5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Инфекции_в_акушерстве_и_гинекологии_Практическое_руководство,_В

--------------------- Глава 5 ------------------------------------

Рецидивирующая генитальная инфекция

Рецидив соответствует манифестации болезни при первичной инфекции, но, как правило, протекает более мягко. Характерен продромальный период с парестезией в генитальной области. Типичные герпетические высыпания локализуются на незначительной области и не так болезненны, как при первичном инфицировании. Как правило, при рецидиве они образуются на том же месте, что и при первичном инфицировании, однако могут иметь и другую локализацию. Рецидив герпетической инфекции на шейке матки клинически может иметь картину как диффузного цервици-та, так и единичной большой язвы. Локальная болезненность лимфатических узлов наблюдается в 10% случаев.

Активная фаза с герпетическими пузырьками, эрозивными изменениями и выделением вируса длится в среднем до 5 дней. Повреждения проявляются, как правило, незначительно и быстро заживают, в среднем за 3-4 дня. В большинстве случаев в этот промежуток времени активность вируса исчезает.

Многочисленные исследования показали, что при наличии у женщин симптомов или признаков заболевания генитальным герпесом в анамнезе в цервикальном секрете выделяется вирус. Случаи ассимптоматического выделения вируса, по данным разных авторов, колеблются от 3 до 15%.

Распознавание первичной или рецидивирующей инфекции при первом эпизоде генитального герпеса практически невозможно. Бессимптомная первичная инфекция может сопровождаться последующим симптоматическим заболеванием. Клинически проявившийся эпизод герпеса может быть настоящей первичной инфекцией (ВПГ-1 или ВПГ-2), а также первичной инфекцией у индивидуумов с антителами к другому типу ВПГ или, как в большинстве случаев, рецидивирующей инфекцией (при перенесенной инфекции того же типа). Тип инфекции может быть точно определен путем выделения и типирования вируса с применением специфических серологических реакций.

Врожденная инфекция

Плацента является эффективным барьером и предотвращает внутриутробное инфицирование плода, поэтому врожденные инфекции являются редкими. Условием для внутриутробного инфицирования плода является наличие виремии у беременной

141

----------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

женщины и отсутствие материнских антител, что имеет место при первичном инфицировании. Существует мнение, что материнские антитела играют защитную роль.

При первичном инфицировании матери на ранних сроках беременности возможность аборта увеличивается в 3 раза. Первичная инфекция у матери в сроке 12-14 недель может сопровождаться повреждением органов плода, подобно цитомегаловирусной инфекции (микроцефалия и перивентрикулярные кальцификаты, гепа-томегалия с вторичными дистрофическими кальцификатами). У женщин, которые перенесли первичную инфекцию после 20-й недели беременности, особенно при наличии первичного герпетического вульвовагинита, повышается риск преждевременных родов. Трансмиссия через плаценту может произойти на поздней стадии беременности, что объясняет инфицирование новорожденных, рожденных при помощи кесарева сечения. Другим путем внутриматочной трансмиссии является восходящая инфекция из инфицированной шейки матки после преждевременного излития околоплодных вод.

Передача вируса может осуществляться при ассимптомном выделении вируса матерью. Только 30% матерей, у которых родились дети с врожденной герпетической инфекцией, к моменту родов имели симптомы герпеса.

По данным американского мультицентрового исследования, врожденная форма ВПГ-инфекции является редкой и составляет только 5% случаев.

Неонатальный герпес

Частота ВПГ-инфекции у новорожденных различна в разных странах. В США она составляет 20-50 на 100 000 родов; в Швеции — 6-10 на 100 000; в Норвегии — 4 на 100 000; в Великобритании — около 1,65 на 100 000 живорожденных. В нашей стране такой статистики нет.

В 90% случаев передача вируса происходит во время родов при контакте новорожденного с инфицированным родовым каналом и очень редко — восходящим путем после преждевременного разрыва плодного пузыря.

Риск трансмиссии ребенку увеличивается при отсутствии материнских антител к соответствующему ВПГ-типу. Защита коррелирует с присутствием нейтрализирующих антител или других специфических типовых антител к типу инфицирующего вируса, передающегося от матери до родов. Наиболее серьезной ситуацией

142

----------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

для новорожденного является проявление у матери первичной генитальной герпесной инфекции в период нескольких недель до или в течение первых дней после родов (табл. 5.5).

При первичном инфицировании матери накануне родов возможность передачи инфекции составляет 30-50%, во время рецидива эта вероятность — 1-5% .

Первичная оральная инфекция матери может также передаваться ребенку во время или после родов. Повторная материнская оральная инфекция не связана с риском для плода или новорожденного. Отец или члены семьи на острой стадии лабиального герпеса могут передать инфекцию при тесном контакте сероотри-цательной женщине и/или ее незащищенному ребенку, но внешние пути инфицирования составляют около 5%.

ВПГ-2 является основной причиной неонатального герпеса и вызывает серьезные неврологические повреждения у выживших детей. ВПГ-1-инфекция часто характеризуется легким течением заболевания и лучшим прогнозом.

Существуют различные проявления ВПГ-инфекции новорожденных, описываемые как врожденная форма, диссеминированная форма, локализованные повреждения ЦНС (энцефалит) без висцерального повреждения или локализированная форма с повреждениями кожи, глаз и/или ротовой полости (табл. 5.6).

Перинатальные герпесвирусные инфекции в 50% случаев протекают в диссеминированной форме, в 30% случаев — в первичной неврологической форме (менингоэнцефалит), в 20% — отмечаются поражения кожи и слизистых.

Диссеминированная инфекция. Диссеминированная форма нео-

натального герпеса является результатом материнской гениталь-

'Габлица 5.5. Высокий и низкий риск передачи герпетической инфекции

143

------------------------------- — Глава 5 -------------------------------------

ной или оральной герпетической инфекции, без перенесенной ранее какой-либо герпетической инфекции или при передаче инфекции воздушно-капельным путем (лабиальный герпес членов семьи) новорожденному, не защищенному материнскими антителами. Данная форма заболевания обычно развивается через 9-11 дней после родов. При этом поражается множество органов, в том числе головной мозг, печень и кожа. При отсутствии высыпаний на коже ошибочно диагностируется септицемия.

При отсутствии лечения 80% младенцев погибает, а выжившие страдают от тяжелых последствий диссеминированной инфекции. Даже при проведении противовирусной терапии коэффициент смертности составляет 15-20%, а приблизительно у 5% новорожденных диагностируются различные осложнения.

Локализованное поражение ЦНС. Проявлением ЦНС-формы неонатального герпеса является энцефалит. Легкая ЦНС форма может проявляться симптомами менингита, часто вызванного ВПГ-1 и имеющего благоприятный прогноз. Локализованные неврологические симптомы у младенцев появляются через 15-17 дней после рождения; приблизительно у 1/3 из них не обнаруживается никаких кожных проявлений. Коэффициент смертности при отсутствии лечения составляет 17%, а приблизительно у 60% выживших детей наблюдаются осложнения длительного характера. Вирус может проникнуть в мозг неврогенным путем при ретроградном аксональном распространении через нервные окончания кожи и слизистых оболочек при нарушении их целостности, через глаза или носоглотку.

Локализованное поражение кожи и слизистых оболочек. Летальные случаи при этой клинической картине не описываются, но в 5-10% случаев обнаруживаются неврологические последствия, число которых достигает 30% без назначения лечения. Прогноз для ребенка зависит от раннего обнаружения и начала лечения. Данная форма развивается приблизительно через 10-11 дней после родов. Для этой формы не характерно поражение внутренних органов или мозга. Однако у 24% детей обнаруживается ВПГ-ДНК в спинномозговой жидкости, что указывает на потенциальный риск инфицирования мозга.

Диагностика у беременной

Диагноз герпетической инфекции, в т. ч. генитального герпеса, ставится на основании характерной клинической картины, даже без микробиологического выделения вируса. При этом важна диф-

146

---------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

ференциальная диагностика с такими инфекционными заболеваниями как сифилис, шанкроид (мягкий шанкр), лимфогранулема венерическая, донованоз, чесотка, вирус-Zostera, а также с неинфекционными заболеваниями (травма, заболевание Бехцета, аллергические реакции). Когда типичные проявления инфекции минимальны и нетипичны или встречаются в других локализациях, для установления диагноза генитального герпеса необходимо проводить лабораторную диагностику. Вирус может быть обнаружен в жидкости везикул, спинномозговой жидкости, в соскобах и тонких срезах инфицированных тканей. Достоверным методом лабораторной диагностики инфекции является культуральное выделение вируса. Однако для этого нужны специализированные микробиологические лаборатории.

Разработаны более быстрые тесты по обнаружению ВПГ. Прямым доказательством активной репликации вируса является обнаружение антигенов ВПГ в биологических жидкостях или в клетках. Для этого используются серологические методы: РСК, реакция нейтрализации, РПГА, РИА, ИФА. Для выявления антигенов ВПГ широкое применение нашел метод иммунофлюоресцентной микроскопии (РИФ).

Наиболее простыми и доступными для диагностики герпетической инфекции являются цитоморфологические методы, которые позволяют выявить индуцированные вирусом морфологические изменения в клетках и тканях пораженных органов. Новым методом быстрой диагностики генитального герпеса является ПЦР, которая является высокочувствительной и специфичной.

Следует отметить, что в начале первичного эпизода вирус герпеса выделяется из язвы в 80% случаев, и в 25% — при рецидивирующей инфекции.

Тип инфекции может быть установлен путем определения специфических антител класса IgG.

Для выявления специфических антител используют классические серологические методы, а также ИФА, чувствительность которого на 2— 4 порядка выше по сравнению с классическими серологическими методами.

При обнаружении IgG типа ВПГ-2 можно говорить о наличии генитальной инфекции. О первичной или рецидивирующей инфекции можно судить по сероконверсии антител. Если в острую фазу титр антител не определяется или незначителен, необходимо повторить исследование через 10-14 дней. В этом случае появление или увеличение титра антител IgG в 2, 4 раза и более позволяет сделать вывод о первичной инфекции. Не рекомендуется для диагнос-

147

---------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

тики первичной инфекции определять IgM-антитела, поскольку возможны перекрестные реакции с антителами гетерологичных вирусов.

О рецидивирующей инфекции можно говорить при увеличении титра антител IgG в 2-4 раза и более или появлении IgM-антител.

Диагностика у новорожденного

Ранняя диагностика является решающим фактором. Верификация диагноза герпеса не затруднена при появлении везикул или язв при подтверждении культурой вируса и по возможности быстрыми диагностическими тестами. Материал должен быть взят из разных мест в течение 12-24 часов с момента родов для определения вирусной культуры. Обнаружение ВПГ-ДНК в спинномозговой жидкости и крови при помощи высокочувствительного и точного ПЦР-теста возможно в большинстве, но не во всех случаях. Всегда желательно провести культивирование вируса из носоглотки и конъюнктивы.

Анамнез герпетической инфекции матери и отца может помочь диагностике, но его отсутствие не опровергает диагноз. Фактически в большинстве случаев (60-70%) женщины не знают о перенесенной ранее инфекции.

При энцефалите у новорожденного наблюдаются патологические изменения ЭЭГ с проявлением периодических латеральных эпилептиформных признаков в течение 2-3 дней после появления первых симптомов, а при исследовании при помощи компьютерной томографии они видны после 2-3 дней. Серологические исследования одновременно у матери и ребенка на наличие специфических типовых антител часто игнорируются. Повышенный уровень антител в организме матери по сравнению с ребенком является признаком активации герпеса в период родов, что позволяет врачу заподозрить герпесную инфекцию. Исследование же только сыворотки новорожденных на антитела к ВПГ

— неинформативно, поскольку, возможно, это могут быть материнские антитела, прошедшие через плаценту. В этом случае диагностическую ценность приобретает определение специфических IgM-антител в сыворотке новорожденного.

Лечение беременной

Антивирусная терапия при первичном генитальном герпесе в I—II

триместрах беременности показана только женщинам с выра-

148

---------------------------------- Глава 5 —----------------------------------------

женными симптомами и в случаях, когда риск инфицирования плода высок. В случаях, когда риск инфицирования плода незначительный, применение антивирусных химиопрепаратов должно быть ограничено. В качестве антивирусной терапии используют такие препараты, как ацикловир, валацикловир, фамцикловир (и в/в пенцикловир), которые влияют на репликацию вируса, но не влияют на латентный вирус. При более легком течении рекомендуется пероральный прием препарата в дозе 200 мг 5 раз в день или 400 мг 3 раза в день в течение 7-10 дней. При наличии серьезных системных осложнений наиболее оптимальным является внутривенное введение ацикловира — 10 мг/кг 3 раза в день. Антивирусная терапия может быть проведена у беременных, которые инфицировались генитальным герпесом, на 30-34-й неделе беременности с целью подавления выраженных симптомов; при возникновении генитального герпеса после 34-й недели беременности с целью уменьшения вирусемии и снижения риска передачи вируса ребенку оправдано назначение ацикловира в дозе 400 мг 4 раза в день.

В настоящее время супрессивное лечение рецидивирующей ВПГ-

инфекции антивирусными препаратами не рекомендуется в связи с низким риском передачи вируса ребенку, но может быть назначено при установленном повышенном риске выделения вируса: ацикловир в дозе 200 мг 4 раза в день или 400 мг 3 раза в день за 10 дней до предполагаемого срока родов. Существуют данные, согласно которым при назначении ацикловира во время беременности не обнаружены побочные воздействия на плод и ребенка. Однако тератогенность и побочные эффекты в дальнейшем не могут быть исключены.

Лечение новорожденных

Новорожденные от матерей с первичным генитальным герпесом, возникшем на ранних сроках беременности, или с рецидивом накануне родов входят в группу риска по развитию неонатального герпеса. Новорожденный, мать которого инфицировалась генитальным герпесом на 30-34-й неделе беременности, имеет наибольший риск инфицироваться. Времени для выработки достаточного количества антител от момента инфицирования до родов недостаточно: ребенок не получает материнские антитела, без которых он более подвержен заболеванию, чем ребенок, родившийся от женщины, имевшей первичный генитальный герпес до или в начале беременности. Мнения педиатров о ведении новорожденного, у которого имеется высокий риск развития неонатального герпеса, разделились. Одни

149

----------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

начинают антивирусную терапию при положительных результатах анализа на ВПГ и симптомах неонатального герпеса у ребенка. Другие при высоком риске заболевания рекомендуют начинать терапию сразу, не дожидаясь результатов обследования.

Новорожденным с подтвержденной герпетической инфекцией или при явном подозрении на герпес назначается лечение ациклови-ром в дозе 10 мг/кг 3 раза в день в течение 14-21 дней внутривенно, независимо от симптомов или формы заболевания, с предварительным исследованием функции почек и печени. По данным одного исследования, при продолжительном пероральном лечении ацикловиром в дозе 300 мг 2-3 раза в день у 46% детей наблюдалась транзиторная нейтропения, и у 19% детей при внутривенном назначении препарата в больших дозах. Так как прогноз у детей с инфицированием ЦНС неблагоприятен, при этих формах неонатального герпеса рекомендуется назначение больших доз ацикло-вира (20 мг/кг 3 раза в день), что улучшает исход.

Эффективность терапии может быть повышена путем сочетанного применения ацикловира и специфического иммуноглобулина.

Профилактика

Исход воздействия герпетической инфекции на организм матери, плода и ребенка в значительной степени определяется профилактическими и лечебными мероприятиями, акушерской тактикой. Современные профилактические мероприятия включают в себя следующее. При первом посещении беременной выясняются данные о наличии герпетической инфекции в анамнезе у женщины и данные серологических исследований на ВПГ (наличие антител IgG). Если беременная «серонегативна», т. е. отсутствуют антитела как к ВПГ-1, так и к ВПГ-2, то при первом визите к врачу после наступления беременности ее партнеру желательно также провести серологические тесты на наличие антител. Если у партнера выявляются антитела и в анамнезе прослеживаются эпизоды генитального герпеса, пару предупреждают о риске заражения во время беременности и дают рекомендации по «мерам безопасного секса во время беременности».

Если беременная имеет антитела IgG к ВПГ-1 и ВПГ-2 и не имеет эпизодов генитального герпеса, то плоду вирус не угрожает.

С началом родов у пациенток с рецидивирующей формой генитальной инфекции проводится тщательное обследование наружных половых органов для обнаружения герпетических проявлений. При получении клинико-лабораторных данных, свидетельствующих об

150

отсутствии у беременной накануне родов герпетических поражений гениталий и выделения вируса, родоразрешение возможно через естественные родовые пути с максимально длительным сохранением плодного пузыря.

Если у беременной накануне родов обнаружены признаки свежей герпетической инфекции, риск инфицирования плода очень высок и целесообразно проведение кесарева сечения. В случае, если при первичном генитальном герпесе с момента излития околоплодных вод прошло более 4-6 часов, профилактическая ценность кесарева сечения существенно снижается.

Новорожденному сразу же после рождения с профилактической целью необходимо ввести внутримышечно иммуноглобулин с высоким титром вирусоспецифических антител, которому предшествует вирусологическое обследование. При выявлении герпетической инфекции проводится специфическая антивирусная терапия.

Женщины с активными генитальными или оральными ВПГпроявлениями изолируются только в случаях острого заболевания, разрешаются кормление грудью и уход за ребенком с соблюдением гигиены рук. Ребенок, подвергшийся контакту, наблюдается в течение 4- 6 недель. Лечение должно быть назначено незамедлительно при появлении клинических или неврологических признаков инфекции.

На данный момент не существует данных значимости профилактического назначения ацикловира детям, подвергшимся контакту. Однако антивирусное лечение может быть назначено младенцам, матери которых имели первичную генитальную герпетическую инфекцию в родах или в последние недели беременности.

Выводы

1.Во всех странах мира наблюдается рост числа заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса.

2.Вирус простого герпеса передается от инфицированного человека

кчеловеку в результате непосредственного контакта с генитальными или оральными выделениями инфицированного.

3.После попадания в организм вирус может находиться в латентной форме, а может активизироваться и вызывать рецидивирующее течение.

4.Первичная генитальная инфекция может протекать бессимптомно.

5.Типичным клиническим проявлением генитальной герпетической инфекции являются герпетические пузырьки, которые со-

151