6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

Андерсена: удлиненный интервала Q-T, аритмии, преходящий паралич и нарушения формирования лицевого скелета (см. табл. 9.6).

ОЦЕНКА РИСКА И ЛЕЧЕНИЕ

В последние несколько лет были очерчены различные свойства трех наиболее часто встречающихся аутосомно-доминантных варианта синдрома удлиненного интервала Q-T (LQTS 1- 3). Корреляция генотип-фенотип для остальных генов часто может быть сведена к результирующему дефекту ионного тока (табл. 9.7).

Таблица 9.7. Генетические локусы и гены, участвующие в развитии аритмогенных заболеваний

* Может вызывать фенокопию катехоламинергической полиморфной ЖТ.

Описаны локус-специфичная морфология реполяризации и локус-специфичные триггеры кардиальных событий [44]. У больных c вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T симптоматика развивается во время физической активности; и наоборот, у больных с вариантом 3 события преимущественно развиваются в покое (рис. 9.5). Слуховые стимулы и пробуждения являются относительно специфическими триггерами у больных с вариантом 2, в то время как плавание является предрасполагающим состоянием для развития кардиальных событий у больных с вариантом 1 [44].

Существуют также клинически значимые различия в частоте развития кардиальных событий, морфологии реполяризации и чувствительности к медикаментозной терапии (см. рис. 9.5). Также

продемонстрированы локус-специфичные различия, что позволило проводить оценку риска, основанную на генотипе [44]. Наихудший прогноз связан с длительностью интервала Q-T более 500 мс и генотипом вариантов 2 и 3. Пол пациента по-разному влияет на исход заболевания в зависимости от генетического дефекта: подгруппы наиболее высокого риска составляют мужчины с вариантом 3 и женщины с вариантом 2.

Рис. 9.5. Корреляция генотипа-фенотипа при синдроме удлиненного интервала Q-T: морфология реполяризации, вероятность события, триггеры и ответ на терапию β- адреноблокаторами в трех наиболее распространенных генетических вариантах (1-3) синдрома удлиненного интервала Q-T.

В 2004 г. были доложены данные по чувствительности к терапии пациентов с синдромом удлиненного интервала Q-T, входящих в большие когорты, наблюдаемые фондом Могери (Maugeri) в Италии. У пациентов с вариантом 1 синдрома отмечался очень хороший ответ на терапию β-адреноблокаторами, поскольку 90% из них не переносили обморок или остановку сердца в течение последующих 5,4 года наблюдения и продемонстрировали общую смертность, равную 1% [45]. Небольшому количеству больных с вариантом 1, получающих β-адрено- блокаторы, потребовалось дополнительное лечение: например, ИКД или левосторонняя десимпатизация сердца (левая каротидная симпатическая денервация). Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее важной причиной кардиальных событий, возникающих во время антиадренергического лечения больных с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T, является недостаточная комплаентность [46].

Посредством мультивариантного анализа также были определены предикторы кардиальных событий во время антиадренергической терапии:

•удлинение интервала Q-T >500 мс;

•возникновение жизнеугрожающих аритмий в возрасте до 7 лет;

•наличие у пациента вариантов 2 и 3 синдрома.

Носители мутаций KCNH2 или SCN5A имеют относительный риск развития жизнеугрожающих аритмий на фоне приема β-адреноблокаторов, равный 2,81 и 4 соответственно, по сравнению с больными с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T [45]. В соответствии с руководством Американского кардиологического колледжа, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов (ACC/AHA/ESC) от 2006 г. [1], использование ИКД у больных с вариантами 2 и 3 (интервал Q-T >500 мс) в качестве основного средства профилактики остановки сердца имеет класс доказательности IIB. Поскольку ИКД не предотвращает развитие

аритмий и учитывая молодой возраст пациентов, его имплантация предрасполагает к осложнениям, связанным с разрывом отводящих электродов и ложным срабатыванием. Соответственно поиск терапевтических альтернатив является приоритетным в данной области исследований.

ГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ

Мутации KCNQ1 и KCNH2 приводят к потере функции белка [47], приводящей к удлинению интервала Q-T. Однако, принимая во внимание эффективность β-адреноблокаторов при варианте 1 синдрома, срочность выработки альтернативных видов лечения для этой формы синдрома удлиненного интервала Q-T была невелика по сравнению с поиском стратегии коррекции потери функции, вызванной мутацией KCNH2 (вариант 2 синдрома).

Выявлены разнообразные механизмы потери функции калиевых каналов при синдроме удлиненного интервала Q-T. Встраивание мутантного белка в комплексы тетрамеров может нарушать функцию нативного белка, оказывая так называемый доминантно-негативный эффект, вызывающий более чем 50% (для гетерозиготного состояния) снижение ионного тока. В других случаях мутации могут приводить к синтезу укороченных белков, которые не могут соединяться с нормальным белком и поэтому их функциональный дефект основан преимущественно на 50% снижении содержания α-субъединиц, действуя по механизму гаплонедостаточности [47]. Некоторые мутантные белки не влияют на функциональные свойства каналов. Однако они в большей степени изменяют локализацию белка в мембране; такой эффект часто определяется как неполноценный внутриклеточный транспорт [48, 49].

Тот факт, что проводимость KCNH2 каналов непосредственно связана с внеклеточной концентрацией ионов К+, привел к использованию источников калия, которые, увеличивая внеклеточную концентрацию ионов калия, могут увеличить ток через калиевый канал IKr и хотя бы частично компенсировать неблагоприятный эффект мутации [50]. Эффективность этого подхода доказана в малых клинических исследованиях [50, 51]. Пероральные источники калия эффективно уменьшают нарушения реполяризации при варианте 2 синдрома удлиненного интервала Q-T, но, к сожалению, не существует данных, демонстрирующих, что они могут снижать риск неблагоприятных сердечных событий.

Впоследние 10 лет были найдены несколько подходов к исправлению нарушений транспорта у пациентов с вариантом 2 синдрома удлиненного интервала Q-T [52, 53]. Однако тестируемые вещества пока являются либо токсичными, либо блокируют канал-мишень, теряя терапевтическую эффективность.

Вслучае варианта 3 (мутации с увеличением функции в гене SCN5A) используются блокаторы

натриевых каналов. К сожалению, не все пациенты с данным вариантом благоприятно отвечают на это лечение. Клинический ответ на лечение мексилетином¤ данных пациентов (как в отношении продолжительности интервала Q-T, так и в отношении сердечных событий) зависит от специфических биофизических свойств измененного канала (различные мутации = различные биофизические свойства). Определенно, анализ соотношения ток/вольтаж в канале

демонстрирует, что если мутация вызывает негативный сдвиг в инактивации состояния покоя (т.е. меньший ток доступен при любом мембранном потенциале), лечение мексилетином¤ будет эффективным. Сдвиг инактивации устойчивого состояния корригирует с 50% подавлением действия (ЕС50 для блокирующего эффекта) данного препарата (рис. 9.6) [54]. Таким образом, исследования in vitro с экспрессией мутантных белков могут обеспечить полезную информацию при определении пациентов, отвечающих на лечение.

Рис. 9.6. Экспрессия мутантного гена SCN5A (при варианте 3 синдрома удлиненного интервала Q-T) in vitro позволяет предсказать ответ на терапию мексилетиномΡ, основываясь на анализе устойчивого состояния инактивации. Отрицательный сдвиг (зеленые линии) ассоциирован с благоприятным эффектом на продолжительность интервала Q-T. Источник: Ruan Y., Liu N., Bloise R. et al. Gating properties of SCN5A mutations and the response to mexiletine in long-QT syndrome type 3 patients // Circulation. - 2007. -

N. 116. - P. 1137-1144.

Следует отметить, что некоторые из протестированных ген-специфических субстанций продемонстрировали in vitro или в ограниченных клинических исследованиях способность укорачивать реполяризацию. Однако все еще предстоит установить, может ли их использование быть эффективным в клинической практике и будут ли они так же уменьшать частоту развития жизнеугрожающих аритмий. В то же время важно подчеркнуть, что роль β-адреноблокаторов остается основной в ведении этого синдрома и что эти препараты являются терапией первой линии у пациентов с данным клиническим диагнозом

СИНДРОМ БРУГАДА

Синдром Бругада (см. главу 30) характеризуется типичными изменениями ЭКГ и риском опасных для жизни желудочковых аритмий, которые могут привести к ВСС.

Так как патологический, отклоняющийся от нормы тип ЭКГ может присутствовать лишь периодически или совсем не проявляться, трудно оценить истинную распространенность заболевания в общей численности населения [55]. Недавний анализ текущей литературы по распространенности типа ЭКГ, характерного для синдрома Бругада, свидетельствует о 0,12-0,2% населения. Типы ЭКГ 2 и 3, которые не являются диагностическими для синдрома Бругада, были намного более распространенными [0,6%; Приори (Priori) неопубликованные данные]. Несомненно, по причинам, которые остаются не вполне ясными, болезнь является или более распространенной, или более пенетрантной в восточных странах (главным образом, в ЮгоВосточной Азии), где распространенность может достигать 3% населения [56]. Недавно была идентифицирована генетически-модифицирующая область (специфический для Азии гаплотип промоторного региона SCN5A), которая может играть роль в отягощении клинической картины заболевания [57].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для синдрома Бругада определены ЭКГ-критерии [58]: тип 1 считается диагностическим и включает элевацию сегмента ST ≥2 мм по типу "склона", ассоциированную с неполной или полной БПНПГ и отрицательным зубцом T; типы 2 и 3 считаются недостоверными (рис. 9.7).

Рис. 9.7. ЭКГ при синдроме Бругада. Только тип 1 считается диагностически значимым для этого заболевания.

Тип 1 может возникать спонтанно или быть вызван фармакологической пробой с использованием препаратов IC класса (блокаторов натриевых каналов - аймалин в дозировке 1 мг/кг; флекаинидΡ в дозировке 2 мг/кг). Такие фармакологические пробы показаны пациентам со 2 или 3 типом ЭКГ. Важно понимать, что синдром Бругада характеризуется неполной пенетрантностью. Чувствительность критериев для выявления носителей заболевания остается неопределенной, безусловно, составляя ниже 100%. В подгруппе пациентов, несущих мутацию в гене SCN5A, данное исследование имеет чувствительность 77% [59]. В связи с этим диагностика синдрома Бругада у некоторых пациентов может представлять сложности.

Тип ЭКГ при синдроме Бругада колеблется в течение времени, и использование ХМ в 12 отведениях помогает обнаружить присутствие спонтанного типа 1. Тип ЭКГ также может

зависеть от места расположения электродов, что становится более очевидным, когда V1 и V2 отведения расположены на одно межреберное пространство выше. Показано [60], что у пациентов с диагностически-значимой ЭКГ при высоком положении электродов (во втором или третьем межреберье) прогноз сходен с пациентами с 1 типом ЭКГ, снятой при использовании стандартного положения. К сожалению, чувствительность и специфичность данной диагностической процедуры неизвестны. Поэтому давать однозначные указания по регистрации ЭКГ у пациентов с синдромом Бругада представляется преждевременным. Возрастом начала клинических проявлений (обморок или остановка сердца) является третье-четвертое десятилетия жизни. Синдром Бругада редко диагностируется у детей и подростков, но, если определяется, его клиническая картина сходна с таковой у взрослых [61]. Сердечные события типично происходят во время сна или в покое [62] и провоцируются лихорадкой, ЛС (особенно трициклическими антидепрессантами и антиаритмическими препаратами класса I), обильными приемами пищи, особенно вечером. За общее правило нужно принимать то, что ЭКГ-проявления синдрома Бругада могут быть смодулированы автономными вмешательствами: вагосимпатическая стимуляция ухудшает, а адренергические стимулы обычно улучшают проявления [63].

Частота неблагоприятных сердечных событий (остановка сердца, разряды ИКД) находится в диапазоне 8-12% в период от рождения до 45 лет [64, 65]. Недавние обобщенные данные 1500 пациентов со средним временем наблюдения после постановки диагноза 32 мес, говорят о

10% частоте неблагоприятных событий, включая обморок, ВСС и разряды дефибриллятора [66]. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу, при этом отношение мужчин к женщинам по наличию клинических проявлений составляет 8:1.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Идентифицированы четыре гена, связанные с синдромом Бругада (см. табл. 9.7).

Первый ген (SCN5A) был идентифицирован в 1998 г. и является причиной заболевания приблизительно в 20-25% случаев [65]. В исследовании in vitro были идентифицированы несколько мутаций, влекущих целый спектр биофизических изменений, но общим заключительным механизмом действия мутаций выступает утрата натриевого тока [47]. Интересно, что мутации в SCN5A у пациентов с синдромом Бругада также связаны с высоким уровнем АВ-блокады и дефектом проводимости [67]. Некоторые авторы предполагают, что самый распространенный фенотип мутаций SCN5A - это не синдром Бругада (который характеризуется высокой степенью неполной пенетрантности), а нарастающие дефекты проводимости [67]. Присутствие блокад у пациентов с данным синдромом в значительной степени связано с увеличением вероятности мутации SCN5A [68].

Позднее были идентифицированы три дополнительных гена, связанные с развитием синдрома Бругада. Ген GPD1-L (glycerol-3-phosphate 1-подобная дегидрогеназа) был картирован в ранее идентифицированном локусе синдрома Бругада (3p22-25), и его мутации были идентифицированы у нескольких пациентов [69]. GPD1-L - димер, вовлеченный в глицерол-фосфатный двусторонний обмен электронами от цитозольного никотинамидадениндинуклеотида до митохондриальной транспортной цепи. Хотя молекулярный механизм данной формы заболевания полностью еще не изучен, исследования экспрессии in vitro продемонстрировали, что мутации GPD1-L могут обуславливать синдром Бругада, вызывая снижение транспортировки Na+ каналов к плазматической мембране. Мутации GPD1-L при синдроме Бругада, вероятно, являются редкими.

Мутации генов кальциевых каналов миокарда также были описаны в связи с синдромом Бругада. Антзелевич (Antzelevitch) с соавторами описали мутации в α- (CACNA1C) и β- (CACNB2B) субъединицах в семьях с типичной для синдрома Бругада ЭКГ и коротким периодом реполяризации (интервал Q-T ‹360 мс) [70]. В обоих случаях электрофизиологическим эффектом являлось снижение потока ионов кальция во время фазы плато сердечного потенциала действия.

Хотя эти последние результаты значительно улучшили понимание генетических детерминант синдрома Бругада, частота появления новых вариантов мутаций неизвестна, а потому представляется преждевременным включать такие гены в общепринятое генетическое исследование.

ОЦЕНКА РИСКА И ЛЕЧЕНИЕ

Поскольку для пациентов с синдромом Бругада никакой фармакологический подход до сих пор не является достаточно эффективным, имплантация ИКД в настоящее время выступает единственным доступным методом выбора. Поэтому оценка степени риска - важная проблема для выбора стратегии терапии при синдроме Бругада.

Имеющиеся данные приписывают самый высокий риск пациентам со спонтанно аномальной ЭКГ и анамнезом обмороков (рис. 9.8). Пациенты, имеющие спонтанный тип 1 ЭКГ (т.е. без приема какихлибо ЛС), находятся в группе промежуточной степени риска для сердечных заболеваний [65]. В недавнем анализе пациентов детского возраста (средний возраст 8±4 года) лихорадка представляла самый важный фактор, провоцирующий аритмические события, и, как и во взрослой популяции, риск аритмических событий был выше у пациентов, имевших симптомы ранее, и у тех из них, у кого наблюдался спонтанный тип 1 ЭКГ [71]. Семейный анамнез ВСС и присутствие мутации SCN5A являются малозначимыми прогностическими параметрами неблагоприятных событий, хотя в клинической практике множественные случаи ВСС в семье могут стать аргументом за ИКД в целях первичной профилактики. Применимость программируемой электрической стимуляции в случае идентификации пациентов с высокой степенью риска является менее надежной, как показал недавний метаанализ [67]. Терапия с помощью ИКД однозначно показана во всех случаях для вторичного предупреждения желудочковой фибрилляции.

Рис. 9.8. Развитие синдрома Бругада согласно клинической картине. Пациенты с обмороками и ЭКГ типа 1 в анамнезе имеют самый неблагоприятный исход. Источник: Priori S.G., Napolitano C., Gasparini M. et al. Natural history of Brugada syndrome. Insights for risk stratification and management // Circulation. - 2002. - N. 105. - P. 1342-1347.

ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ДЕФЕКТ ПРОВОДИМОСТИ И СИНДРОМ СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО УЗЛА

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Прогрессирующий дефект проводимости выступает частым заболеванием, особенно в старшей возрастной группе. Он характеризуется прогрессивным замедлением проводимости по системе Гиса-Пуркинье с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса и расширением комплекса QRS. В большинстве случаев нарушение проводимости приводит к возникновению пауз и значительной брадикардии, приводящих к развитию головокружения и обморока. Прогрессирующий дефект проводимости является самой частой причиной имплантации кардиостимулятора. В большинстве случаев болезнь развивается спорадически и является проявлением дегенеративных процессов, происходящих с возрастом. Тем не менее описаны семейные случаи заболевания, предполагая наличие генетической предрасположенности.

СССУ выступает заболеванием, фенотипически ассоциированным с прогрессирующим дефектом проводимости, который проявляется брадикардией, обмороками, головокружением и слабостью. В некоторых случаях дисфункция синусового узла может сочетаться с нарушением проводимости. Как и в случае прогрессирующего дефекта проводимости, СССУ встречается среди пожилых пациентов и, как предполагается, является проявлением старения специализированной ткани миокарда, контролирующей генерацию ритма и проведения. Крайне редко встречаются случаи