5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант
.pdfЛекарственные взаимодействия
Таблица 4-18. Лекарственные препараты, которые не следует применять одновременно с ингибиторами протеазы или ННИОТ*
Категория |
Индинавир |
Ритонавир |
Саквинавир |
Нелфинавир |
Ампренавир |
Лопинавир/р |
Делавирдин |
Ифавиренц |
препарата** |
|
|
|
|
|
итонавир |
|
|
Сердечные |
Нет |
Амиодарон, |
Нет |
Нет |
Нет |
Флекаинид, |
Нет |
Нет |
|
|
энкаинид, |
|
|
|
пропафенон |
|
|
|
|
флекаинид, |
|
|
|
|
|
|
|
|
пропафенон, |
|
|
|
|
|
|
|
|
хинидин |
|
|
|
|
|
|
Гиполипидеми- |
Симвастатин |
Симвастатин |
Симвастатин |
Симвастатин |
Симвастатин |
Симвастатин |
Симвастатин |
Нет |
ческие |
ловастатин |
ловастатин |
ловастатин |
ловастатин |
ловастатин |
ловастатин |
ловастатин |
|
Антимико- |
Рифампин |
Нет |
Рифампин |
Рифампин |
Рифампин |
Рифампин |
Рифампин, |
Нет |
бактериальные |
|
|
|
|
|
|
рифабутин |
|
Блокаторы |
Нет |
Бепридил |
Нет |
Нет |
Бепридил |
Нет |
Нет |
Нет |
кальциевых |
|
|
|
|
|
|
|
|
каналов |
|
|
|
|
|
|
|
|
Антигистаминные |
Астемизол, |
Астемизол, |
Астемизол, |
Астемизол, |
Астемизол, |
Астемизол, |
Астемизол, |
Астемизол, |
|
терфенадин |
терфенадин |
терфенадин |
терфенадин |
терфенадин |
терфенадин |
терфенадин |
терфенадин |
Желудочно- |
Цизаприд |
Цизаприд |
Цизаприд |
Цизаприд |
Цизаприд |
Цизаприд |
Цизаприд, H2- |
Цизаприд |
кишечные |
|
|
|
|
|
|
блокаторы, |
|
|
|
|
|
|
|
|
ингибиторы |
|
|
|
|
|
|
|
|
протонной |
|
|
|
|
|
|
|
|
помпы |
|
Нейролепти- |
Нет |
Пимозид |
Нет |
Нет |
Нет |
Пимозид |
Нет |
Нет |
ческие |
|
|
|
|
|
|
|
|
Психотропные |
Мидазолам, |
Мидазолам, |
Мидазолам, |
Мидазолам, |
Мидазолам, |
Мидазолам, |
Мидазолам, |
Мидазолам, |
|
триазолам |
триазолам |
триазолам |
триазолам |
триазолам |
триазолам |
триазолам |
Триазолам |
Алкалоиды |
Дигидроэрго- |
Дигидроэрго- |
Дигидроэрго- |
Дигидроэрго- |
Дигидроэрго- |
Дигидроэрго- |
Дигидроэрго- |
Дигидроэрго- |
спорыньи |
тамин, |
тамин, |
тамин, |
тамин, |
тамин, эрготамин |
тамин, |
тамин, эрготамин |
тамин, |
(сосудосуживающ |
эрготамин |
эрготамин |
эрготамин |
эрготамин |
(различные |
эрготамин |
(различные |
эрготамин |
ие) |
(различные |
(различные |
(различные |
(различные |
формы) |
(различные |
формы) |
(различные |
|
формы) |
формы) |
формы) |
формы) |
|
формы) |
|
формы) |
Травы |
Зверобой |
Зверобой |
Зверобой |
Зверобой |
Зверобой |
Зверобой |
Зверобой |
Зверобой |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
*Невирапин: см. главу 7. Примечание: Невирапин – взаимодействие только с антимикобактериальными препаратами, о котором недостаточно данных.
**Препараты для замены: Рифабутин (МАК-инфекция) – кларитромицин, этамбутол, азитромицин; антигистаминные препараты – лоратадин, фексофенадин, цетиризин; психотропные препараты – темазепам, лоразепам; гиполипидемические препараты – аторвастатин, правастатин.
73
Таблица 4-19. Лекарственные взаимодействия, требующие коррекции доз или осторожности при применении комбинаций препаратов
Препараты |
|
Индинавир |
Ритонавир |
|
Саквинавир* |
|||
Противогрибковые |
|
|
|
|
|
|
|
|
Кетоконазол |
|
Уровень индинавира ↑ |
|
|
Кетоконазол ↑ в 3 раза |
|
|
Уровень саквинавира |
|
|
на 68% |
|
|
Применять с осторожностью; |
|
|
↑ на 30% |
|
|
Доза: индинавир 600 мг |
|
|
не превышать 200 мг в сутки |
|
|
Доза: стандартная |
|
|
3 раза в сутки |
|
|
|
|
|
|
Антимикобактериальные
|
Рифампин |
Индинавир ↓ на 89% |
|
Ритонавир ↓ на 35% |
|
|
|
Саквинавир ↓ на 84% |
|
|
|
Противопоказан |
|
Может усилить |
|
|
|
Противопоказан, если |
|
|
|
|
|
|
гепатотоксичность (?) |
|
|
|
без ритонавира; в случае |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
приема комбинации |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
саквинавира с ритонави- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ром рифампин назначают |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в дозе 600 мг ежедневно |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
или 2–3 раза в неделю |
|
Рифабутин |
|
Индинавир ↓ на 32% |
|
Рифабутин ↑ в 4 раза |
|
Саквинавир ↓ на 40% |
||
|
|
|
Рифабутин ↑ в 2 раза |
|
↓ рифабутин до 150 мг через |
|
Саквинавир + ритонавир: |
||
|
|
|
↓ рифабутин до 150 мг |
|
день или 3 раза в неделю |
|
|
|
рифабутин 150 мг 3 раза |
|
|
|
Ритонавир: стандартная доза |
|
|
|
в неделю |
||
|
|
|
ежедневно или 300 мг 2–3 |
|
|
|
|
||
|
|
|
раза в неделю, индинавир |
|
|
|
|
Саквинавир без |
|
|
|
|
1000 мг 3 раза в сутки |
|
|
|
|
|
ритонавира: коррекция |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дозы не требуется |
|
Кларитромицин |
|
Кларитромицин ↑ на 53% |
|
Кларитромицин ↑ на 77% |
|
|
Кларитромицин ↑ на 45% |
|
|
|
|
Коррекция дозы не |
|
Требуется коррекция дозы при |
|
|
Саквинавир ↑ на 177% |
|
|
|
|
требуется |
|
почечной недостаточности |
|
|
Коррекция дозы не |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
требуется, если нет |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
почечной |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
недостаточности |
|
|
|
|
|
|
|
|
Саквинавир/ритонавир: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кларитромицин 150 мг |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 раза в неделю |
|
Оральные |
|
Норэтиндрон ↑ на 26% |
|
Этинилэстрадиол ↓ на 40% |
|
|
Нет данных |
|
|
контрацептивы |
|
Этинилэстрадиол ↑ на |
|
Использовать другой метод |
|
|
|
|
|
|
|
24% |
|
контрацепции |
|
|
|
|
|
|
|
Коррекции дозы не |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
требуется |
|
|
|
|
|
|
|
Гиполипидеми- |
|
Не назначать симвастатин |
|
Не назначать симвастатин и |
|
|
Не назначать |
|
|
ческие |
|
и ловастатин |
|
ловастатин |
|
|
|
симвастатин и |
|
препараты |
|
|
|
|
|
|
|
ловастатин |
|
(см. табл. 4-22) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Противосудоро |
|
Карбамазепин |
|
Неизвестно |
|
|
Неизвестно, но могут |
|
|
жные |
|
значительно ↓ уровень |
|
Применять с осторожностью |
|
|
|
значительно ↓ уровень |
|
Фенобарбитал |
|
индинавира |
|
Следить за концентрацией |
|
|
|
саквинавира |
|
|
Назначить другую анти- |
|
Следить за концентра- |
|||||
|
Фенитоин |
|
противосудорожных средств |
||||||
|
|
ретровирусную схему или |
|
Рекомендуется вальпроиновая |
|
|
|
цией противосудорожных |
|
|
Карбамазепин |
|
|
|
|
||||
|
|
ритонавир + индинавир |
|
кислота |
|
|
|
средств |
|
|
|
|
Рекомендуется |
|
|
Рекомендуется |
|||
|
|
|
|
||||||
|
|
|
вальпроиновая кислота |
|
|
|
|
|
вальпроиновая кислота |
|
Метадон |
|
Уровни метадона не |
|
Метадон ↓ на 37% |
|
|
Нет данных |
|
|
|
|
изменяются |
|
Небольшое ↓ активного R- |
|
|
Небольшое ↓ активного |
|
|
|
|
|
|
изомера |
|
|
|
R-изомера |
|
Разное |
|
Грейпфрутовый сок ↓ уро- |
|
Дезипрамин ↑ на 145% |
|
|
Грейпфрутовый сок ↑ |
|
|
|
|
вень индинавира на 26% |
|
Уменьшить дозу теофиллина на |
|
|
|
уровень саквинавира |
|
|
|
Силденафил: не |
|
47%, следить за уровнем |
|
Дексаметазон ↓ уровень |
||
|
|
|
превышать 25 мг/48 ч |
|
теофиллина |
|
|
|
саквинавира |
|
|
|
|
|
Возможны различные взаимо- |
|
Силденафил: не |
||
|
|
|
|
|
действия (см. вкладыш в |
|
|
|
превышать |
|
|
|
|
|
упаковке) |
|
|
|
25 мг/48 часов |
Силденафил: не превышать 25 мг/48 часов
*Некоторые исследования лекарственных взаимодействий были проведены с Инвиразой. Результаты необязательно распространяются на Фортовазу.
74
Таблица 4-19. Лекарственные взаимодействия, требующие коррекции доз или осторожности при применении комбинаций препаратов (продолжение)
|
Препараты |
|
Нелфинавир |
|
Ампренавир |
|
Лопинавир/ритонавир |
|||
|
Противогрибковые |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
Кетоконазол |
|
Коррекции дозы не |
|
Кетоконазол ↑ на 44%, |
|
Кетоконазол ↑ в 3 раза |
|||
|
|
|
требуется |
|
|
ампренавир ↑ на 31% |
|
Лопинавир ↑ на 13% |
||
|
|
|
|
|
|
Сочетание в данный момент |
||||
|
|
|
|
|
|
Не превышать 200 мг в сутки |
||||
|
|
|
|
|
|
|
исследуется |
|
|
|
|
Антимикобактериальные |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Рифампин |
|
|
Нелфинавир ↓ на 82% |
|
Ампренавир ↓ на 82% |
|
Лопинавир ↓ на 75% |
||
|
|
|
|
Противопоказан |
|
Противопоказан |
|
Нельзя назначать вместе |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Рифабутин |
|
|
Нелфинавир ↓ на 32% |
|
Ампренавир ↓ на 15% |
|
Лопинавир ↓ на 17% |
||
|
|
|
|
Рифабутин ↑ в 2 раза |
|
Рифабутин ↑ на 193% |
|
Рифабутин: ↑ в 3 раза, ↓ дозу |
||
|
|
|
|
Рифабутин ↓ до 150 мг |
|
Рифабутин ↓ до 150 мг |
|
|
рифабутина до 150 мг через |
|
|
|
|
|
|
день |
|||||
|
|
|
|
ежедневно или 300 мг |
|
|
ежедневно |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лопинавир/ритонавир: |
|||
|
|
|
|
2–3 раза в неделю |
|
Ампренавир: стандартная |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
стандартная доза |
||
|
|
|
|
Нелфинавир ↑ до |
|
доза |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
1000 мг 3 раза в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Кларитромицин |
|
Нет данных |
|
Ампренавир ↑ на 18% |
|
Нет данных |
|||
|
|
|
|
|
|
Коррекции дозы не |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
требуется |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Оральные |
|
|
Норэтиндрон ↓ на 18% |
|
Не изучалось |
|
Этинилэстрадиол ↓ на 42% |
||
|
контрацептивы |
|
|
Этинилэстрадиол ↓ на |
|
Использовать другой метод |
|
Использовать другой метод |
||
|
|
|
|
47% |
|
|
контрацепции |
|
|
контрацепции |
|
|
|
|
Использовать другой |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
метод контрацепции |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Гиполипидемиче |
|
|
AUC аторвастатина ↑ |
|
Не назначать симвастатин и |
|
AUC аторвастатина ↑ в |
||
|
ские препараты |
|
|
на 74%, применять с |
|
ловастатин |
|
|
5,8 раза, применять с |
|
|
(см. табл.4-22) |
|
|
осторожностью |
|
|
|
|
|
осторожностью |
|
|
|
|
Не назначать |
|
|
|
|
AUC правастатина ↑ на 33%, |
|
|
|
|
|
симвастатин и |
|
|
|
|
|
коррекции дозы не требуется |
|
|
|
|
ловастатин |
|
|
|
|
Не назначать симвастатин и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ловастатин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Противосудорож |
|
|
Неизвестно, но может |
|
Неизвестно, но может |
|
Неизвестно |
||
|
ные |
|
|
существенно ↓ |
|
|
значительно ↓ уровень |
|
Следить за уровнями |
|
|
Фенобарбитал |
|
|
уровень нелфинавира |
|
|
ампренавира |
|
|
противосудорожных препаратов |
|
|
|
Следить за уровнями |
|
Следить за уровнями |
|
|
|||
|
Фенитоин |
|
|
Рекомендуется вальпроиновая |
||||||
|
|
|
противосудорожных |
|
|
противосудорожных |
|
|
кислота |
|
|
Карбамазепин |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
препаратов |
|
|
препаратов |
|
|
|
|
|
|
|
|
Рекомендуется |
|
Рекомендуется |
|
|
|
|
|
|
|
|
вальпроиновая |
|
|
вальпроиновая кислота |
|
|
|
|
|
|
|
кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Метадон |
|
|
Нелфинавир |
|
Нет данных |
|
Метадон ↓ на 53% |
||
|
|
|
|
значительно снижает |
|
Уровни метадона ↓ на 35% |
|
Требуется тщательное |
||
|
|
|
|
уровень метадона, но |
||||||
|
|
|
|
|
Без изменений активного R- |
|
|
наблюдение, может |
||
|
|
|
|
изменений уровня |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
понадобиться ↑ дозу метадона |
||||
|
|
|
|
активного R-изомера |
|
|
изомера |
|
|
|
|
|
|
|
нет |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Требуется тщательное |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
наблюдение, может |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
понадобиться ↑ дозу |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
метадона |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Разные |
|
|
Силденафил: не |
|
Абакавир: ампренавир ↑ на |
|
Силденафил: не превышать |
||
|
|
|
|
превышать 25 мг/48 ч |
|
|
30% |
|
|
25 мг/48 ч |
|
|
|
|
|
|
Силденафил: не превышать |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
25 мг/48 ч |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
75
Таблица 4-19. Лекарственные взаимодействия, требующие коррекции доз или осторожности при применении комбинаций препаратов (продолжение)
|
Препараты |
Невирапин |
Делавирдин |
Ифавиренц |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Противогрибковые |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Кетоконазол |
|
Кетоконазол ↓ на 63% |
Не изучено |
Не изучено |
||
|
|
|
Невирапин ↑ на 15–30% |
|
|
|
|
|
|
|
Не рекомендуется |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Антимикобактериальные |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рифампин |
|
Невирапин ↓ на 37% |
|
Делавирдин ↓ на 96% |
|
Ифавиренц ↓ на 25% |
|
|
|
Не рекомендуется |
|
Противопоказано |
|
Коррекции дозы не требуется |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рифабутин |
|
Невирапин ↓ на 16% |
|
Делавирдин ↓ на 80% |
|
Ифавиренц без изменений |
|
|
|
Доза не меняется |
|
Рифабутин ↑ на 100% |
|
Рифабутин ↓ на 35% |
|
|
|
|
|
Не рекомендуется |
|
Доза рифабутина ↑ до 450 мг в |
|
|
|
|
|
|
|
сутки или 600 мг 2–3 раза в |
|
|
|
|
|
|
|
неделю |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Кларитромицин |
|
Невирапин ↑ на 26% |
|
Кларитромицин ↑ на |
|
Кларитромицин ↓ на 39%, но |
|
|
|
Кларитромицин ↓ на 30% |
|
100% |
|
метаболит 14-ОН ↑ на 34% |
|
|
|
Делавирдин ↑ на 44% |
|
Высокая частота появления сыпи |
||
|
|
|
Доза стандартная |
||||
|
|
|
Доза: корректировать |
|
Рекомендуется применять другой |
||
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
при почечной |
|
препарат |
|
|
|
|
|
недостаточности |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Оральные |
|
Этинилэстрадиол ↓ на |
Нет данных |
|
Этинилэстрадиол ↑ на 37% |
|
|
контрацептивы |
|
20% |
|
|
|
Применять другой метод |
|
|
|
Применять другой метод |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
контрацепции |
|
|
|
|
контрацепции |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Гиполипидеми- |
Нет данных |
Не назначать симвастатин |
Нет данных |
|||
|
ческие средства |
|
|
и ловастатин |
|
|
|
|
(см. табл. 4-22) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Противосудо- |
|
Неизвестно |
|
Неизвестно, но может |
|
Неизвестно |
|
рожные |
|
Следить за уровнем |
|
существенно снижать |
|
Применять с осторожностью |
|
|
|
уровень делавирдина |
||||
|
Фенобарбитал |
|
противосудорожных |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Следить за уровнем |
||
|
|
средств |
|
Следить за уровнем |
|||
|
|
|
|
противосудорожных средств |
|||
|
Фенитоин |
|
|
|
противосудорожных |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Карбамазепин |
|
|
|
средств |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Метадон |
|
Невирапин: без |
|
Метадон ↓ |
|
Метадон ↓ на 52% |
|
|
|
изменений |
|
Постепенно повышать |
|
Постепенно повышать дозу |
|
|
|
Метадон ↓ на 60% |
||||
|
|
|
|
дозу метадона |
|
метадона |
|
|
|
|
Постепенно повышать |
|
|
|
|
|
|
|
дозу метадона |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Разные |
|
|
|
Может повышать уровни |
Контроль уровня варфарина при |
|
|
|
|
|
|
дапсона, варфарина, |
одновременном применении |
|
|
|
|
|
|
хинидина |
|
|
|
|
|
|
|
Силденафил: не |
|
|
|
|
|
|
|
превышать 25 мг/48 ч |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
76
Таблица 4-20. Лекарственные взаимодействия ИП и ННИОТ: уровни (AUC) и дозы
Препарат |
Ритонавир |
|
Индинавир |
|
Индинавир ↑ в |
|
|
2–5 раз |
|
|
Дозы: индинавир |
|
|
400 мг 2 раза в |
|
|
сутки + ритонавир |
|
|
400 мг 2 раза в |
|
|
сутки или |
|
|
индинавир 800 мг |
|
|
2 раза в |
|
|
сутки + ритонавир |
|
|
100–200 мг 2 раза в |
|
|
сутки |
Ритонавир |
— |
|
Саквинавир —
Саквинавир |
Нелфинавир |
Ампренавир |
Лопинавир/ритонавир |
Невирапин |
Делавирдин |
Ифавиренц |
|||||||
|
Индинавир – |
|
Индинавир ↑ на |
|
AUC индинавира ↓ |
|
Индинавир ↑ |
|
Индинавир ↓ на |
|
Индинавир ↑ на |
Ифавиренц ↓ на 31%; |
|
|
никакого эффекта |
|
50%, нелфинавир ↑ |
|
на 38%; |
|
Дозы: индинавир 600 мг |
|
28%; |
|
40%; |
|
Дозы: индинавир |
|
Саквинавир ↑ в |
|
на 80% |
|
Ампренавир ↑ на |
|
2 раза в |
|
Невирапин – |
|
Делавирдин – |
|
1000 мг каждые |
|
4–7 раз† |
|
Дозы: недостаточно |
|
33%; |
|
сутки + лопинавир/ритона |
|
никакого эффекта |
|
никакого эффекта |
|
8 часов, ифавиренц |
|
Дозы: недостаточно |
|
данных для |
|
Дозы: стандартные |
|
вир в стандартной дозе |
|
Дозы: индинавир |
|
Дозы: индинавир |
|
600 мг перед сном или |
|
данных |
|
комбинации |
|
для ампренавира и |
|
|
|
1000 мг каждые |
|
600мг каждые |
|
индинавир 800мг/ |
|
|
|
индинавир 1200 мг |
|
индинавира |
|
|
|
8 часов, невирапин |
|
8 часов; |
|
Ритонавир 200мг |
|
|
|
2 раза в |
|
|
|
|
|
в стандартной дозе |
|
делавирдин в |
|
2 раза в сутки и |
|
|
|
сутки + нелфинавир |
|
|
|
|
|
|
|
стандартной дозе |
|
ифавиренц 600 мг |
|
|
|
1250 мг 2 раза в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
перед сном |
|
|
|
сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ритонавир – |
|
Ритонавир – |
|
AUC ампренавира ↑ |
|
Комбинированная |
|
Ритонавир ↓ на 11% |
|
Ритонавир ↑ на |
|
Уровни: |
|
никакого эффекта |
|
никакого эффекта |
|
в 2,5 раза |
|
лекарственная форма |
|
Невирапин – |
|
70% |
|
ритонавир ↑ на 18%, |
|
Саквинавир ↑ в |
|
Нелфинавир ↑ в |
|
Ритонавир без |
|
|
|
никакого эффекта |
|
Делавирдин – |
|
ифавиренц ↑ на 21% |
|
20 раз*† |
|
1,5 раза |
|
изменений |
|
|
|
Дозы: стандартные |
|
никакого эффекта |
|
Дозы: ритонавир |
|
Дозы: саквинавир |
|
Дозы: ритонавир |
|
Дозы: ампренавир |
|
|
|
для обоих |
|
Дозы: |
|
600мг 2 раза в сутки |
|
(Инвираза или |
|
400мг 2 раза в |
|
600 мг 2 раза в |
|
|
|
препаратов |
|
недостаточно |
|
(500 мг 2 раза в сутки |
|
Фортоваза) + рито- |
|
сутки + нелфинавир |
|
сутки + ритонавир |
|
|
|
|
|
данных |
|
при |
|
навир 400/400 мг |
|
500–750 мг 2 раза в |
|
100 мг 2 раза в |
|
|
|
|
|
|
|
непереносимости); |
|
2 раза в сутки или |
|
сутки |
|
сутки или |
|
|
|
|
|
|
|
ифавиренц 600 мг |
|
1000/100 мг 2 раза в |
|
|
|
ампренавир 1200 мг |
|
|
|
|
|
|
|
перед сном |
|
сутки или |
|
|
|
1 раз в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1600/100 мг 1 раз в |
|
|
|
сутки + ритонавир |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сутки |
|
|
|
200 мг 1 раз в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
Саквинавир ↑ в |
|
AUC ампренавира ↓ |
|
AUC саквинавира ↑ |
|
Саквинавир ↓ на |
Саквинавир ↑ в 5 |
|
Уровни: саквинавир ↓ |
|
|
|
|
3–5 раз |
|
на 32% |
|
Дозы: Фортоваза или |
|
25%; |
|
раз† |
|
на 62%, ифавиренц ↓ |
|
|
|
Нелфинавир ↑ на |
|
Саквинавир† ↓ на |
|
Инвираза 1000 мг 2 раза в |
|
Невирапин – |
|
Делавирдин – |
|
на 12%; |
|
|
|
20%† |
|
19% |
|
сутки + лопинавир/ритона |
|
никакого эффекта |
|
никакого эффекта |
|
Одновременное |
|
|
|
Дозы: нелфинавир |
|
Дозы: саквинавир |
|
вир в стандартной дозе |
|
Дозы: невирапин в |
|
Дозы: Фортоваза |
|
применение без |
|
|
|
1250 мг 2 раза в |
|
800 мг 3 раза в |
|
|
|
стандартной дозе |
|
800 мг 3 раза в |
|
ритонавира не |
|
|
|
сутки + Фортоваза |
|
сутки, ампренавир |
|
|
|
Фортоваза в |
|
сутки, |
|
рекомендуется |
|
|
|
1200 мг 2 раза в |
|
800 мг 3 раза в |
|
|
|
стандартной дозе |
|
делавирдин в |
|
|
|
|
|
сутки или |
|
сутки (недостаточно |
|
|
|
(не рекомендуется |
|
стандартной дозе |
|
|
|
|
|
нелфинавир 750 мг |
|
данных)‡ |
|
|
|
без ритонавира) |
|
(контроль |
|
|
|
|
|
3 раза в |
|
|
|
|
|
|
|
активности |
|
|
|
|
|
сутки + саквинавир |
|
|
|
|
|
|
|
трансаминаз) |
|
|
|
|
|
800–1200 мг 3 раза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(клинические |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
данные) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
78
Таблица 4-20. Лекарственные взаимодействия ИП и ННИОТ: уровни (AUC) и дозы (продолжение)
Препарат |
Ритонавир |
Саквинавир |
Нелфинавир |
Ампренавир |
Лопинавир/ритонавир |
Невирапин |
Делавирдин |
Ифавиренц |
||||
Нелфинавир |
— |
— |
— |
|
Нелфинавир ↑ на |
Нет данных |
|
Нелфинавир ↑ на |
|
Нелфинавир ↑ в |
|
Уровни: |
|
|
|
|
|
15%, ампренавир ↑ |
|
|
10%, |
|
2 раза; |
|
нелфинавир ↑ на |
|
|
|
|
|
в 1,5 раза |
|
|
Невирапин – |
|
Делавирдин ↓ на |
|
20%; |
|
|
|
|
|
Дозы: нелфинавир |
|
|
никакого эффекта |
|
50%; |
|
Дозы: стандартные |
|
|
|
|
|
750 мг 3 раза в |
|
|
Дозы: стандартные |
|
Дозы: |
|
для обоих |
|
|
|
|
|
сутки, ампренавир |
|
|
для обоих |
|
нелфинавир |
|
препаратов |
|
|
|
|
|
800 мг 3 раза в |
|
|
препаратов |
|
750 мг 3 раза в |
|
|
|
|
|
|
|
сутки (недостаточно |
|
|
|
|
сутки + делавир- |
|
|
|
|
|
|
|
данных) ‡ |
|
|
|
|
дин 400 мг 3 раза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в сутки (мало |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
данных; контроль |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
картины крови: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
возможна |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
нейтропения) ‡ |
|
|
Ампренавир |
— |
— |
— |
— |
|
Ампренавир ↑ или ↓ |
|
Нет данных |
|
Делавирдин ↓ на |
|
Ампренавир ↓ на |
|
|
|
|
|
|
Лопинавир ↓ или без |
|
|
|
60%; |
|
36%; |
|
|
|
|
|
|
изменений |
|
|
|
Ампренавир ↓ на |
|
Дозы: ампренавир |
|
|
|
|
|
|
Дозы: ампренавир 750 мг |
|
|
|
125%; |
|
1200 мг 3 раза в |
|
|
|
|
|
|
2 раза в |
|
|
|
Не рекомендуется |
|
сутки в качестве |
|
|
|
|
|
|
сутки + лопинавир/ритона- |
|
|
|
|
|
единственного ИП |
|
|
|
|
|
|
вир в стандартной дозе |
|
|
|
|
|
или ампренавир |
|
|
|
|
|
|
или 533/133 мг |
|
|
|
|
|
1200 мг 2 раза в |
|
|
|
|
|
|
(4 капсулы) 2 раза в сутки |
|
|
|
|
|
сутки + ритонавир |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
200 мг 2 раза в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сутки + ифавиренц |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
600 мг 1 раз в сутки |
Лопинавир/ |
— |
— |
— |
— |
|
— |
|
Лопинавир ↓ на |
Нет данных |
|
Уровни: лопинавир |
|
ритонавир |
|
|
|
|
|
|
|
55%; |
|
|
|
↓ на 40%, |
|
|
|
|
|
|
|
Дозы: |
|
|
|
ифавиренц без |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
лопинавир/ритона- |
|
|
|
изменений; |
|
|
|
|
|
|
|
|
вир 533/133 мг |
|
|
|
Дозы: |
|
|
|
|
|
|
|
|
(4 капсулы) 2 раза в |
|
|
|
лопинавир/ритона- |
|
|
|
|
|
|
|
|
сутки + невирапин в |
|
|
|
вир 533/133 мг |
|
|
|
|
|
|
|
|
стандартной дозе |
|
|
|
(4 капсулы) 2 раза в |
|
|
|
|
|
|
|
|
(недостаточно |
|
|
|
сутки + ифавиренц |
|
|
|
|
|
|
|
|
данных) |
|
|
|
600 мг перед сном |
*Проведено с Инвиразой.
†В комбинациях с ритонавиром могут использоваться как Фортоваза, так и Инвираза. Многие специалисты в последнее время предпочитают назначать Инвиразу из-за ее лучшей переносимости со стороны ЖКТ.
‡Добавлено авторами (не входит в рекомендации DHHS от декабря 2002).
79
Побочные эффекты антиретровирусных препаратов разных классов
(рекомендации DHHS (MMWR 2002; 51[RR-7]) с дополнениями авторов)
С момента появления антиретровирусных препаратов в клинической практике у каждого класса препаратов обнаружен ряд общих побочных эффектов. Некоторые из них настолько серьезны, что могут стать причиной отмены препарата по клиническим показаниям или по желанию пациента. В некоторых случаях связь между побочными эффектами и конкретными антиретровирусными препаратами установлена достаточно точно, в некоторых случаях она сомнительна или трудно установима. Рекомендации DHHS и IAS-USA по контролю побочных эффектов обобщены в таблице 4-12.
Липодистрофия
В начале эры ВААРТ так называемое «перераспределение жира» или липодистрофию приписывали действию ингибиторов протеазы. У пациентов с этим «синдромом» наблюдалась потеря подкожного жира на конечностях («липоатрофия») в сочетании с отложением жировой ткани в брюшной полости («протеазный живот»), в верхней части спины и по задней поверхности шеи («бычья холка»), в области молочных желез (гинекомастия) и в подкожной клетчатке (периферический липоматоз). У многих таких пациентов также наблюдались гиперлипидемия и гипергликемия, которые некоторые специалисты включают в определение липодистрофии.
Сейчас полагают, что эти два морфологических осложнения терапии могут не быть частью одного и того же синдрома. Формирование жировых отложений в основном наблюдается на фоне терапии ингибиторами протеазы, но в развитии липоатрофии определенную роль играют нуклеозидные аналоги.
Чаще всего липодистрофия наблюдается при применении ставудина или ставудина и диданозина, хотя зидовудин также может приводить к потере жировой ткани (Sex Trans Infect 2001; 77:158).
ЧАСТОТА. По данным различных исследований, липодистрофия развивается у 20–80% пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Такой широкий диапазон обусловлен гетерогенностью популяции и отсутствием стандартного определения липодистрофии (AIDS 1999; 13:1287;
AIDS 1999; 13:2493; Lancet 2000; 356:1423; Clin Infect Dis 2002; 34:248). Частота случаев развития видимых изменений жирового слоя тела, достаточно серьезных, чтобы быть замеченными и врачом, и пациентом, среди пациентов, принимающих 2 НИОТ и ИП, была 17% при средней продолжительности наблюдения 18 месяцев (Lancet 2001; 357:592). Частота формирования жировых отложений в области живота составила 9,2/100 пациенто-лет, и частота липоатрофии — 7,7/100 пациенто-лет. Другие когортные исследования, в которых проводилось наблюдение за группами, включавшими от 580 до 2258 пациентов, выявили липодистрофию у 38% (Clin Infect Dis 2000; 31:1482), 50% (AIDS 2002; 15:231) и 33% (Antiviral Therapy 2000; 5:558) пациентов.
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Данные из некоторых источников говорят о том, что
Формирование жировых отложений в основном вызывают ИП (AIDS 2001; 15:231; AIDS 1999; 13:2493), но оно может происходить и без воздействия ИП. Эти изменения необязательно сочетаются с гиперлипидемией (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:351; Arch Intern Med 2000; 150:2050).
Липоатрофия в большей степени связана с приемом НИОТ, особенно с приемом ставудина или ставудина и диданозина (AIDS 2000; 14:F25; AIDS 1999; 13:1659), хотя получены и противоречащие данные (Lancet 2001; 15:231; Antiviral Therapy 2000; 5:S55). Предполагаемый механизм – ингибирование гамма ДНК-полимеразы, отвечающей за целостность митохондриальной ДНК (N Engl J Med 2002; 346:81).
80
ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТА
(Lancet 2000; 356:1412; Lancet 2001; 357:592; AIDS 1999; 13:2493):
Жалобы
Физикальный осмотр, регулярное фотографирование
Соотношение окружностей талии и бедер (>0,85 для женщин, >0,95 для мужчин)
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА)
Ультразвуковое исследование
Компьютерная томография
МРТ
ЛЕЧЕНИЕ:
Диета с низким содержанием жиров и аэробная физическая нагрузка могут отчасти замедлить процесс формирования жировых отложений (AIDS 1999; 13:231), однако они могут обострить липоатрофию.
Заместительная терапия тестостероном (у мужчин с гипогонадизмом) или анаболическими стероидами (у мужчин с нормальным гормональным фоном) может улучшить состояние пациентов в случаях формирования жировых отложений. В сочетании с упражнениями с отягощением такая гормональная терапия способствует увеличению мышечной массы, что помогает скрыть липоатрофию на конечностях. Однако жировая ткань при этом не восстанавливается.
Гормон роста (6мг/кг/сут) может уменьшить жировые отложения (Ann Intern Med 1996; 125:873;
AIDS 1999; 13:2099; J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:727), но эффект пропадает после прекращения лечения (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 35:249). К недостаткам такого лечения относятся высокая стоимость и побочные эффекты, в том числе гипергликемия, дальнейшая потеря подкожного жира, а также необходимость постоянной поддерживающей терапии. В настоящее время изучается эффективность низких доз гормона роста (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:379).
Метформин (500 мг 2 раза в сутки) улучшает чувствительность к инсулину и способствует потере веса и уменьшению жировых отложений в брюшной полости у пациентов, страдающих инсулиновой резистентностью и липодистрофией (JAMA 2000; 284:472). Он также снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний (J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4611).
Косметическая хирургия при накоплении жира включает удаление липом и жировой ткани с груди, верхней части спины и задней поверхности шеи хирургическим путем или при помощи липосакции. Сейчас исследуется ряд имплантатов и инъекций для коррекции лицевой липоатрофии. Инъекции жира или коллагена быстро рассасываются, поэтому они дают кратковременный эффект. Перманентные имплантаты, такие как силикон, и «полуперманентные» инъекции полимолочной кислоты, биодеградируемой, но вызывающей более длительные изменения в тканях, проходят сейчас процедуру получения разрешения FDA на применение. При применении любых имплантатов существует риск формирования кожной гранулемы и шрамов, требуются многократные вмешательства, и возможность их использования должна рассматриваться только специалистом, т.е. квалифицированным дерматологом или хирургом, с применением особо чистых соединений.
Изменение схемы лечения с переходом от ИП к ННИОТ или абакавиру иногда способствует уменьшению жировых отложений, хотя получены противоречивые данные (таблица 4-25)
(J Infect Dis 2001; 184:914; J Infect Dis 2001; 27:229; Clin Infect Dis 2000; 31:1266). Недавно были получены данные о том, что замена ставудина на абакавир или зидовудин или замена ставудина или зидовудина на абакавир может со временем улучшить внешний вид пациента с липоатрофией, но эти выводы были сделаны на основании сугубо предварительных
81
результатов исследований (IX CROI, Сиэтл 2002, тезисы 700; IX CROI, Сиэтл 2002, тезисы 701; IX CROI, Сиэтл 2002, тезисы 32).
Лактацидоз с жировой дистрофией печени
Гиперлактатемия определяется как уровень лактата в венозной крови >2 ммоль. Она может быть бессимптомной или сопровождаться клиникой лактацидоза вплоть до летального исхода. Судя по всему, это осложнение терапии НИОТ, и, хотя в начале 90-х годов оно было описано как редкое, но угрожающее жизни осложнение терапии зидовудином, сейчас оно в первую очередь рассматривается как побочный эффект терапии ставудином. В первых публикациях сообщалось о больных с лактацидозом в критическом состоянии, уровень смертности которых составлял 55% (Clin Infect Dis 2002; 34:838). Небольшие асимптоматические повышения уровня лактата сейчас наблюдаются чаще, а стратегии лечения совершенствуются. Предполагаемый механизм этого побочного эффекта — ингибирование нуклеозидными аналогами гамма ДНК-полимеразы, отвечающей за целостность митохондриальной ДНК (N Engl J Med 2002; 346:811; Nat Med 1995; 1:417; J Clin Invest 1995; 96:126).
ДИАГНОСТИКА. У пациентов с повышенными уровнями лактата может не быть клинических симптомов, они могут быть в критическом состоянии, или могут наблюдаться только неспецифические симптомы, такие как утомляемость, миалгия, тошнота, рвота, диарея, вздутие живота, потеря веса или одышка (Ann Intern Med 2000; 133:192; Clin Infect Dis 2002; 34:838).
Диагноз устанавливается при выявлении повышенного уровня лактата в крови, что требует забора крови без использования жгута в предварительно охлажденную пробирку с фторидами и оксалатами; пробирка должна быть поставлена в воду со льдом, быстро доставлена в лабораторию, и кровь должна быть исследована не позднее, чем через 4 часа. В течение суток перед забором крови противопоказаны физические нагрузки; нельзя определять уровень лактата на фоне обезвоживания. Прогностические значения уровня лактата: 0–2 ммоль — норма, 5-10 ммоль — смертность 7%, 10–15 ммоль — смертность >30%, и у пациентов с уровнем лактата >15 ммоль смертность >60% (Clin Infect Dis 2002; 34:838). Дополнительные маркеры: повышенное содержание КФК, ЛДГ, амилазы или АСТ, увеличенный анионный разрыв (Na-[Cl+CO2] >16), компьютерная томография, УЗИ или биопсия печени, диагностирующие жировую дистрофию печени.
ЛЕЧЕНИЕ. Регулярно определять уровень лактата у не имеющих клинических симптомов пациентов не рекомендуется. При уровне лактата <5 ммоль и при отсутствии симптомов лечение или изменение схемы АРТ обычно не требуются. Клиническая симптоматика, как правило, появляется при уровне лактата >5 ммоль и является показанием к прекращению терапии препаратами класса НИОТ. В некоторых случаях допустима замена ставудина, диданозина или зидовудина на абакавир, ламивудин или тенофовир, но только в случаях, когда состояние пациента оценивается как нетяжелое, и есть возможность тщательного наблюдения. Пациентам с уровнем лактата >10 ммоль (при условии строгого соблюдения всех правил забора и анализа крови) требуется оказание неотложной помощи, поскольку такой показатель характеризуется высоким уровнем смертности. Тяжелобольным может потребоваться поддерживающая терапия, включая внутривенную инфузионную терапию, ИВЛ и диализ. Выздоровление может затянуться. Период полужизни митохондриальной ДНК варьирует от 4,5 до 8 недель, и время, необходимое для клинического выздоровления, составляет от 4 до 28 недель (AIDS 2000; 14:F25; N Engl J Med 2002; 346:811). Опубликованы единичные сообщения о пользе назначения тиамина, рибофлавина, L-карнитина, витамина С и антиоксидантов (Clin Infect Dis 2002; 34:838). По всей видимости, положительный опыт применения рибофлавина (50 мг в сутки) наиболее обширен.
ЧАСТОТА. Частота лактацидоза зависит от определения заболевания, продолжительности воздействия НИОТ, конкретных применяемых препаратов и демографических особенностей исследуемой популяции. Бессимптомный или со слабо выраженными симптомами лактацидоз развивается у 8–20% пациентов. Однако это не предвещает серьезного лактацидоза и обычно не требует лечения. В большинстве публикаций указывается частота симптоматической
82