5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

тению внутриклеточных метаболических процессов, в том чис­ л е и в мембранах. При этом объем некроза практически всегда ограничен. В гепатобиоптатах, как правило, регистрируется фо­ кальный, пятнистый (легкие желтушные и безжелтушные формы), реже зональный (среднетяжелые формы) тип некроза пече­ ни. В дальнейшем возбудитель поступает с желчью в кишечник и затем выделяется с фекалиями из организма больного.

ВГА обладает достаточно высокой иммуногенностью и уже с первых дней болезни индуцирует специфическую сенсибилиза­ цию лимфоцитов. Ключевое значение в элиминации вируса придается лизису инфицированных гепатоцитов натуральными киллерами. Анти-НАУ вместе с лимфоцитами-киллерами осу­ ществляют антителозависимый цитолиз гепатоцитов. Нараста­ ние иммунитета ведет к освобождению организма от возбудите­ ля, наступающему, как правило, с появлением желтухи.

Можно утверждать, что ГА не завершается хроническим ге­ патитом и состоянием вирусоносительства. Не свойственно ГА и формирование злокачественных вариантов болезни. Однако на фоне предшествовавших вирусных поражений печени, при хро­ нической интоксикации алкоголем, наркотиками, токсичными лекарственными препаратами, а также у истощенных лиц, осо­ бенно при смешанных инфекциях, наблюдаются фульминантные формы болезни [Gust et al., 1992; Debray D. P., 1997; Willner et al, 1998; Shiodt F. V. et al., 1999; Hanna J. N., 2000]

В настоящее время обсуждается тригерная роль вируса гепа­ тита А в развитии аутоиммунного гепатита I типа [Серов В. В., Апросина 3. Г., 2002; Skoog S. М. et al., 2002].

Клиническая картина. Инкубационный период: минимальны й —

Дней, максимальны й — 50 д н ей , чащ е от 15 д о 30 дн ей .

Начальный (преджелтушный период) обычно характеризуется Т^иппоподобным, реже диспепсическим или астеновегетатив1м Бриантами клинических проявлений. Продолжительность

начгц1ьного периода 4 - 7 дней.

21

ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

небольшой насморк, болезненные ощущения в ротоглотке. У ку­ рящих уменьшается или пропадает желание курить. Астениче­ ские и диспепсические симптомы выражены слабо.

Для диспепсического варианта преджелтушного периода болезни характерны снижение или исчезновение аппетита, боли и тяжесть в подложечной области или правом подреберье, тошно та и рвота. Иногда учащается стул до 2—5 раз в сутки.

При астеновегетативном варианте болезнь начинается по­ степенно, температура тела остается нормальной. Преобладает слабость, снижается работоспособность, появляются раздражи­ тельность, сонливость, головная боль, головокружение.

Артралгический вариант преджелтушного периода при ГА на­ блюдается крайне редко.

Смешанный вариант начала болезни проявляется чаще всего признаками нескольких синдромов.

При пальпации органов брюшной полости отмечаются уве­ личение, уплотнение и повышение чувствительности печени, а нередко и увеличение селезенки. За 2—3 дня до появления желтушности склер и кожных покровов больные замечают, что у них потемнела моча (приобрела темно-коричневый цвет), а испраж­ нения, наоборот, стали более светлыми (гипохоличными).

Выраженность симптомов начального периода часто имеет прогностическое значение: повторная рвота, боли в правом по­ дреберье, высокая длительная лихорадка указывают на возмож­ ное тяжелое течение вирусного гепатита в желтушном периоде и вероятность острого массивного некроза печени.

Желтушный период проявляется желтушностью склер, слизи­ стых оболочек ротоглотки, а затем кожи. Интенсивность желту­ хи нарастает быстро и в большинстве случаев уже в ближайшую неделю достигает своего максимума. Цвет мочи становится все более темным, испражнения — бесцветными. С п оявл ен ием желтухи ряд симптомов преджелтушного периода ослабевает и У значительной части больных исчезает, при этом дольше всего сохраняются общая слабость и снижение аппетита, иногда " чувство тяжести в правом подреберье. Температура тела в ж^' тушном периоде обычно нормальная. При обследовании боль' ного можно выявить увеличение, уплотнение и повышение чу»'

22

Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

твительности края печени, положительный симптом Ортнера. у j5—50% больных в положении на правом боку пальпируется край селезенки. Характерно урежение пульса. Артериальное давление нормальное или несколько снижено. 1 тон сердца на вер­ хушке ослаблен. В крови повышено содержание общего билиру­ бина, главным образом за счет прямого (связанного), резко нарастает активность аминотрансфераз, особенно аланиновой аминотрансферазы (АлАТ), увеличены показатели тимоловой пробы, снижен протромбиновый индекс. Характерны гемато­ логические сдвиги: лейкопения, нейтропения, относительный лимфо- и моноцитоз, нормальная или замедленная СОЭ. При серологическом исследовании крови определяются анти-HAV

IgM.

При циклическом течении болезни за периодом разгара сле­ дует фазареконвалесценции, когда улучшается общее состояние, ослабевают признаки нарушения пигментного обмена, насту­ пает «пигментный криз». Уменьшается желтушность кожи и слизистых, светлеет моча, испражнения приобретают обычную окраску, появляется четкая тенденция к нормализации биохи­ мических показателей и прежде всего билирубина и протром­ бина.

Следует подчеркнуть, что билирубинемия при ГА в 70—80% случаев не превышает 100 мкмоль/л. Выраженное снижение уровня билирубина крови происходит чаще всего на второй не­ деле желтухи. Одновременно наблюдается падение активности аминотрансфераз, а к 20—25-му дню с момента появления жел­ тухи эти показатели обычно достигают нормы.

Циклическое течение ГА наблюдается примерно в 90—95% случаев. В 5% и более инфекционный процесс приобретает вол­ нообразный характер в виде одного или двух обострений (обыч­ но в пределах 1—3 мес от начала болезни, иногда и позднее), ^острения проявляются усилением признаков, характерных НИяРазгаРа гепатита. При этом общее состояние после улучше-

ны'е ВН° ВЬ ^УДшается, исчезает аппетит, усиливаются неприятКал 01цУЩсния в области печени, темнеет моча, обесцвечивается

а*<ти На^астает интенсивность желтушности кожи, повышается °сть аминотрансфераз. При ГА, даже с затянувшейся фа-

23

В И Р У С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ : КЛИНИКА, ДИАГН О СТИКА, Л ЕЧЕН И Е

зойреконвалесценции, заболевание, как правило, заканчивается

полным выздоровлением.

Однако не исключается возможность того, что в результате грубых нарушений диеты, употребления алкоголя, физического перенапряжения, интеркуррентных инфекций в 0,5—1% случаев может возникнуть рецидив болезни — возврат клинических и лабораторных признаков ВГ. Иногда наблюдаются бессимптом­ ные рецидивы — повышение активности аминотрансфераз, по­ явление патологических показателей осадочных проб, положи­ тельных качественных реакций мочи на уробилин и желчные пигменты при отсутствии клинических признаков ухудшения.

Легкие формы ГА у взрослых отмечаются в 70—80%, среднетя­ желые — в 20—30%, тяжелые — в 2—3% случаев. При этом в ли­ тературе имеются указания о наличии прямой зависимости тя­ жести заболевания от возраста [Блохина Н. П. и соавт., 2002; Kyriagkitsis I. et al., 2002]. Летальные исходы наблюдаются очень редко.

Безжелтушные формы ГА. Начальный период у большинства больных протекает по смешанному варианту. На 2—3-й день по­ вышается температура тела до 37,3—37,8° С, появляются общее недомогание, неприятные ощущения в эпигастрии или в правом подреберье, тошнота, рвота, снижается аппетит. Увеличиваются размеры печени, край ее уплотняется, выступает из-под правого подреберья на 1—3 см. В разгар заболевания общее состояние может ухудшаться, интоксикация усиливается. В этот период не­ которые больные жалуются на тошноту, тяжесть в эпигастрии или правом подреберье. Может отмечаться субиктеричность склер. Наиболее чувствительным диагностическим тестом счи­ тается повышение активности аминотрансфераз в 3—5 и более раз по «печеночному типу» (активность аланинаминотрансфера- зы выше, чем аспартатаминотрансферазы). Часто повышается активность лактатдегидрогеназы, особенно пятой «печеночной» фракции.

Клиническое течение безжелтушных форм ГА обычно легко6 и редко превышает один месяц.

Субклининеские формы ГА. Для них характерно умеренное по вышение активности аминотрансфераз при полном отсутств**и

24

Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

цинических проявлений гепатита, за исключением возможной незначительной гепатомегалии. Субклинические и инаппарантные (выявление анти-HAV IgM при полном отсутствии клини- К0'биохимических признаков) формы, как и безжелтушные, вы­ являются в очагах ВГ при целенаправленном обследовании всех контактировавших с больными желтушными формами заболева­

ния.

2.2. Вирусный гепатит Е

Этиология, эпидемиология и патогенез. ГЕ также характеризуется энтеральным (фекально-оральным) механизмом заражения, рас­ пространен в регионах преимущественно тропического и субт­ ропического пояса у лиц молодого возраста. Подтверждение этиологической самостоятельности возбудителя ГЕ было полу­ чено в опыте с самозаражением, проведенным М. С. Балаяном в 1983 году. Вирус гепатита Е (ВГЕ, HEV) относится к РНК-содер- жащим калициподобным вирусам, диаметром 32—34 нм. По сравнению с ВГА он менее устойчив к термическим и химиче­ ским воздействиям [Фаворов М. О. и др., 1996].

Эпидемиологическими особенностями ГЕ являются:

•резко выраженная неравномерность территориального рас­ пространения заболевания;

*взрывообразный характер вспышек с высоким уровнем за­ болеваемости в районах с неудовлетворительным водо­ снабжением (доминирующая роль водного пути передачи);

•наиболее частое поражение лиц в возрасте 15—30 лет, преи­ мущественно мужчин;

* осенне-зимняя сезонность. D

частности, иммуноферментное тестирование сывороток

рови вольных ограниченного контингента советских войск в

у6] 8 ~ MKe ^Фганистан показало отсутствие маркеров ГА и ГВ мый Чередованных больных. При этом, так называе- <<афганский» гепатит (фекально-оральный гепатит ни А,

мич4есХа^аКГе^И30вался 0чень высокой интенсивностью эпидеКОго пРоцесса, в 19,7—23,1 раза превосходящего уровни

25

В И Р У С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ : КЛИНИКА, Д И АГН О СТИ КА, Л ЕЧ ЕН И Е

заболеваемости ВГ в целом по Вооруженным Силам и в сотни раз — показатели заболеваемости ГА населения России [Огар­ ков П. И., 1996].

Факторы патогенеза ГЕ в значительной мере те же, что и ГА. ВГЕ обладает цитопатическим эффектом. В поражении пече­ ночной клетки иммунопатологические клеточные механизмы существенной роли не играют. Специфическим маркером ГЕ служит обнаружение в сыворотке крови антител класса ]gjvjt Дополнительное значение имеет индикация антигена вируса в фекалиях. После перенесенного ГЕ формируется достаточно устойчивый иммунитет (анти-HEV IgG), однако, в отличие от ГА, он не пожизненный. Хронические формы заболевания и вирусоносительство не зарегистрированы.

Клиническая картина. Инкубационный период составляет от 20 до 65 дней, чаще около 35 сут. В клинической картине преобла­ дают признаки, характерные для ГА. Однако в начальном перио­ де лихорадочная реакция не выражена. Чаще беспокоят общая слабость, отсутствие аппетита, тошнота, ноющие боли в правом подреберье и эпигастрии. Продолжительность начального пери­ ода составляет 5—6 дней, С появлением желтухи синдром общей интоксикации не уменьшается, что отличает ГЕ от ГА. В нео­ сложненных случаях желтушный период длится 2—3 нед.

Особого внимания заслуживает ГЕ у женщин во второй потвине беременности. Заболевание у них в 2 0 —25% случаев может приобретать злокачественное течение по фульминантному типу с быстрым развитием массивного некроза печени и острой пе­ ченочной энцефалопатии. При этом нередко возникает ДВСсиндром, и характерен усиленный гемолиз, с о п р о в о ж д а ю щ и й ся гемоглобинурией, приводящей к острой почечной сти. Тяжелое течение ГЕ часто сопровождается са м о п р о и зв о л ь ­

ным прерыванием беременности, которое, как правило, сопр0' вождается резким ухудшением состояния больных. Необходим0 отметить, что даже при доношенной беременности более поло вины родившихся живыми детей умирают в течение п е р в о г о ме сяца жизни [Фарбер Н. А . и др., 1 9 9 0 ].

26

2.3. Вирусный гепатит В

Э ти ологи я. Первые сведения о вирусе ГВ были получены В S. Blumberg (1963) и D. S. Dane и соавт. (1970), которые опи­ сали, соответственно, «австралийский» антиген и сам возбуди­ тель. Вирус гепатита В (ВГВ, HBV) содержит ДНК, относится к семейству гепаднавирусов. Он отличается высокой устойчиво­ стью во внешней среде, к воздействию различных химических и физических факторов. При комнатной температуре сохраняется в течение 3 мес, в холодильнике — 6 мес, в высушенной плазме или в замороженном виде — годами. Инактивация возбудителя ГВ в 1—2% растворе хлорамина наступает лишь через 2 ч, а в 1,5% растворе формалина — через 7 сут. При автоклавировании он погибает в течение 45 мин, а при стерилизации сухим жаром (160° С) — через 2 ч.

Возбудитель ГВ — частица Дейна имеет диаметр 42—45 нм и состоит из внешней оболочки и сердцевины (нуклеокапсид). Бе­ лок вирусной оболочки представлен поверхностным антигеном (HBsAg), ранее именовавшимся «австралийским». Нуклеокапсид возбудителя содержит сердцевинный (core) антиген (HBcAg); близкий к нему антиген инфекционное™ (HBeAg), который представляет секретируемую растворимую часть HBcAg; ДНК и ферменты — ДНК-полимеразу и протеинкиназу, а также Х-про- теин. Каждый из антигенов ВГВ вызывает гуморальный иммунныи ответ, проявляющийся выработкой соответствующих анти­ тел (анти-HBs, анти-НВс, анти-НВе).

Геном HBV представляет собой кольцевую двухцепочечную молекулу ДНК размером около 3200 пар оснований. В его соста­ ве имеются 4 частично перекрывающиеся открытые рамки счи­ тывания, кодирующие синтез антигенов оболочки (pre S/S), нук-

КаПСИДа {Ргесоге/ соге)у маркер синтеза ДНК-полимеразы и п НиТез х ~пРотеина [Seeger С. et al., 2000; Ganem D. et al., 2001].

Участха ^ ИКЛ РепликаДии HBV включает синтез недостающего плюс-цепи ДНК вируса, который трансформируется в

27

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Все антигены вируса и соответствующие им антитела могут тужить индикаторами различных стадий инфекционного про­

цесса.

HBsAg является маркером, свидетельствующим об инфици­ ровании человека ВГВ. Он обнаруживается в сыворотке крови спустя 4—6 нед после заражения, еще в инкубационном периоде (за 25—30 дней до пояления клинических признаков), а также в преджелтушном и на протяжении всего острого периода гепа­ тита. У большинства больных он исчезает в периоде реконва- лесценции, однако у отдельных пациентов HBsAg продолжает обнаруживаться в крови месяцы и даже годы после начала забо­ левания.

Антитела к поверхностному антигену (анти-HBs) большей частью начинают обнаруживаться в крови только в отдаленном периоде, спустя длительное время после исчезновения HBsAg. Продолжительность фазы «окна» чаще составляет 3—4 мес. Вы­ явление анти-HBs рассматривают как один из критериев разви­ тия постинфекционного протективного иммунитета и выздоров­ ления после острого ГВ.

HBcAg выявляется только в биоптатах печени, что ограничи­ вает возможности внедрения этого теста диагностики в практи­ ку. Антитела к сердцевинному антигену (анти-НВс IgM) появля­ ются при остром ГВ еще до желтухи или в первые дни разгара болезни. Они циркулируют в крови до 3—5 мес. Обнаружение ан~ ш-НВс IgM является для клиницистов наиболее важным подтвер­ ждением наличия у больного острого ГВ. Анти-НВс IgG обычно обнаруживаются практически в те же сроки или несколько по­ зже, но сохраняются продолжительное время.

нHBeAg появляется у больного ГВ почти одновременно с sAg и свидетельствует о высокой ДНК-полимеразной актив­

ности. Наличие в сыворотке крови HBeAg, ДНК HBV является Телаазателем активной репродукции (репликации) вируса. Анти-

жк антигену инфекционности (анти-НВе) начинают обнару-

НВёдЬСп П*Ш исчезновении HBeAg. Значительное снижение н°сть HBV и появление анти-НВе указывают на вероятДлитр до^Р°качественного течения патологического процесса.

ьная циркуляция в крови HBeAg и HBsAg, высокое со-

2Э

В И Р У С Н Ы Е ГЕП АТИ ТЫ : КЛИНИКА, Д И АГН О СТИ КА, Л ЕЧ ЕН И Е

держание ДНК HBV свидетельствуют о затяжном течении инфекционного процесса и угрозе хронизации заболевания.

Эпидемиология. ГВ является одной из самых распространенных инфекций человека. По данным ВОЗ, в мире более 1/3 насе­ ления инфицированы ВГВ и ежегодно от различных клиниче­ ских форм этой инфекции умирает свыше 1 миллиона человек. К территориям с низкой частотой выявления HBV-инфекции от­ носятся Северная, Западная и Центральная Европа, Северная Америка; со средней — Южная и Восточная Европа, Южная и Центральная Америка; с высокой — Азия и страны Южно-Тихо­ океанского региона [McMahon В. J., 1997; Mast Е. Е. et al., 1999].

Источником инфекции являются больные как манифестными, так и латентными формами острого и хронического ГВ. Больной манифестной формой острого ГВ может быть заразен уже за 2—8 нед до появления признаков заболевания. У большинства таких больных вирусемия прекращается с наступлением клини­ ческого выздоровления. Однако у части заразившихся возбуди­ тель может присутствовать в крови в течение нескольких лет. Наибольшую эпидемическую опасность представляют больные бессимптомным ГВ, особенно в фазе активной вирусной репли­ кации. HBeAg-позитивные лица при наличии открытых ран спо­ собны оставлять на поверхностях окружающей среды до 100 млн вирусных частиц. Выявляемое ежегодно число таких лиц в не­ сколько раз превышает число больных манифестным ГВ. В свою очередь, больные хроническим ГВ могут сохранять эпидемиче­ ское значение в течение всей жизни. Длительное сохранение возбудителя в организме инфицированных обеспечивает сушествование вируса как биологического вида.

Механизм заражения ГВ — парентеральный. Выделяют естест­ венные пути передачи ВГВ (от матери к ребенку — вертикальный и перинатальный; при половых контактах с инфицированным че­ ловеком — половой; при других контактах с инфицированным человеком — горизонтальный, гемоперкутанный) и искусствен­ ные (при нарушении целостности кожных покровов и слизистЫ*

оболочек).

Дети, рожденные от HBsAg-позитивных матерей, оказывает ся инфицированными в 10% случаев. Примерно у 15% из н

30