6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

Вследствие этих фундаментальных свойств цитоскелетные белки повсеместно и в избытке экспрессируются в большинстве тканей человека, и их мутации приводят к мультиорганным заболеваниям с внесердечными проявлениями (часто включая мышечную слабость/дистрофию).

Белки плотных щелевых контактов

ДКМП может также развиваться вследствие мутаций генов, кодирующих белки плотных щелевых контактов (см. рис. 9.2), которые являются компонентами макромолекулярного комплекса, соединяющего цитоскелет соседних клеток. Метавинкулин является результатом миокардспецифичного сплайсинга гена винкулина (VCL). Он взаимодействует с α-актинином для соединения цитоскелета с сарколеммой на уровне плотных щелевых контактов, участвуя, таким образом, в процессе межклеточной адгезии. У пациентов с мутациями VCL наблюдается нарушение процессов взаимодействия метавинкулина и актина. Существуют крайне редкие сообщения о мутациях и других генов (DSP и CSRP3), но их эпидемиологическая значимость на сегодняшний день неясна.

Митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота

Первые доказательства существования митохондриальных форм ДКМП появились после сообщения о двух фатальных случаях ДКМП с ранним дебютом заболевания, ассоциированных с крупными делециями митохондриальной ДНК [22]. Вслед за этим последовали и другие сообщения

споследующей верификацией мутаций в транспортных РНК, кодирующих гистидин [23] и изолейцин [24]. Интересно, что эти же самые гены митохондриальной ДНК были ассоциированы и

сразвитием ГКМП. Дефекты митохондриальной ДНК приводят к развитию очень сложных фенотипов с мультиорганным поражением, включая глухоту, фокальный гломерулосклероз и эпилепсию. Патофизиологические механизмы, связывающие данные мутации с развитием клинических фенотипов, в основном неизвестны, но, по всей вероятности, они обусловлены нарушением продукции энергетических субстратов.

Другие генетические варианты

Сообщение о мутации в гене TAZ в семье со злокачественной формой миопатии, косегрегировавшейся с Х-сцепленным типом наследования, явилось подтверждением того, что данный вариант ДКМП является аллельным заболеванием с синдром Барта [25]. Ген TAZ экспрессируется на высоком уровне в сердечной и скелетной мускулатуре и посредством механизма альтернативного сплайсинга кодирует белок тафаззин, не имеющий сходства с другими известным белками и выполняющий пока неизвестную функцию. Еще одним аллельным вариантом заболевания, связанного с геном TAZ, является некомпактный ЛЖ.

Существуют сообщения и о ряде мутаций других генов, приводящих к развитию редких форм ДКМП. Эти генетические варианты включают в себя не только структуры, вовлеченные в контроль передачи силы сокращения (DSP), белки-шапероны (CRYAB), но также субъединицы трансмембранных ионных каналов (ABCC9). Последнее наблюдение недавно было подтверждено двумя независимыми исследованиями, в которых в 6 семьях с ДКМП, СН и ФП были обнаружены мутации гена сердечных натриевых каналов (SCN5A).

В завершение хочется повторить, что с ДКМП ассоциированы генетически-обусловленные аномалии многих белков. Большинство ДКМП-ассоциированных генов играют важную физиологическую роль в поддержании формы, механической устойчивости и морфологической целостности клетки. Будучи связанным с десмосомами и фиксируя внутриклеточные структуры, цитоскелет в значительной степени определяет стабильность клетки, таким образом участвуя в обеспечении функции межклеточных контактов. Патология саркомерных белков и, возможно, митохондриальной ДНК может приводить к ДКМП путем нарушения способности генерировать силу сокращения. Учитывая важную физиологическую роль ДКМП-ассоциированных генов, неудивительно, что их мутации часто приводят к очень тяжелому фенотипу с мультиорганным поражением.

НЕКОМПАКТНЫЙ МИОКАРД ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

Некомпактный миокард ЛЖ возникает вследствие остановки морфогенеза миокарда (см. главу 18) в эмбриональном периоде. Заболевание характеризуется гипертрофированным ЛЖ с глубокой трабекулярностью и сниженной систолической функцией, ассоциированной с дилатацией ЛЖ или без нее. В некоторых случаях также может быть поражен ПЖ. Некомпактный миокард ЛЖ может являться самостоятельным заболеванием или сочетаться с врожденными аномалиями сердца: такими как ДМЖП, стеноз ЛА и ДМПП. Клиническая картина данной патологии может появиться в любом возрасте от младенчества до юношества, и течение заболевания часто является тяжелым с прогрессивным ухудшением сократительной функции. В настоящее время известно 3 гена, вызывающих некомпактный миокард ЛЖ:

Таблица 9.5. Генетические локусы и гены, вовлеченные в развитие дилатационной кардиомиопатии

Примечание: * - также вызывает семейную частичную липодистрофию и мандибулосакральную дисплазию; ** - возможно, наиболее часто идентифицируемый вариант; *** - также вызывает тибиальную мышечную дистрофию(600334); # - также вызывает изолированную дистальную мышечную миопатию без дилатационной кардиомиопатии; идентифицируется у пациентов с некомпактным миокардом ЛЖ.

Аритмогенная кардиомиопатия ПЖ является важной причиной ВСС в молодом возрасте [29]. Пациенты обычно жалуются на сердцебиение и обмороки часто до того, как начинают определяться развернутые клинические признаки и изменения ПЖ. Желудочковые аритмии имеют правожелудочковое происхождение (по морфологии, как из выходного тракта ПЖ так и из его верхушки), поэтому важным является проведение дифференциального диагноза с идиопатической тахикардией из выходного тракта ЛЖ (доброкачественное состояние), что часто может быть затруднено.

При аритмогенной кардиомиопатии ПЖ идентифицированы несколько факторов риска, хотя до сих пор не существует эпидемиологических данных, полученных на большой когорте пациентов. К факторам риска относятся: молодой возраст, "злокачественный" семейный анамнез,

дисперсия QRS >40 мс, инверсия зубца Т в отведениях помимо V1, вовлечение в процесс ЛЖ, документированная ЖТ, обморок или предшествующий эпизод остановки сердца [30, 31]. С другой стороны, индуцибельность при ЭФИ не является предиктором последующих неблагоприятных событий [1].

Фармакологическое лечение аритмогенной кардиомиопатии в качестве препаратов первого ряда включает β-адреноблокаторы, соталол и амиодарон. Установка ИКД показана всем больным с предшествующим эпизодом остановки сердца и может рассматриваться в качестве первичной профилактики у всех пациентов высокого риска. Соталол и амиодарон также показаны пациентам с высокой степенью риска в случае, когда постановка ИКД не представляется возможной [1]. Пациентам с повторяющимися эпизодами ЖТ на фоне проводимой терапии также показана катетерная абляция, хотя нельзя отрицать значительную частоту возобновления симптомов [1].

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

В основе аритмогенной кардиомиопатии ПЖ лежит первичный дефект белков десмосом - структур, которые представляют собой плотные контакты между клетками миокарда. Понимание генетических причин, лежащих в основе аутосомно-доминантных форм аритмогенной кардиомиопатии ПЖ, значительно возросло после открытия мутаций в гене плакофилина-2 (РКР2), кодирующем десмосомный белок, который приводит к развитию заболевания в 30-40% случаев [32]. Будучи десмосомными белками, десмоплакин (DSP) и плакоглобин (JUP) также в редких случаях ассоциированы с аритмогенной кардиомиопатией ПЖ. Существуют также несколько дополнительных хромосомных локусов, для которых соответствующий ген еще не идентифицирован.

Основываясь на имеющихся данных, молекулярный патогенез аритмогенной кардиомиопатии ПЖ включает в себя нарушение механических контактов вследствие мутаций и дестабилизации десмосом с последующим ремоделированием вставочных дисков. Это приводит к делокализации из десмосом и перемещению в ядро плакоглобина, что отражается на процессах сигнальной трансдукции. Сниженная толерантность к механическому стрессу неизбежно ведет к апоптозу и фиброзно-жировой инфильтрации миокарда. Это состояние создает предпосылки для замедления и негомогенности электрического проведения, приводящих к развитию аритмий по типу повторного входа (re-entry). Преимущественно правожелудочковая локализация аритмогенной кардиомиопатии ПЖ объясняется естественно более низкой устойчивостью ПЖ к механическому растяжению, поскольку он является камерой с низким давлением и тонкими стенками. Важно подчеркнуть, что в особо тяжелых случаях аритмогенной кардиомиопатии ПЖ также может вовлекаться ЛЖ.

СИНДРОМ МАРФАНА

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

При синдроме Марфана поражаются скелетный аппарат, глаза и сердечно-сосудистая система (см. гл. 31). Скелетные аномалии включают в себя высокий рост, диспропорционально длинные конечности и пальцы, деформацию передней грудной клетки, мягко или умеренно повышенную подвижность суставов и деформации позвоночного столба (сколиоз и грудной лордоз) [33]. К глазным симптомам относятся миопия, увеличенная аксиальная длина орбиты, уплощение роговицы, подвывих хрусталика (эктопия хрусталика). Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются ПМК, митральная регургитация, дилатация корня аорты и аортальная регургитация [33]. Главными жизнеугрожающими осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы при синдроме Марфана выступают аневризма и расслоение аорты, которые и представляют собой основную причину заболеваемости и смертности [33].

Средняя продолжительность жизни больных с синдромом Марфана составляет 45 лет и зависит от пола: мужчины имеют худший прогноз. Диагностические критерии синдрома подчеркивают необходимость применения строгих правил обследования для родственников с целью избежать гипердиагностики [34]. Для терапии при синдроме Марфана обычно применяются β- адреноблокаторы и хирургическое лечение (если показано)с целью коррекции дилатации аорты.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Синдром Марфана имеет большую вариабельность клинических проявлений, однако случаи полной непенетрантности (бессимптомное носительство) еще не были зафиксированы. В прегенетическую эру был показан постоянный дефицит эластин-ассоциированных микрофибриллярных волокон, что привлекло внимание к фибриллину - гликопротеину микрофибриллярного компонента системы эластических волокон. Когда был картирован локус синдрома Марфана на 15-й хромосоме, в качестве гена-кандидата сразу был идентифицирован ген фибрилина (FBN1). В 1991 г. [35] появилось первое сообщение о мутации гена FBN1 у больного с синдромом Марфана. Эта находка в последующем была подтверждена несколькими группами и в настоящий момент является очевидным, что ген FBN1 отвечает за развитие большинства случаев синдрома Марфана: в течение последних 10 лет было идентифицировано более 300 мутаций этого гена. Второй локус 3р25-р24.2 был картирован в 1994 г., но соответствующий ген до сих пор остается неидентифицированным (36). Патофизиологические изменения при фибриллин-ассоциированном синдроме Марфана характеризуются аномальным метаболизмом данного белка. Мутантные субъединицы фибриллина оказывают доминантнонегативный эффект на субъединицы дикого типа и таким образом ингибируют правильный процесс полимеризации коллагеновых фибрил. В других исследованиях in vitro было показано, что в то время как синтез и секреция полипептидов не нарушены, мутантные полипептиды значительно более подвержены протеолитической деградации по сравнению с соответствующими компонентами дикого типа. Генетический скрининг FBN1 в большинстве случаев ведет к идентификации патогенетических мутаций (см. табл. 9.1).

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ БЕЗ ОРГАНИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ СЕРДЦА

Для этой группы заболеваний типично отсутствие морфологических изменений сердца. Их также называют "первичными заболеваниями электрического импульса (primary electrical disorders)" или "наследственными аритомогенными заболеваниями", поскольку их первичной манифестацией является нарушения ритма (рис. 9.4; см. главу 30). Часто при них определяется характерный ЭКГфенотип - маркер электрической нестабильности. Вследствие ФЖ частыми симптомами являются обморок и ВСС. В определенной степени эффективными могут являться β-адреноблокаторы (синдром удлиненного интервала Q-T, катехоламинергическая тахикардия), но единственным доказанно эффективным методом лечения для пациентов высокого риска в ряде случаев является установка ИКД. Именно поэтому вопрос стратификации риска для таких пациентов является крайне важным. Руководство по оценке степени риска [1] было опубликовано в 2006 г. Европейским обществом кардиологов и Американской ассоциацией кардиологов (ESC/AHA, см. online источники информации). В основе заболевания лежит аномалия белков, контролирующих возбуждение клеток сердца. В последние годы концепция аллельных вариантов при данных заболеваниях (два и более фенотипов могут быть вызваны мутациями в одном и том же гене) становится скорее правилом, нежели исключением. В качестве примера приведем ген KCNQ1, который может являться причиной возникновения синдрома удлиненного интервала Q-T (тип 1), второго варианта синдрома укороченного интервала Q-T и семейной формы ФП (табл. 9.6).

Рис. 9.4. Белки, которые участвуют в патогенезе моногенных заболеваний, вызывающих аритмии и внезапную смерть при органически непораженном сердце. Значимые белки отмечены белым фоном.

Таблица 9.6. Диагностические критерии аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка

Примечание: диагноз АКПЖ ставится при наличии двух первостепенных критериев или одного первостепенного и двух второстепенных, или четырех второстепенных критериев, относящихся к разным группам.

Источник (с разрешения): McKenna W.J., Thiene G., Nava A. et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Task Force of the Working Group Myocardial and Pericardial Disease of the European Society of Cardiology and of the Scientific Council on Cardiomyopathies of the International Society and Federation of Cardiology // Br. Heart J. - 1994. - N. 71. - P. 215-18.

СИНДРОМ УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА Q-T

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Врожденный синдром удлиненного интервала Q-T (см. главу 30) характеризуется аномальным удлинением интервала Q-T, приводящим к жизнеугрожающим аритмиям в сердце без органических нарушений [37]. Средний возраст появления симптомов (обмороки или ВСС) составляет 12 лет и более раннее начало симптомов обычно ассоциировано с более тяжелыми формами заболевания. Приблизительная распространенность заболевания варьирует в пределах 1:7000 и 1:3000. Однако, учитывая, что около 10-35% больных с синдромом удлиненного интервала Q-T имеют нормальный интервал Q-T и что 3-4% пробандов наследуют две независимые мутации от неродственных родителей [37, 38], возможно, что действительная распространенность заболевания существенно выше.

В начале 1960-х годов было описано два основных фенотипических варианта заболевания: аутосомно-доминантный (синдром Романо-Уорда) и редкий аутосомно-рецессивный (синдром Джервелля-Ланге-Нильсена), сочетающийся с сенсоневральной глухотой (см. главу 30).

У пациентов наблюдаются аномально удлиненная реполяризация (интервал Q-T при ЭКГ, снятой с поверхности тела), аномальная морфология зубца Т и жизнеугрожающие аритмии. Сердечные события часто провоцируются физическим или эмоциональным стрессом, но в небольшом количестве случаев сердечные события случаются в покое [39]. Это наблюдение составляет основу для эффективности β-адреноблокаторов, которые являются краеугольным камнем в терапии синдрома удлиненного интервала Q-T. У нечувствительных к этой терапии пациентов применяется симпатическая денервация и/или ИКД. В соответствии со сказанным выше была предложена локус-специфическая система клинического ведения и стратификации риска.

ГЕНЕТИКА И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Число генов, способных вызывать удлинение интервала Q-T и нарушения ритма, постоянно растет. Интересно, что различные варианты синдрома включают фенотипы, отличные от удлиненного интервала Q-T, аритмий и ВСС. Кроме того, хотя синдром удлиненного интервала Q- T изначально считался изолированной сердечной каналопатией, на сегодняшний момент ясно, что к развитию этого заболевания могут приводить и гены, не кодирующие ионные каналы. С другой стороны, все еще актуальной является концепция, полагающая, что гены, ответственные за синдром удлиненного интервала Q-T, влияют на ионные токи непосредственно (мутации ионных каналов) или опосредованно (белки-шапероны и другие модуляторы). Мутации в генах, кодирующих калиевые каналы, таких как KCNQ1 (синдром удлиненного интервала Q-T, вариант 1) и KCNH2 (вариант 2), и в гене, кодирующем натриевый канал SCN5A (вариант 3), были обнаружены первыми среди генетических причин синдрома удлиненного интервала Q-T. Варианты синдрома удлиненного интервала 1-3 составляют более 90% всех случаев данной патологии с известным генотипом [38], поэтому большая когорта пациентов, страдающих одним из трех вариантов этого заболевания, стала доступна для исследований корреляций генотипа и фенотипа.

В настоящее время определены 12 генов синдрома удлиненного интервала Q-T (см. табл. 9.6, рис. 9.4). Некоторые из этих генов (кодирующие белки анкирин-В, кавеолин-3, белки, фиксирующие А- киназу и синтропин) вызывают синдром удлиненного интервала Q-T, изменяя внутриклеточную локализацию белка, пропускную способность ионных каналов, ответ на симпатическую стимуляцию или нитрозилирование ионного канала [41-43]. Другие гены вызывают внесердечные нарушения. Так, мутация CACNA1C вызывает синдром Тимоти - высоколетальный и редкий вариант, включающий сочетание удлиненного интервала Q-T с желудочковыми аритмиями, врожденными пороками сердца (открытое овальное окно, тетрада Фалло), нарушениями развития, аутизмом и нарушениями развития лицевого скелета. Мутация KCNJ2 вызывает синдром