic cardiomyopathy associated with mutations of the beta-myosin heavy chain gene // J. Am. Coll. Cardiol. - 1993. - Vol. 22. - P. 498-505.
9.Richard P., Charron P., Carrier L., et al. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 2227-2232.
10.van der Merwe L., Cloete R., Revera M., et al. Genetic variation in angiotensin-converting enzyme 2 gene is associated with extent of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy // Hum. Genet. - 2008. - Vol. 124. - P. 57-61.
11.Daw E.W., Chen S.N., Czernuszewicz G., et al. Genome-wide mapping of modifier chromosomal loci for human hypertrophic cardiomyopathy // Hum. Mol. Genet. - 2007. - Vol. 16. - P. 2463-2471.
12.Wang P., Zou Y., Fu C., et al. MYBPC3 polymorphism is a modifier for expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 329. - P. 796-799.
13.Karkkainen S., Peuhkurinen K. Genetics of dilated cardiomyopathy // Ann. Med. - 2007. - Vol. 39. - P. 91-107.
14.Marian AJ, Yu QT, Workman R, et al. Angiotensin-converting enzyme polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 1085-1086.
15.Brugada R., Kelsey W., Lechin M., et al. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Investig. Med. - 1997. - Vol. 45. - P. 542-551.
16.Patel R., Lim D.S., Reddy D., et al. Variants of trophic factors and expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Mol. Cell Cardiol. - 2000. - Vol. 32. - P. 2369-2377.
17.Olson T.M., Michels V.V., Thibodeau S.N., et al. Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure // Science. - 1998. - Vol. 280. - P. 750-752.
18.Schmitt J.P., Debold E.P., Ahmad F, et al. Cardiac myosin missense mutations cause dilated cardiomyopathy in mouse models and depress molecular motor function // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - Vol. - 103. - P. 14525-14530.
19.Knoll R., Hoshijima M., Hoffman H.M., et al. The cardiac mechanical stretch sensor machinery involves a Z disc complex that is defective in a subset of human dilated cardiomyopathy // Cell. - 2002. - Vol. 111. - P. 943-955.
20.Fuchs E., Cleveland D.W. A structural scaffolding of intermediate filaments in health and disease // Science. - 1998. - Vol. 279. - P. 514-519.
21.Cox G.F., Kunkel L.M. Dystrophies and heart disease // Curr. Opin. Cardiol. - 1997. - Vol. 12. - P. 329343.
22.Suomalainen A., Paetau A., Leinonen H., et al. Inherited idiopathic dilated cardiomyopathy with multiple deletions of mitochondrial DNA // Lancet. - 1992. - Vol. 340. - P. 1319-1320.
23.Shin W.S., Tanaka M., Suzuki J., et al. A novel homoplasmic mutation in mtDNA with a single evolutionary origin as a risk factor for cardiomyopathy // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67. - P. 16171620.
24.Taniike M., Fukushima H., Yanagihara I., et al. Mitochondrial tRNA(Ile) mutation in fatal cardiomyopathy // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - Vol. 186. - P. 47-53.
25.D’Adamo P., Fassone L., Gedeon A., et al. The X-linked gene G4.5 is responsible for different infantile dilated cardiomyopathies // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 61. - P. 862-867.
26.Ichida F., Tsubata S,. Bowles K.R., et al. Novel gene mutations in patients with left ventricular noncompaction or Barth syndrome // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 1256-1263.
27.Vatta M., Mohapatra B., Jimenez S., et al. Mutations in Cypher/ZASP in patients with dilated cardiomyopathy and left ventricular non-compaction // J. Am. Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 42. - P. 20142027.
28.McKenna W.J., Thiene G., Nava A., et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Task Force of the Working Group Myocardial and Pericardial Disease of the European Society of Cardiology and of the Scientific Council on Cardiomyopathies of the International Society and Federation of Cardiology // Br. Heart J. - 1994. - Vol. 71. - P. 215-218.
29.Thiene G., Corrado D., Basso C. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia // Orphanet. J. Rare. Dis. - 2007. - Vol. 2. - P. 45.
30.Wichter T., Paul M., Wollmann C., et al. Implantable cardioverter/defibrillator therapy in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: single-center experience of long-term follow-up and complications in 60 patients // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1503-1508.
31.Turrini P., Corrado D., Basso C. Dispersion of ventricular depolarization-repolarization: a noninvasive marker for risk stratification in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 3075-3080.
32.Sen-Chowdhry S., Syrris P., McKenna W.J. Role of genetic analysis in the management of patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50. - P. 1813-1821.
33.Gray J.R., Davies S.J. Marfan syndrome // J. Med. Genet - 1996 May. - Vol. 33. - P. 403-408.
34.De Paepe A., Devereux R.B., Dietz H.C. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome // Am J Med. Genet. - 1996. - Vol. 62. - P. 417-426.
35.Dietz H.C., Cutting G.R., Pyeritz R.E., et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene // Nature. - 1991. - Vol. 352. - P. 337-339.
36.Collod G., Babron M.C., Jondeau G. et al. A second locus for Marfan syndrome maps to chromosome 3p24.2-p25 // Nat .Genet. - 1994. - Vol. 8. - P. 264-268.
37.Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J. Genetics of cardiac arrhythmias. In Zipes D.P., Libby P.,
Bonow RO, et al. (eds). Braunwald’s Heart Disease, 7th edn. - 2004. - Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. -P. 689-695.
38.Napolitano C., Priori S.G., Schwartz P.J. et al. Genetic testing in the long QT syndrome: development and validation of an efficient approach to genotyping in clinical practice // JAMA. - 2005. - Vol. 294. -
P. 2975-2980.
39.Schwartz P.J., Priori S.G. Long QT syndrome - phenotype genotype considerations. In Zipes D.P., Jalife J (eds.) Cardiac Electrophysiology, 4th edn. - 2004. Philadelphia, PA: Elsevier. - P. 651-667.
40.Ueda K., Valdivia C., Medeiros-Domingo A, et al. Syntrophin mutation associated with long QT syndrome through activation of the nNOS-SCN5A macromolecular complex // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105. - P. 9355-9360.
41.Chen L., Marquardt M.L., Tester D.J. et al. Mutation of an A-kinase-anchoring protein causes long-QT syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 20990-20995.
42.Vatta M., Ackerman M.J., Ye B. et al. Mutant caveolin-3 induces persistent late sodium current and is associated with long-QT syndrome // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 2104-2112.
43.Mohler P.J., Le Scouarnec S., Denjoy I. et al. Defining the cellular phenotype of ankyrin-B syndrome variants: human ANK2 variants associated with clinical phenotypes display a spectrum of activities in cardiomyocytes // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 432-441.
44.Schwartz P.J., Priori S.G. Newer approaches to management of the long QT syndrome. In Braunwald
E (ed.) Harrison’s Advances in Cardiology. - 2004. - New York: McGraw Hill. - P. 339-398.
45.Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J. et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta-blockers // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P. 1341-13414.
46.Vincent G.M. High efficacy of beta-blockers in long QT syndrome type 1: contribution of noncompliance and QT-prolonging drugs to the occurrence of beta-blocker treatment failures // Circulation in press.
47.Priori S.G., Rivolta I., Napolitano C. Genetics of long QT, Brugada and other Channellopathies. In Zipes DP, Jalife J (eds.) Cardiac Electrophysiology, 4th edn. - 2004. - Philadelphia, PA: Elsevier. - P. 462470.
48.Gouas L., Bellocq C., Berthet M. et al. New KCNQ1 mutations leading to haploinsufficiency in a general population. - Defective trafficking of a KvLQT1 mutant // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 63. - P. 60-68.
49.Zhou Z., Gong Q., Epstein M.L. et al. HERG channel dysfunction in human long QT syndrome. Intracellular transport and functional defects // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273 - P. 21061-21066.
50.Compton S.J., Lux R.L., Ramsey M.R., et al. Genetically defined therapy of inherited long-QT syndrome. Correction of abnormal repolarization by potassium // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 10181022.
51.Etheridge S.P., Compton S.J., Tristani-Firouzi M. et al. A new oral therapy for long QT syndrome: long-term oral potassium improves repolarization in patients with HERG mutations // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 42. - P. 1777-1782.
52.Zhou Z., Gong Q., January C.T. Correction of defective protein trafficking of a mutant HERG potassium channel in human long QT syndrome. Pharmacological and temperature effects // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 31123-31126.
53.Rajamani S., Anderson C.L., Anson B.D. et al. Pharmacological rescue of human K(+) channel longQT2 mutations: human ether-a-go-go-related gene rescue without block // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 2830-2835.
54.Ruan Y., Liu N., Bloise R. et al. Gating properties of SCN5A mutations and the response to mexiletine in long-QT syndrome type 3 patients // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 1137-1144.
55.Rossenbacker T, Priori SG. The Brugada syndrome // Curr Opin Cardiol. - 2007. - Vol. 22. - P. 163170.
56.Thomas K., Grant A.O. Ethnicity and arrhythmia susceptibility // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2008. - Vol. 19. - P. 427-429.
57.Bezzina C.R., Shimizu W., Yang P. et al. Common sodium channel promoter haplotype in asian subjects underlies variability in cardiac conduction // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 338-344.
58.Antzelevitch C., Brugada P., Borggrefe M. et al. Brugada Syndrome. Report of the Second Consensus Conference. Endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 659-670.
59.Priori S.G., Napolitano C., Gasparini M. et al. Clinical and genetic heterogeneity of right bundle branch block and ST-segment elevation syndrome: A prospective evaluation of 52 families // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 2509-2515.
60.Miyamoto K., Yokokawa M., Tanaka K. et al. Diagnostic and prognostic value of a type 1 Brugada electrocardiogram at higher (third or second) V1 to V2 recording in men with Brugada syndrome // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99. - P. 53-57.
61.Probst V., Denjoy I., Meregalli P.G. et al. Clinical aspects and prognosis of Brugada syndrome in children // Circulation. - 2007. - Vol. 115 - P. 2042-2048.
62.Brugada J., Brugada R., Antzelevitch C. et al. Long-term follow-up of individuals with the electrocardiographic pattern of right bundle-branch block and ST-segment elevation in precordial leads V1 to V3 // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 73-78.
63.Miyazaki T., Mitamura H., Miyoshi S. et al. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 27. - P. 10611070.
64.Eckardt L., Probst V., Smits J.P.P. et al. Long-term prognosis of individuals with right precordial ST- segment-elevation Brugada syndrome // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 257-263.
65.Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Natural history of Brugada syndrome. insights for risk stratification and management // Circulation. - 2002 Feb 25. - Vol. 105. - P. 1342-1347.
66.Gehi A.K., Duong T.D., Metz L.D. et al. Risk stratification of individuals with the Brugada electrocardiogram: a meta-analysis // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2006. - Vol. 17. - P. 577-583.
67.Probst V., Allouis M., Sacher F. et al. Progressive cardiac conduction defect is the prevailing phenotype in carriers of a Brugada syndrome SCN5A mutation // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2006. - Vol. 17. - P. 270-275.
68.Bai R., Napolitano C., Bloise R. et al. Yield of genetic screening in inherited cardiac channelopathies: how to prioritize access to genetic testing // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. - 2009. - Vol. 2. - P. 6-15.
69.London B, Shamarendra S, Michalec M, et al. A mutation in the glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1-like gene (GPD1L) causes Brugada syndrome // Heart Rhythm. - 2006. - S32(abstract).
70.Antzelevitch C., Pollevick G.D., Cordeiro J.M. et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 442-449.
71.Saura D., Garcia-Alberola A., Carrillo P. et al. Brugada-like electro-cardiographic pattern induced by fever // Pacing. Clin. Electro-physiol. - 2002. - Vol. 25. - P. 856-859.
72.Schott J.J., Alshinawi C., Kyndt F. et al. Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 23. - P. 20-21.
73.Benson D.W., Wang D.W., Dyment M. et al. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A) // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 10191028.
74.Schulze-Bahr E., Neu A., Friederich P. et al. Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 1537-1545.
75.Andalib A., Brugada R., Nattel S. Atrial fibrillation: evidence for genetically determined disease // Curr. Opin. Cardiol. - 2008. - Vol. 23. - P. 176-183.
76.Chen Y.H., Xu S.J., Bendahhou S. et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation // Science. - 2003. - Vol. 299. -
P. 251-254.
77.Gussak I., Brugada P., Brugada J. et al. Idiopathic short QT interval: a new clinical syndrome? // Cardiology. - 2000. - Vol. 94. - P. 99-102.
78.Schimpf R., Wolpert C., Gaita F. Short QT syndrome // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 67. - P. 357366.
79.Priori S.G., Pandit S.V., Rivolta I. et al. A novel form of short QT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene // Circ Res. - 2005. - Vol. 96. - P. 800-807.
80.Brugada R., Hong K., Dumaine R. et al. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 30-35.
81.Bellocq C., van Ginneken A.C., Bezzina C.R. et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 2394-2397.
82.Reid DS, Tynan M., Braidwood L. et al. Bidirectional tachycardia in a child. A study using His bundle electrography // Br. Heart J. - 1975. - Vol. 37. - P. 339-344.
83.Coumel P., Fidelle J., Lucet V. et al. Catecholaminergic-induced severe ventricular arrhythmias with Adams-Stokes syndrome in children: report of four cases // Br. Heart J. - 1978. - Vol. 40. - P. 28-37.
84.Rossenbacker T., Bloise R., De Giuli L. et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: genetics, natural history and response to therapy // Circulation. - 2007. - Vol. 116 (Suppl.II). - P. 179.
85.Priori S.G., Napolitano C., Tiso N. et al. Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 196200.
86.George C.H., Jundi H., Thomas N.L. et al. Ryanodine receptors and ventricular arrhythmias: emerging trends in mutations, mechanisms and therapies // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2007. - Vol. 42. - P. 34-50.
87.Lahat H., Pras E., Eldar M. RYR2 and CASQ2 mutations in patients suffering from catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - e29.
88.Rizzi N., Liu N., Napolitano C. et al. Autosomal recessive catecholaminergic Polymorphic verntricular tachycardia: pathophysiological insights from a knock-in mouse model. (Submitted).
89.Liu N., Ruan Y., Priori S.G. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2008. - Vol. 51. - P. 23-30.
90.Liu N., Priori S.G. Disruption of calcium homeostasis and arrhythmogenesis induced by mutations in the cardiac ryanodine receptor and calsequestrin // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 15. - Vol. 77. - P. 293301.
91.Cerrone M., Noujaim S.F., Tolkacheva E.G. et al. Arrhythmogenic Mechanisms in a Mouse model of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia // Circ. Res. - 2007. - Vol. 11. - P. 1039-1048.
92.Bhuiyan Z.A., Hamdan M.A., Shamsi E.T. et al. A novel early onset lethal form of catecholaminergic polymerphic ventricular tachycardia maps to chromosome 7p14-p22 // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2007. - Vol. 18. - P. 1060-1066.
93.Mohler P.J., Splawski I., Napolitano C. et al. A cardiac arrhythmia syndrome caused by loss of ankyrin-B function // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 9137-9142.
94.Plaster N.M., Tawil R., Tristani-Firouzi M. et al. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen's syndrome // Cell. - 2001. - Vol. 105. - P. 511-519.
95.Ruan Y., Theiade J., Memmi M. et al. KCNJ2 mutations in patients referred for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia gene screening // Circulation in press.
96.Viswanathan PC, Benson DW, Balser JR. A common SCN5A polymorphism modulates the biophysical effects of an SCN5A mutation // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 341-346.
97.Bezzina C.R., Verkerk A.O., Busjahn A. et al. A common polymorphism in KCNH2 (HERG) hastens cardiac repolarization // Cardiovasc. Res. - 2003. - Vol. 59. - P. 27-36.
98.Splawski I., Timothy K.W., Tateyama M. et al. Variant of SCN5A sodium channel implicated in risk of cardiac arrhythmia // Science. - 2002. - Vol. 297. - P. 1333-1336.
99.Roden D.M., Viswanathan P.C. Genetics of acquired long QT syndrome // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 2025-2032.
100.Arking D.E., Pfeufer A., Post W. et al. A common genetic variant in the NOS1 regulator NOS1AP modulates cardiac repolarization // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 38. - P. 644-651.
101.Varret M., Abifadel M., Rabès J.P. et al. Genetic heterogeneity of autosomal dominant hypercholesterolemia // Clin. Genet. - 2008. - Vol. 73. - P. 1-13.
102.Marks D., Thorogood M., Neil H.A. et al. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 168. - P. 1-14.
103.Neil A., Cooper J., Betteridge J. et al. Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study // Eur. Heart. J. - 2008. - Vol. 29. - P. 2625-2633.
104.NICE Familial Hypercholesterolaemiai. Available at: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG071. NICE.
105.Wierzbicki A.S., Humphries S.E., Minhas, R. Familial hypercholesterolaemia: summary of NICE guidance // BMJ. - 2008. - Vol. 337. - a1095.
106.Starr B., Hadfield S.G., Hutton B.A. et al. Development of sensitive and specific ageand genderspecific low-density lipoprotein cholesterol cutoffs for diagnosis of first-degree relatives with familial hypercholesterolaemia in cascade testing // Clin. Chem. Lab. Med. - 2008. - Vol. 46. - P. 791-803.
107.Civeira F. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 173. - P. 55-68.
108.Umans-Eckenhausen M.A., Defesche J.C., Sijbrands E.J. et al. Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in the Netherlands // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 165-168.
109.Alonso R., Mata N., Castillo S. et al. Cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: influence of low-density lipoprotein receptor mutation type and classic risk factors // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 200. - P. 315-321.
110.Leren T.P., Finborud T.H., Manshaus T.E. et al. Diagnosis of familial hypercholesterolemia in general practice using clinical diagnostic criteria or genetic testing as part of cascade genetic screening // Community Genet. - 2008. - Vol. 11. - P. 26-35.
111.Leigh, S.E., Foster A.H., Whittall R.A. et al. Update and analysis of the University College London low density lipoprotein receptor familial hypercholesterolemia database // Ann. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 72. - P. 485-498.
112.Leren T.P. Mutations in the PCSK9 gene in Norwegian subjects with autosomal dominant hypercholesterolemia // Clin. Genet. - 2004. - Vol. 65. - P. 419-422.
113.Timms K.M., Wagner S., Samuels M.E., et al. A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree // Hum. Genet. - 2004. - Vol. 114. - P. 349-353.
114.Sun X.M., Eden E.R., Tosi I. et al. Evidence for effect of mutant PCSK9 on apolipoprotein B secretion as the cause of unusually severe dominant hypercholesterolaemia // Hum. Mol. Genet. - 2005. - Vol. 14. - P. 1161-1169.