5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Mechnikov I.I. _Nevospriimchivost v infekcionnyx boleznjax

ИСКУССТВЕННАЯНЕВОСПРИИМЧИВОСТЬ ПРОТИВ ТОI<СИНОВ 431

дифтерит~оrо яда, свободным оказывается только токсон.

авесь токсин оказывается ",связанным антитоксином.

Аввиду того, что токсон сам по себе весьма мало токси­

чен, животное при впрыскивании его не представляет серь­

езных расстройств. М а д с е. н 1 вьжсказался в пользу теории Э р л и х а относительно дифтеритного токсона; по его иссле­

дованиям это вещеСТJ3О вызывает лишь медленное отравле­

ние, не производит ни некрозов, ни выпадения волос, но об­

разует в месте впрыскивания легкие отеки и вызывает

поздние параличи. Чувствительные животные могут погИб·

нуть от токсонов, но гораздо позже, чем в СJ!учае отравле­

ния токсинами.

Ученики Э р л и х а расширили понятие о токсонах, пере­

неся его на другие микробные яды. Так, М а д с е н 2 описал· токсон тетанического ядатетанолизин, по Эрлиху,- кото­

д ы. В то время как токсон представляет продукт, вырабо­

танный самим дифтеритным бациллом, токсоиды (протоксои­

ДЫ и синтоксоиды) представляют токсин, измененный помим()

действия микроба. Токсоиды не токсичны и обладают срод­ ством к антитоксину. По гипотезе Э р л и х а. под влиянием

различных факторов молекула токсина может легко потерять

свою токсичную группу, способную отравить организм, т. е.

группу т о к с о ф о р н у ю, и в ·то же время . сохранить свою

групflу г а п т о ф о р н у ю, т. е. группу, входящую в соедине­

нпе с антитоксином. Токсаиды представляют таким образом,

по Э р л и х у, не Что иное, как гаптофорную группу дифте­

ритного токсина. По мнению этого ученого, токсоиды способны

нейтрализовать антитоксин и вызвать в организме образова­

ние этого последнего, оставаясь сами по себе безвредными

для животного. В способах иммунизации, предложенных

дело, значит, сводится, по. мнению Эрлиха и его учеников,

киммунизации токсоидами.

Токсоны, оказывается, также способны вакцинировать против токсина и токеона и способствовать образованию

дифтеритного антитоксина, активного по отношению к этим

обоим ядам. Так по крайней мере утверждают М а д с е н 1 и

Д р е й е р 2 в сообщении, сделанном последним на ~семир­

ном медицинском конгрессе в Париже.

Благодаря различным методам, которые мы только что

вкратце описали, можно достиг_нуtь настоящей невосприим­

чивости по ·отношению ко всевозможным ядам: бактериаль­

ным, растительным и змеиным. Напротив того, методы вак· цинации, описанные в главе VIII и сообщающие с-'i"Ойкий

иммунитет по отношению к микробам, неспособны у живот­

ных, таким ·образом вакцинированных, вызвать иммунитет по

отношению к соответствуЮщим токсинам. Животные, отлично

иммунизированные против различных микробов и способные· выносить без вреда огромные дозы культур, оказывались со­

вершенно неспособными вынести минимальную смертельную

дозу яда. Отсюда следовало заключить, что невосприимчи­

вость по отношению к токсинам могла быть достигнута

только для некоторых из их представителей. Вот почему по­

пытку ф. Б е р и н г а получить у животных иммунитет по

отношению к холерному токсину следует рассматривать ~ак

важный шаг вnеред. До ф. Б е р и н г а не раз удавалось имму­

низировать различных животных, и весьма недурно, против

холерного вибриона, но дело именно в том, что эти живот­ ные, даже отлично иммунизированные, не в состоянии были nротивостоять холерному токсину. По совету ф. Бери н г а,

1 Comptes rendus du Congreslnternatlonal de mMeclne.de Parls. Sectlon

~~-

~ ,живые или мертВЪiе, как это часто делалось и до него, а ис-

ключительно фильтраты, ПОJtУченные от культур и Qсвобож­ денные таким образом от тел вибрионов. С этой целью при­ шлось приготовить фильтраты настолько токсичные, чтобы они

были в состоянии отравить контрольных свинок невакцини­

рованных. Результаты исследований Р а н с о м а вполне

оправдалИ его оЖ!Идания: его свинки оказались весьма хо­

рошо иммунизированными против холерного яда. Он, однако,

ошибся, предположив, что во всех случаях приобретенной

невосприимчивости по отношению к кохавекому вибриону

нужно усматривать в сущности антитоксический иммунитет.

Исследования, произведенные в Пастеровском институте 1,

подтвердили. факты, сообщенные Р а н с о м о м1 но привели

к совершенно иной их интерпретациИ. Эти исследования по­ казали, чtо невосприимчивость по отношению к вибрионам

ничего обще~о не имеет с невосприимчивостью по отношению

к их токсину и что ,в данном случае мы имеем дело с двумя

сортами приобретенного иммунитета. Вакцинация при по­

мощи тел микробов позволяет животному противостоять про­

тив инфекции вибрионами, но нисколько не предохраняет его протин токсина. Напротив, животное, получившее имму­ нитет по отношению к растворенным продуктам, · освобож­ деюjым от микробов, ·тем же самым приобретает иммунитет

и по отношению к холерному токсину, и по отношению к хо­

лерной инфекции. Правда, .животное, которому вводятся

цельные культуры или даже тела вибрионов, получает вместе

с последним и холерный токсин, но при этих условиях этот токсин неспособен вызвать антитоксический иммунитет; при­

сутетвне вибрионов Является как будто фактором, мешающим

проявлению этого иммунитета.

Вскоре после этого А. В а с с е р м а н 2 доказал, что это

явление наблюдается также на пиоциани:qеском бацилле.

Впрыскивая морским свинкам ·цельные культуры этого ми­

кроба, он последним сообщил иммунитет исключительно по

отношению к инфекции, между тем как впрыскивание этих

ИСI:(УССТВЕННАЯ НЕВОСПРИИМЧИВОСТЬ ПРОТИВ ТОI<СИНОВ 435

вероятностью можно объяснить тем, что отрицательн·ая хи­

миотаксия элементов, прин~мающих участие в этом воспали­

тельном экссудативном процессе, уступает место химиота­

ксии положительной. Клетки в самом начале не реагируют

вовсе не потому, что они нечувствительны к токсину, а ско­

рее потому, что они слишком чувствительны. Во время их

вакцинации они постепенно успевают привыкнуть к яду, что

и выража.ется появлением нормальной воспалительной реак­

ции. Это объяснение гармонирует вполне с тем общеизвест­ ным фактом, что в период вакцинации вообще и в ·период вакцинации против токсинов в частности в крови наблюдает­ СsJ весьма часто более или менее ясно выра)_Кенный гиперлей­

коцитоз. Известно, что это явление гиперлейкоцитоза является

наиболее резким проявлением положительной химиоrаксии

лейкоцитов. Правда, по этому вопросу не усrановилось еще

в литературе абсолiотнqго единогласия. Безредка 1 в од­

ной из работ,. посвящен.ных этому вопросу, высказывается

весьма .определенно: «Во время иммунизации козы против

дифr~ритного токсина у нее всегда наблiQдается эцачитель­

ная реакция то в самом начале иммунИзации, то в более

поздней стадии, ~ главным образом в перв~е часы вслед за

впрыскиванием:. (стр. 322). Н и к о л а и Кур м о о • заяв­

ляют в работе, сделанной по тому ~е вопросу. что «rипер­

лейкоцитоз не необходим при иммунизации». Между тем,

просматривая опыты этих авторов, щ:>ставленные на лоша­

дях, иммунизированных· против дифтерИтного токсцна, легко убедитьс.f!, что число белых шариков в их на~лl<'>дениях часто

значительно превышало норму. Кроме тщ•о, они несколько

раз наблюдали· в месте впрыскивания Qбразование оnухолей,

оканчивающихся нагноением. В эт~х условиях нет возмож­

ности отрицать участия, принимаемого лейкоцuтами в деле

вакцинации. Спустя некоторое время Н и к о л а, К у р м о н и П р а 3 опубликовали новую работу, в которой они стара­

лись поДтвердить высказанное ими раньше мнение о беспо­

лезности гиперлейкоцитоза при вакцинации против дифтерит-

ного яда. Сообщая детали своих опытов, сделанных на раз­

ных видах животных, онИ особенно подчеркивают те условия,

при которых им не .удалось наблюдать гипер.лейкоцитоза.

«Начальные дозы были всегда весьма малы, к ним nрибав­

лялась жидкость Л юг о л я, чтобы ослабить их действие; мы

ув~личивали дозы весьма осторожно, так как э т о о д н о и з

н е о б х о д и м ы х у с л о в и· й, п о з в о л я ю щ и х и з б е г­

н у т ь к о л е б а н и й в ч и с л е л е й к о ц и т о в и в то же

время nолучить скоро хороший антитоксин» (1., с. стр. 974). Эти особые предосторожностц, которые следует принимать,

чтобы не наблюдать гиперлейкоцитоза, лучше всего доказы­

вают, что это - явление обычное в периоде вакцинации.

Само собой разумеется, что, вnрыскивая весьма малые

дозы токсина и производя эти впрыскивания весьма осто­

рожно, можно добиться того, чтобы уменьшить или даже совсем устранить наплыв лейкоцитов; но это нисколько не

говорит против важной ро,~Iи, которую играет при вакцина­

ции лейкоцитарная реакция.

Можно только сказать, что в особых условиях, указан­ ных авторами, количество лейкоцитов может быть не осо­

бенно сильно увеличено в циркулирующей крови; и когда внимательно читаешь их протоколы опытов, легко убеж­

даешься s том, что, несмотря на все принятые ими предосто­

рожности, им никак не удавалось устранить гиперлейкоцитоз.

И действительно, во всех тех случаях, где им приходи­

лось считать число шариков несколько раз в день, они кон­

статировали ясно выраженное увеличение числа белых шари­

ков. Заметим по этому поводу, что С а л о м о н с е н и М а д­

с е н наблюдали у своей лошади, иммунизированной nротив дифтеритного токсина, частое появление припухлостн и даже

абсцессы. В большинстве случаев гной был стерильный, ·нз чего с большой вероятностью можно заключить, что белые

шарики попали в место впрыскивания в силу действия, ока­ зываемого на них дифтеритным токсином.

Самое важное, без сомнения, явление, наблюдаемое у

животных, вакцинированных nротив токсинов и ядов, заклю·.

чается в том, что кровь _эти}!: Жи.вотных н все их жидкости

вообщ~ прнобретают. ан~нтоксн~:~еские свойства.

ИСНУССТВЕННАЯ НЕВОСПРИИМЧИВОСТЬ ПРОТИВ ТОНСИНОВ 437

Это явление было в первый раз констатировано, как из­

вестно, ф. Бери н г о м и KJI т аз а т о 1 в крови кроликов,

иммунизИрованных против столбняка. Смесь крови этих по­

следних Или одной только кровяной сыворотки с более не­

жели смертельной дозой токсина при впрыскивании ·живот­

ным не производила на них · никакого вредного действия.

В своих первых опытах ф. Б е р н н г и 1( и т а з а т о сохраняли

смесь в qродолжение 24 часов in vitro, прежде чем ее впрыс­ нуть животному. Впоследствии они убеднлись, что эта предо­ сторожность бесполезна н что можно получить такие же точно

хорошие результаты, впрыскивая в одно время н сыворотку от

животных иммунизированных, н токсин, все равно, будет ли

это впрыскивание сделано в одно место или в разные места

животного тела. Это открытие было тотчас же прнменено авто­ рами при дифтерите, затем оно было подтверждено для дифте­

ритного и тетанического токсинов целым рядом других ученых. В течение векоторого времени довольствовались тем, что

иммунизировали маленьких лабораторных животных, на ко­

торых можно было убедиться, что сыворотка их обладает антитоксическими свойствами. Позднее стали иммунизиро­ вать крупных животных, главным .образом лошадей, с целью

получения в болыuом количестве противотетанической и про­ tиводифтеритной сывороток для терапевтических целей. При

проиэводстве этих работ удалось установить некоторые осо­

.бенности, присущие антитоксическим жидкостям. Сначала

задались было целью очистИть кровяную сыворотку от вси­

.кой ненуЖной примеси в надежде получить возможно более

чистый антитоксин. Но скоро пришлось от этого отказаться,

так как·получение в чистом виде антитоксина оказалось не­

возможным. Дело в том, что антитокс;ин - вещество не кри­

сталлиэующееся, химический состав его неиэвестен и, кроме

того, он неразрывно связан с белковыми веществами сыво­

ротки. Принято рассматривать антитоксины нан в~щества белкового характера, но доказать это наглядным образом до

вопросом совместно с К н о р р о м, решительно высказы­ вается проrив белкового характерг противотетанического антитоксина. Эти ученые заметили, что если подвергнуть

диализу противотетаническую сыворотку, то акУивное ве·

щество проходит через животную перепонку, а между тем ни

одна из характерных реакций на альбумин не дает положи· тельных результатов с диализатом. Правда, этот отрицатель­

ный аргумент сам по себе еще не достаточен, чтобы можно

было с уверенностью отрицать белковый характер антито­

ксина. Когда Н е н u к и й и 3 и б е р 1 попытались получить

характерные реакции на белок с пиЩеварительным соком

Nepeпthes (общеизвестное насекомоядное растение), они nо­

терпели неудачу, но достаточно было сконцентрировать сок в пустом пространстве, чтобы тотчас же получить характер­ ные реакции с у1~сусной кислотой, с железистосинеродистой

солью и с реактивом М и л о н а.

Антитоксические вещества сывороток могут быть осаж­

дены вместе с глобулинами, они отличаются довольно значи­ тельной резистентнастью no отношению к физическим и химическим агентам. В этом отношении они напоминают аг­

ГJiютинины, фиксаторы и· преципитины, о которых речь. была

выше, и резко отличаются от цитазов. Антитоксины выдер·

живают хорошо температуры, при которых цитазы уничто­

жаются; их можно ослабить только нагреванием при 60-65°

и выше. Анти·токсины более устойчивы, чем токсины тетани­

ческий и дифтеритный, но они легче nоддаются иЗменениям,

чем токсины холерный, пиоцианический и яДы. В ·сухом виде

ив отсутствие света и воздуха они сохраняются очень долго,

nочти не nретерпевая изменений; Это свойство очень ценно

на лрактике.

Антитоксины, равно как и фиксаторы и агглютинины,

представляют вещества гуморальные в тесном смысле этого

сJюва. Они находятся не только в сыворотке, но и в плазме циркулирующей крови, равно как и в плазме лимфьi и экссу·

ИСКУССТВЕННАЯ НЕВОСПРИИМЧИВОСТЬ ПРОТИВ ТОКСИНОВ 439

жидкость, не заключающая форменных элементов, получен­

ная от кроликов, вакцинирован!jЫХ против тетанического ток­

сина, так же антитоксична, как и сама кровь. Даже водя­

нистая влага животного, очень сильно иммунизированного,

обладает антитоксическими свойствами, хотя и в более rлабой степени. Напротив того, слюнная жидкость и моча об­ наруживают весьма слабо выраженные антитоксические свой­

ства даже у животных, гипериммунизированных против тета­

нического токсина. Молоко довольно богато антитоксином,

как это было впервые доказано Эрлих о м 1, хотя и менее, чем кровь. По вычислениям Э р л и х а и В а с с е р м а н а 2,

молоко содержит от пятнадцати до тридцати раз меньше

дифтеритного антитоксина, чем кровь того ЖЕ_! самого. живот­ ного. Гной всегда обнаруживал менее сильно выраженные

антитоКСJ!ческие свойства, чем кровь и кровяная сыворотка.

На основании данных Р у и в·а л ь а р а 3 { 1. с., стр. 82) · гной

кроликов, вакц~нированных против тетанического токсина, ·от

шести до ·вось~н раз менее антитоксичен, чем кровяная сы­

воротка. У противодифтеритной лошади С ·а л о м о н с е н а

и М а д с е н а осадок гнойных клеток оказался почти вдвое

.менее а.нтитоксичен, чем кровь.

Животные могут не быть чувствительны к даliному яду и тем lfe менее быть в состоянии вырабатывать антитоксины;

этот факт изблюдалея для токсинов дифтеритного и тетани­

ческого. Так, В а ль ар 4 установил, что курица, обладающая

естественной невосприимчивостью к столбняку, после. одного

илИ нескольких · впрыскиваний тетанического токсина дает сыворотку с ясно выраженными противотетаниЧескими свой­

ствами. В а л ь а р заметил т.акже, что яичный белок таких

кур нисколько не антйтоксичен, в то время какЖидкости их

организма обладают антитоксическими свойствами. Антито­

ксин относится, очевидно, в даlfном случае иначе, чем это

наблюдается для молока млекопитающих. С другой стороны,