6 курс / Кардиология / Белялов_Ф_И_Лечение_болезней_сердца_в_условиях_коморбидности_2014

Желудочно-кишечные заболевания

Гастродуоденальные эрозии и язвы

Среди пациентов, требующих лечение НПВП, имеется повышенный риск повреждения слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки, а также других отделов тонкого кишечника (НПВП-индуцированная энтеропатия) с эрозиями, язвами, перфорацией и кровотечением. Например, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования National Health System у 87% пациентов с остеоартрозом выявлен повышенный риск гастроинтестинальных эрозий и язв, а у 22% риск был очень высокий.

Многие противовоспалительные препараты способны вызвать острые эрозии и язвы слизистой оболочки желудка, реже луковицы двенадцатиперстной кишки, или привести к обострению язвенной болезни. В случае уже имеющихся деструктивных повреждений слизистой желудка риск кровотечения делает применение данных средств весьма опасным.

Заметим, что кортикостероиды и цитостатики снижают информативность серологических тестов на наличие H.pylori.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики ненаркотические, пеницилламин, препараты золота, салазопрепараты, цитостатики, циклоспорин.

У 15% пациентов, принимающих лефлунамид, появляются симптомы диспепсии. Прием трамадола ассоциируется с двухкратным повышением 30-дневной летальности упациентов, госпитализированныйс перфорированной язвой, что сопоставимо с риском при употреблении НПВП.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, артротек, кортикостероиды местные, ингибиторы ЦОГ-2, метотрексат.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают риск развития гастродуоденальных язв и их осложнений на 50–65%, по сравнению с неселективными НПВП (CLASS, MELISSA, VIGOR).

Более того, по данным исследования CONDOR среди пациентов старше 60 лет с язвенным анамнезом риск желудочно-кишечных событий был существенно ниже при приеме целекоксиба по сравнению с комбинированной терапией диклофенаком и омепразолом.

261

Внутрисуставное введение кортикостероидов может оказывать системное действие вплоть до развития синдрома Кушинга.

Аминохинолиновые препараты могут вызвать поражение слизистой желудочно-ки- шечного тракта, аналогичное НПВП, но обычно без кровотечений. Метотрексат замедляет рубцевание язв.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, НПВП.

Для лекарственных язв характерны острые множественные изъязвления, бессимптомное или малосимптомное течение.

Поражение слизистой желудочно-кишечного тракта является самым частым побочным эффектом НПВП и обусловлено в основном снижением синтеза простагландинов и слизи, что нарушает защитный барьер для ионов водорода (табл. 15.3). Поэтому язвы возникают независимо от пути введения НПВП. Кроме того, имеется и прямое повреждение поверхностного эпителия, особенно выраженное у аспирина. Прием НПВП ассоциируется с повышением частоты кровотечений и перфораций.

Из НПВП наибольшей ульцерогенной активностью обладают аспирин, кетопрофен, индометацин и пироксикам, особенно пролонгированные формы. Менее опасны диклофенак, напроксен, сулиндак и ибупрофен. Следует отметить и антитромбоцитарный эффект НПВП, что заставляет при риске кровотечений применять препараты с коротким временем жизни (ибупрофен, диклофенак).

Аспирин часто вызывает небольшие потери крови через желудочно-кишечный тракт, что может дать положительный результат анализа кала на скрытую кровь.

В настоящее время широко распространены формы НПВП с кишечнорастворимой пленкой, быстрорастворимые таблетки и свечи с меньшим повреждающим действием. Таким образом уменьшается местное, но не системное действие препаратов, и поэтому существенного снижения риска осложнений добиться не удается.

Заметим, что длительный прием аспирина (возможно других НПВП) обладает профилактическим эффектом в отношении колоректального рака.

Данные об ульцерогенном действии кортикостероидов противоречивы. В ряде контролируемых исследований вообще не выявлено повышения частоты изъязвлений, а в других частота осложнений была даже выше, чем у НПВП. По-видимому, кортикостероиды реже, чем большинство НПВП, вызывают тяжелые гастропатии (3–6%) и их частота примерно равна частоте поражений желудка при приеме ибупрофена. У пациентов с перфоративной язвой, принимающих кортикостероиды внутрь, летальность в 1,5 раза выше. В случае необходимости назначения кортикостероидов лучше выбрать метилпреднизолон, который реже вызывает желудочно-кишечные осложнения. Профилактика и лечение осложнений кортикостероидов проводится с помощью цитопротекторов, Н2-блокаторов и ИПП.

Гастродуоденальные язвы, обусловленные НПВП

Риск гастродуоденальных язв при лечении НПВП повышается в 5–20 раз. Чаще повреждается слизистая оболочка желудка (12–30%), особенно по малой кривизне, и реже

— луковица двенадцатиперстной кишки (2–19%) и другие отделы тонкого кишечника. Наиболее высокий риск развития язв в первый месяц лечения. Например, при приеме НПВП в течение 6 нед. эрозии и язвы выявлены в 7–14% случаев. Ежегодный риск возникновения серьезных язв составляет 2–4% (FDA).

Пациенты, длительно принимающие НПВП, в связи гастродуоденальными осложнениями госпитализируются в 5–6 раз чаще, а умирают в 2 раза чаще, чем люди, не принимающие эти препараты. Смерть наступает в 67% случаев от кровотечения, в 9% — от перфорации, а в 24% — от сочетания кровотечения и перфорации.

Неприятной особенностью лекарственных гастродуоденальных язв является частое (40–85%) бессимптомное или малосимптомное течение. В 80% желудочно-кишечные осложнения (кровотечения, перфорация) развились внезапно.

Повышенный риск кровотечений связан также со снижением функции тромбоцитов. Кровотечения при длительном приеме НПВП встречаются в 1% случаев. Среди пациентов старше 60 лет с наличием в анамнезе язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения этот показатель достигает 3–4%, а в случае сочетания всех трех факторов риска с сердечно-сосудистыми заболеваниями частота кровотечений возрастает до 9%.

262

Лечение гастродуоденальных язв во время приема НПВП

Если по жизненным показаниям требуется назначить или продолжить лечение противовоспалительными средствами у пациентов с гастродуоденальными язвами, то одновременно нужно проводить активную противоязвенную терапию. Заживление язв в этом случае происходит медленнее.

Омепразол в дозе 20 мг/сут показал лучший эффект на заживление гастродуоденальных язв, чем мизопростол в дозе 400 мг/сут (OMNIUM).

Меньший эффект, чем у ИПП, отмечен у Н2-блокаторов в больших дозах (ASTRONAUT). Лечение Н2-блокаторами приводит к заживлению язв желудка за 4 нед. в 40–88%, за 3 мес. — в 90%. Рубцевание дуоденальных язв при приеме НПВП происходит в 67–100% случаев. Даже большие язвы заживают в шести случаях из семи в течение 6–26 мес.

Можно использовать цитопротективный препарат мизопростол, который однако нередко вызывает боль в животе и диарею. Терапевтическая эффективность сукральфата ниже, чем омепразола, а холинолитики неэффективны.

Профилактика гастродуоденальных язв при лечении НПВП

Профилактика гастродуоденальных поражений при длительном лечении НПВП показана пациентам с факторами высокого риска (возраст > 65 лет, язвенная болезнь в анамнезе, высокие дозы препаратов, одновременный прием нескольких НПВП, сочетание с кортикостероидами и антикоагулянтами, длительность лечения > 6–12 нед., курение, употребление алкоголя, инфицирование H. pylori).

Выбор профилактической тактики в зависимости от гастроинтестинального и сер- дечно-сосудистого рисков представлен в табл. 14.3.

Омепразол в дозе 20 мг/сут предупреждает гастродуоденальные язвы эффективнее мизопростола и, к тому же, лучше переносится (SCUR, OMNIUM, OPPULENT).

Н2-блокаторы (фамотидин 80 мг/сут) снижают риск развития язв в двенадцатиперстной кишке и хуже в желудке, где чаще всего и развиваются лекарственные язвы. В то же время Н2-блокаторы не предупреждают развитие тяжелых желудочно-кишечных осложнений (кровотечения, перфорация). По данным исследования FAMOUS фамотидин в дозе 40 мг/сут значительно снизил риск язв в желудке (–80%), двенадцатиперстной кишке (– 95%) и эрозий в пищеводе (–81%).

H. pylori и НПВП являются независимыми факторами риска развития гастродуоденальных язв, взаимно усиливающими повреждение слизистой. При приеме НПВП гастродуоденальные язвы редко развиваются если отсутствует H. pylori. Также показано снижение частоты развития лекарственных язв при излечении инфекции H. pylori перед длительным назначением НПВП. Вслучае постоянного приемамалыхдоз аспирина эрадикационная терапия также эффективно предупреждает желудочно-кишечные кровотечения как и омепразол. В то же время при употреблении других НПВП омепразол был значительно эффективнее.

263

К сожалению, лекарств, предупреждающих НПВП-ассциированную энтеропатию в настоящее время нет.

Комбинированная терапия

Антациды, содержащие алюминий (альмагель, гелусил, маалокс, фосфалюгель), снижают всасывание салицилатов, индометацина и кортикостероидов, поэтому требуется интервал в 2–3 ч между приемом этих средств. Нежелательно применение всасывающих антацидов, содержащих натрий (викалин, викаир, бекарбон), и кортикостероидов или НПВП, задерживающих натрий.

При сочетанном приеме метотрексата и пантопразола описаны выраженные генерализованные миалгии и оссалгии.

ИПП иногда повышают концентрацию метотрексата в крови, что может потребовать отмены ИПП при использовании высоких доз метотрексата.

Панкреатит

При назначении противовоспалительных средств нужно учитывать способность некоторых препаратов вызывать острый лекарственный панкреатит.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, НПВП (ибупрофен, диклофенак, пироксикам), пеницилламин, препараты золота, цитостатики (циклофосфан, метотрексат), циклоспорин.

Профилактическое назначение НПВП перед эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией на 64% снижает риск острого панкреатита.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, НПВП (индометацин, салицилаты, сулиндак), препараты 5-аминосалициловой кислоты.

В популяционном исследовании случай-контроль прием кортикостероидов привел к повышению риска острого панкреатина на 53%, наибольшая частота которого приходится на первые 4–14 сут приема (Sadr-Azodi O. et al., 2013). Кортикостероиды рекомендуют применять при аутоиммунном панкреатите с симптомами.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: салазопрепараты, цитостатики (азатиоприн, 6– меркаптопурин).

В данной группе перечислены препараты, которые могут вызвать панкреатит.

Поражения печени

Невирусные гепатиты

Среди невирусных гепатитов чаще встречается алкогольное поражение печени и намного реже — лекарственный и аутоиммунный гепатиты. Последний больше характерендлямолодыхиженщинсреднеговозраста. Аутоиммунныйгепатитнередкоприводит к циррозу печени.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, цитостатики.

При аутоиммунной форме гепатита обычно эффективны кортикостероиды и цитостатики, из которых предпочтение отдают азатиоприну (BSG, 2011). Последний может сам вызвать лекарственный гепатит (Björnsson E.S. et al., 2013). При резистентных ситуациях может помочь микофенолата мофетил.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, ибупрофен, метамизол, пеницилламин, циклоспорин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензобромарон, инфликсимаб, НПВП, парацетамол, препараты золота, салазопрепараты, тоцилизумаб, этанерцепт.

Бензобромарон — урикозурический препарат может вызвать тяжелый фульминантный гепатит.

264

НПВП нужно назначать осторожно, так как они могут вызвать поражение печени с повышением уровня трансаминаз. Редко развивается тяжелый гепатит. Данные о гепатотоксичности различных НПВП достаточно противоречивы. По-видимому, чаще всего лекарственные гепатиты вызывают салицилаты, фенилбутазон, сулиндак, изоксикам, индометацин. Лекарственный гепатит редко встречается при лечении кетопрофеном и пироксикамом.

При приеме диклофенака в 15% случаев повышается уровень трансаминаз без других признаков поражения печени. В редких случаях возможно развитие тяжелых поражений печени, в том числе фульминантного гепатита с желтухой или без таковой, потребовавших трансплантации печени (FDA, 2009). Гепатотоксические реакции возможны также и на местные формы (гель) диклофенака. Рекомендуют контролировать уровень трансаминаз в первые 4–8 нед. лечения.

При циррозах печени применение НПВП может иногда вызвать острую почечную недостаточность, поэтому необходим более тщательный контроль функции почек. Препараты золота могут вызвать печеночную дисфункцию (гепатит, холестаз) и противопоказаны при активном гепатите.

Назначение антагониста ФНО этанерцепта пациентам с алкогольным гепатитом привело к повышению смертности в 4,6 раза.

При поражении печени снижается порог гепатотоксичности парацетамола. В ряде исследований прием 4 г парацетамола в течение 3–10 дней у здоровых людей привел в 31–44% случаев к повышению уровня АЛТ более 3 норм. Клиническое значение выявленного феномена недостаточно ясно, тем более при более длительных исследованиях уровень трансаминаз в последующие дни постепенно снижался.

При употреблении больших доз парацетамола (с целью суицида, непреднамеренно в случае приема нескольких препаратов, содержащих парацетамол) зарегистрированы случаи тяжелого поражения печени, включая летальные исходы. Не рекомендуется применять парацетамол в дозах выше 4 г/сут (FDA, 2013).

Частота дисфункции печени при назначении тоцилизумаба составляет 15 случаев на 100 пациенто-лет и возрастает в 2,5 раза у пациентов уже имеющих поражение печени

(Kaneko A. et al., 2013).

Комбинированная терапия

В случае аутоиммунного гепатита важно помнить, что аллопуринол снижает метаболизм азатиоприна (и 6-меркаптопурина), поэтому требуется снижение (в 4 раза) дозы азатиоприна.

Вирусные гепатиты

Хронические вирусные гепатиты, особенно вызванные вирусом гепатита С, могут ассоциироваться с хроническими артритами. Возможен симметричный полиартрит с вовлечением мелких суставов без эрозий, а также моноили олигоартрит с интермиттирущим течением и криоглобулинами в плазме крови.

В случае вирусного поражения печени следует учитывать степень гепатотоксичности лекарственных препаратов, которая заметно повышается в этом случае.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, метамизол, пеницилламин, ибупрофен, цитостатики (азатиоприн, циклофосфан).

Есть рекомендации по применению пеницилламина и аминохинолинов для подавления выраженного воспаления в печени, однако недостаточно убедительно доказан их эффект. При использовании салазопрепаратов очень редко развивается острый гепатит.

Циклофосфан редко ведет к возникновению печеночного некроза. Азатиоприн вызывает гепатотоксические реакции до 1% случаев.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, НПВП, парацетамол, препараты золота, салазопрепараты, флупиртин, циклоспорин.

Кортикостероиды могут увеличить репликацию вирусов и могут назначаться только перед терапией интерфероном. Правда такое комбинированное лечение, направленное

265

на усиление репликации вируса, не имеет преимуществ перед монотерапией интерфероном. Также следует учесть, что кортикостероиды противопоказаны при циррозе печени с выраженной портальной гипертензией и отечно-асцитическим синдромом, терминальном поражении печени с малым объемом функционирующей ткани. В то же время кортикостероиды могут быть эффективны при алкогольном гепатите с печеночной энцефалопатией без желудочно-кишечных кровотечений.

Гепатотоксичность НПВП, парацетамола и препаратов золота описана в предыдущем разделе.

Циклоспорин может вызвать повышение билирубина и трансаминаз, а также холестаз.

У 5% пациентов, получающих лефлуномид, повышается активность трансаминаз. Если повышение активности не превышает нормальный уровень более чем в два раза, то обычно при продолжении терапии уровень трансаминаз нормализуется.

В случае исходно повышенного уровня трансаминаз в 2 раза и более, то не рекомендуется назначать метотрексат, лефлуномид и салазопрепараты (ACR, 2008).

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: лефлуномид, метотрексат.

Метотрексат нередко вызывает повышение уровня трансаминаз, которое обычно достигает максимума к 4–5 дню и сохраняется в течение 1–2 нед. В случае 2–3 кратного повышения уровня ферментов в крови лечение продолжается, а при более высоком уровне препарат отменяют или снижают дозу.

У 1/3 больных, принимавших метотрексат в течение более 2 лет, развился фиброз печени, однако цирроз печени (формирование узлов–регенератов, портальной гипертензии) является нечастым осложнением. Выраженность фиброза печени зависит от дозы препарата и длительности лечения. Доза метотрексата до 15 мг/нед. считается безопасной. Для раннего распознавания фиброза (цирроза) печени рекомендуют после приема в общей сложности 2 г препарата или в течение 2 лет сделать биопсию печени.

Интересно, что сочетание метотрексата и аминохинолинов или антагонистов ФНО уменьшает частоту гепатотоксических реакций метотрексата.

Несмотря на гепатотоксичность, метотрексат может быть эффективен при первичном билиарном циррозе в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой и колхицином.

Особенности лечения вирусного гепатита

При аутоиммунных заболеваниях противопоказана терапия интерфероном. Вакцинация при гепатите В не ухудшает течения ревматоидного артрита.

Печеночная недостаточность

В случае поражения печени или выраженной печеночной недостаточности целесообразно снизить дозу препаратов, метаболизирующихся в печени (табл. 14.4, 14.5).

Таблица 14.4 Противопоказания для назначение длительно действующих

препаратов при поражении печени (ACR, 2008)

Примечание: АБА — абатацепт, аФНО — антагонисты фактора некроза опухоли, ГХЛ — гидроксихлорхинолины, ЛЕФ — лефлуномид, МТС — метотрексат, РИТ — ритуксимаб, СЗП — салазопрепараты. * — противопоказания только для класса С по Чайлду.

Таблица 14.5 Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности

Нефрологические заболевания

Гломерулонефрит

При идиопатическом или вторичном аутоиммунном гломерулонефрите применяют противовоспалительные средства. Заметим, что лихорадочные и воспалительные состояния могут вызвать протеинурию, обычно не превышающую 1 г/сут.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, цитостатики.

Кортикостероиды и цитостатики являются основными средствами подавления иммунного воспаления при быстропрогрессирующем и хроническом гломерулонефрите.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: циклоспорин.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ауранофин.

Поражение почек крайне редко встречается во время приема ауранофина.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики ненаркотические, НПВП, пеницилламин, препараты золота парентеральные, салазопрепараты.

У 5% пациентов, принимающих НПВП, развиваются нефротоксические реакции обычно в форме задержки жидкости и натрия, гиперкалиемии, транзиторного ухудшения функциипочек или острого повреждения почек (острого канальцевого некроза). Наличие гломерулонефрита повышает риск нефротоксический реакций, особенно острого повреждения почек. Редко НПВП вызывают интерстициальный нефрит (возможно с нефротическим синдромом), острый или хронический некроз почечных сосочков.

Ненаркотические анальгетики (метамизол, парацетамол) несколько реже вызывают нефротоксические реакции, по сравнению с НПВП.

Лекарственное поражение почек может развиться как после однократного приема небольшой дозы препарата, так и после длительного лечения в течение нескольких недель или месяцев.

Данные о нефротоксичности различных НПВП весьма противоречивы. Ингибиторы ЦОГ-2 реже, по сравнению с неселективными НПВП, вызывают генерализованные отеки (0,1 против 0,5%), хотя частота периферических отеков достоверно не отличается (2,1% в обеих группах).

Отметим, что индометацин снижает протеинурию при нефротическом синдроме. При назначении парентеральных форм золота и пеницилламина может появиться мембранозная нефропатия с протеинурией, гематурией и нефротическим синдромом,

267

которая обычно проходит после отмены препарата. Если уровень протеинурии превышает 2 г/сут, то следует отменить препарат. В случае нефротического синдрома подключают кортикостероиды.

Лекарственное острое повреждение почек

В случае применения НПВП и ненаркотических анальгетиков повышается риск острой олигурической ПН. Данные о частоте осложнения среди различных НПВП достаточно противоречивы. По-видимому, нефротоксичность наибольшая у индометацина, напроксена, толметинаифенопрофена. Сулиндак, неацетилированныесалицилаты(салициламид, дифлунизал) и ненаркотические анальгетики реже дают эти осложнения.

При наличии факторов риска острой (транзиторной) ПН (> 60 лет, декомпенсированный цирроз печени с асцитом, СН, ХБП, нефротический синдром, потеря жидкости) необходим контроль функции почек, особенно в первые недели лечения. Острая олигурическая ПН обычно связана с внутрипочечной вазоконстрикцией вследствие угнетения синтеза простагландинов. Осложнение развивается через несколько дней после начала лечения и проходит после отмены препарата. Продолжение лечения может привести к тубулярному некрозу.

Описаны случаи острого повреждения почек при местном лечении кетопрофеном (всасываемость 5–8%), поэтому у пациентов с факторами риска даже местные формы НПВП могут быть опасны.

Некоторые исследователи полагают, что ингибиторы ЦОГ-2 должны быть менее опасны, поскольку не влияют на простагландин-зависимый почечный гомеостаз. Однако исследования показали, что селективные ингибиторы дают аналогичные нефротоксические эффекты не реже. По-видимому, это связано с наличием в почках ЦОГ-2, которая частично участвует в синтезе простагландинов.

Хроническая болезнь почек

Воспалительные заболевания (идиопатический аутоиммунный гломерулонефрит, системная красная волчанка) являются нередкими причинами ПН. Повышение уровня С-реактивного белка в плазме крови тесно коррелирует с увеличением летальности пациентов, находящихся на гемодиализе.

При хроническом поражении почек развивается ухудшение функции почек в результате разрушения клубочков и нефросклероза. В этом случае возрастает риск нефротоксических лекарственных реакций.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: аллопуринол.

Можно предполагать, что гиперурикемия обладает нефротоксическим действием и способствует прогрессированию ХБП (EHS, 2011). У пациентов с гиперурикемией и СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 ежедневный прием аллопуринола в дозе 100 мг/сут в течение двух лет привел к замедлению прогрессирования ХБП и на 71% снизил риск сердечно-сосу- дистых событий.

Аллопуринол выводится преимущественно почками, поэтому в случае ПН при мочекислом интерстициальном нефрите дозы должны быть значительно снижены. Перспективнее фебуксостат — препарат, который ингибирует ксантиноксидазу, снижает синтез мочевой кислоты и выводится почками в очень малом количестве.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики ненаркотические, кортикостероиды, НПВП, пеницилламин, салазопрепараты, цитостатики.

НПВП снижают СКФ (вплоть до 12 мл/мин/1,73 м2) и немного повышают уровень калия в крови. У пожилых пациентов прием НПВП (селективных и неселективных) ассоциируется с ускорением прогрессирования ХБП. Кроме того, наличие хронической дисфункции почек повышает риск острого повреждения почек при лечении НПВП. В этой связи не рекомендуется прием НПВП при уровне креатинина 220 мкмоль/л или более.

Применение мизопростола (200 мкг через 6 ч) предупреждает снижение СКФ, вызванное индометацином.

268

По-видимому, селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) аналогично неселективным НПВП влияют на функцию почек, АД и частоту отеков.

Для обезболивания при нарушенной функции почек рекомендуется парацетамол

(Scientific Advisory Committee of NKF, 1996). В то же время, у пациентов, постоянно при-

нимающих парацетамол, риск развития ПН выше в 2,5 раза. Аналогичное повышение риска ХБП зарегистрировано при длительном приеме аспирина.

Применение иммунодепрессантов при ПН опасно возрастанием риска инфекционных осложнений. Предпочтение отдают кортикостероидам.

При лечении большими дозами кортикостероидов необходимо учитывать, что повышается уровень цистатина С — информативного эндогенного маркера клубочковой фильтрации, который, в отличие от креатинина, полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах и почти не секретируется.

В начальных стадиях ХБП допускают применение цитостатиков, пеницилламина и аминохинолиновых препаратов. Прием аминохинолинов в суточной дозе более 6–6,5 мг/кг у пациентов с ХБП ассоциируется с повышенным риском тяжелого поражения почек.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: метотрексат, препараты золота, циклоспорин.

Циклоспорин способен вызвать обратимое снижение СКФ и повышение уровня креатинина в крови уже в первые недели лечения у пациентов без ПН. Причиной этого эффекта считают спазм внутрипочечных приносящих артериол. При длительном применении (6–12 мес.) циклоспорина возможен некроз артериол с развитием гиалиноза и полной облитерацией сосудов, склероз почечного интерстиция. Хроническая циклоспориновая нефропатия (хронический тубулоинтерстициальный нефрит) развивается чаще на 2–4 году лечения, сопровождается АГ и прогрессирует обычно очень медленно. У реципиентов сердца и легких применяют большие дозы циклоспорина и в 5–10% случаев развивается ПН, требующая гемодиализа.

Метотрексат противопоказан при ККр < 30 мл/мин. При лечении большими доазами метотрексата может развиться острое повреждение почек, для устранения которого можно использоватьферментный препарат вораксаз, которыйпосле внутривенного введения быстро снижает уровень метотрексата в плазме.

В любой стадии ХБП не показаны препараты золота.

Дозы препаратов при ПН

Дозы диклофенака, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, пироксикама, индометацина, кортикостероидов, циклоспорина, малых доз аспирина при ПН не изменяются.

Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена в табл. 14.6.

McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.

269

Психические расстройства

Депрессия

Хронические воспалительные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит) нередко сопровождаются депрессией. Снижение настроения может быть связано со стрессом, влиянием самого заболевания или медикаментозного лечения. Депрессияусиливаетболиизначительноухудшаетфункциональноесостояниепациентов.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики ненаркотические, антагонисты ФНО, пеницилламин, препараты золота, салазопрепараты, циклоспорин, цитостатики.

У пациентов с резистентной депрессией и высоким уровнем маркеров воспаления инфликсимаб может уменьшить симптомы депрессии, что не исключает участия воспаления в генезе аффективных расстройств (Raison C.L. et al., 2013).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: апремиласт, кортикостероиды, НПВП, трамадол.

Апремиласт — ингибитор фосфодиэстеразы-4 с противовоспалительными свойствами, одобренный для лечения псориатического артрита, повышает риск депрессии.

Кортикостероиды в достаточно больших дозах (преднизолон > 30 мг/сут) могут вызватьилиусилитьдепрессию. Около4–5% пациентовиспытываютснижениенастроения уже в начале лечения. Реже депрессию вызывает триамцинолон и метилпреднизолон, а наиболее часто — дексаметазон.

Прием НПВП (но не селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 или салицилатов) может привести к депрессии, резистентной к приему антидепрессантов (STAR*D).

Особенности лечения депрессии

Применение ТЦА при депрессии, вызванной кортикостероидами, неэффективно и даже может вызвать стероидный психоз. Пациентам с депрессией, которым необходимо лечение кортикостероидами, профилактически назначают препараты лития.

Сочетанное назначение трамадола с препаратами, влияющими на метаболизм серотонина, может вызвать серотониновый синдром, включая нарушения сознания (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную дисфункцию (тахикардия, гипертермия, лабильное АД), нервно-мышечные аномалии (гиперрефлексия, нарушение координации), гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, диарея).

Комбинированное лечение

Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 14.7.