6 курс / Иммунология / Kazmirchuk_V_E_Kovalchuk_L_B_Maltsev_D_V_Klinicheskaya_immunologia

Анафилактический шок. Это неотложное состояние, непосредственной причиной которого является одномоментное IgE-зависимое массированное высвобождение биологически активных веществ из базофильных гранулоцитов (крови и тканей) и некоторых других клеток, приводящее к резким и стойким гемодинамическим изменениям или даже смертельному исходу. Вследствие системной вазодилатации при анафилактическом шоке происходит падение артериального давления и критическое снижение перфузии жизненно важных органов. Указанная ситуация зачастую усугубляется острой бронхообструкцией, значительно ухудшающей оксигенацию крови. Причиной развития анафилактического шока могут быть любые аллергены, однако наиболее часто он вызывается парентеральным введением медикаметозных средств и ядов животных. Поскольку это специфический (IgE-зависимый) процесс, анафилактический шок развивается только при повторном контакте с аллергеном. Так как для синтеза специфических антител необходимо от 7 до 14 дней, при ежедневном введении препарата курсом около 10-ти дней анафилактичесикй шок обычно разивается при проведении повторного курса лечения тем же препаратом, а не при повторной его инъекции. Иногда подобные расстройства (анафилактоидные реакции) обусловлены реализацией неспецифических (псевдоаллергических) механизмов.

§8. Псевдоаллергическая патология

Необходимо помнить, что клиническую картину аллергии могут давать разнообразные реакции, которые по сути не являются аллергической патологией. Гиперэргические реакции, которые не имеют в основе своего развития им-

мунного механизма, а формируются вследствие непосредственного воздействия патогенов на источники биологически активных веществ, называются псевдоаллергическими.

Еще в 1970 году А.Д. Адо указывал, что внешне аллергические реакции делятся на истинные аллергические и ложные (псевдоаллергические). При этом псевдоаллергические реакции встречаются гораздо чаще.

Клинические проявления псевдоаллергических реакций ничем не отличаются от аллергических. При псевдоаллергии (в отличие от истинной аллергии) отсутствует иммунная стадия патологического процесса, однако осуществляется высвобождение тех же биологически активных веществ в патохимической стадии.

Большое количество реакций, клинически сходных с аллергией или псевдоаллергией, но не имеющих в своем составе патохимической стадии, не относятся к этим типам патологии. Так, например, при наличии недостаточности фермента лактазы отмечается непереносимость молока. Клиническая картина при этом напоминает аллергию или псевдоаллергию, однако механизм развития симптомов связан с нарушением ферментативного расщепления лактозы.

Таким образом, это заболевание не связано с аллергией или псевдоаллергией,

аотносится к группе энзимопатий.

Вдетском возрасте наблюдаются преимущественно псевдоаллергические реакции, являющиеся клиническими аналогами атопии. Поэтому для большей точности применяется термин псевдоатопические реакции и заболевания. Эти реакции проявляются чаще всего поражениями кожи, сходными с клиникой экземы, нейродермита, отека Квинке, крапивницы.

Многие механизмы псевдоаллергических реакций уже хорошо изучены. Различают 3 основных механизма псевдоаллергических реакций:

1.гистаминовый механизм;

2.механизм, связанный с неадекватным усилением классического и альтернативного путей активации комплемента;

3.механизм, связанный с нарушением метаболизма жирных кислот, прежде всего, арахидоновой кислоты и продуктов ее обмена.

Суть гистаминового механизма состоит в том, что при непосредственном воздействии провоцирующих факторов в биологических жидкостях организма резко повышается уровень свободного гистамина, который опосредует свое действие через гистаминовые рецепторы. На сегодняшний день известны три группы гистаминовых рецепторов: Η,-рецепторы (находятся преимущественно на гладких мышцах бронхов и сосудов), Н2-рецепторы (сосредоточены на париетальных клетках слизистой оболочки желудка) и Н3-рецепторы (содержатся на клетках головного мозга) Н4-рецепторы (находятся на клетках крови и костного мозга). Гистаминовые рецепторы также находятся на различных субпопуляциях лимфоцитов, эндотелиальных клетках посткапиллярных венул и т.д. При взаимодействии свободного гистамина с Η, -рецепторами развивается спазм гладкой мускулатуры бронхов, повышается проницаемость капилляров, развивается отек тканей, артериальная гипотензия и некоторые другие проявления.

Возможны четыре пути повышения концентрации гистамина в тканях под действием провоцирующих факторов:

1) Гистаминолиберационный путь — провоцирующие факторы прямо воздействуют на базофилы и тучные клетки, вызывая их активацию и секрецию гистамина и других медиаторов. Также возможно выделение гистамина при разрушении указанных клеток. В первом случае действующие факторы называются селективными (нецитотоксическими), а во втором — неселективными (цитотоксическими). Часто эта разница связана с дозой провоцирующего фактора: при малых концентрациях фактор может быть селективным, а при больших — неселективным.

Среди физических факторов цитотоксическим действием обладают замораживание, оттаивание, высокая температура, ионизирующее излучение (в том числе рентгеновские лучи), ультрафиолетовое облучение и др. Среди химических факторов следует выделить детергенты, сильные кислоты и щелочи, органические растворители и др. Важно отметить, что гистаминолиберацию чаще всего провоцируют некоторые пищевые продукты и лекарственные средства (табл. 39).

Таблица 39. Продукты питания, пищевые добавки, лекарственные препараты, обладающие гистаминолиберационными свойствами

2)Гистаминопектический путь связан со снижением инактивации физиологических концентраций гистамина. Он может быть генетически обусловленным или приобретённым вследствие хронических заболеваний пищеварительной системы. Часто гистаминопектический путь наблюдается у детей раннего возраста, поскольку у них имеет место низкая возрастная гистаминопексия.

3)Путь, связанный с излишим поступлением экзогенного гистамина. Следует учитывать, что поступление гистамина и других биологически активных аминов происходит с пищей. Есть продукты, содержащие достаточно большое их количество (ферментированные сыры, сырокопченые колбасы, клубника, земляника, томаты, бобовые, квашеная капуста, шоколад, какао, лесные орехи, свиная печень).

4)Путь, связанный с дисбактериозом. Условно-патогенная кишечная флора обладает повышенной декарбоксилирующей активностью, в связи с чем способствует увеличению образования биологически активных аминов (гистамина, тирамина, фенилэтиламина) из аминокислот гистидина, тирозина, фенил аланина.

Вторая группа псевдоатопических реакций протекает по механизму неадекватного усиления классического или альтернативного пути активации комплемента. В результате действия различных повреждающих факторов, физической

иэмоциональной нагрузки активируется фактор Хагемана, что, в свою очередь, приводит к активации комплемента и образованию большого количества пептидов, обладающих анафилактической активностью. Они вызывают высвобождение медиаторов, с действием которых связано развитие спазма гладкой мускулатуры бронхов, повышения сосудистой проницаемости, отека тканей и других признаков псевдоаллергической реакции.

Третья группа псевдоатопических реакций связана с нарушением метаболизма ненасыщенных жирных кислот, в первую очередь арахидоновой, которая высвобождается из фосфолипидов клеточных мембран под действием внешних стимулов (повреждение лекарствами, эндотоксинами бактерий и др.). Образующиеся продукты метаболизма арахидоновой кислоты (эйкозаноиды) влияют на функцию клеток и тканей, органов и систем организма, а также приимают участие в многочисленных механизмах обратной связи, тормозя или усиливая образование медиаторов как своей группы, так и другого происхождения. Так, простагландины группы F вызывают сокращение гладкой мускулатуры/(в том числе бронхов), а простагландины группы Ε — её расслабление. Тромбоксан А, вызывает агрегацию тромбоцитов и спазм гладкой мускулатуры, а простациклин угнетает эту реакцию и расслабляет гладкомышечные клетки. Лейкотриены, брадикинин и гистамин усиливают образование простагландинов и наоборот. Таким образом, эйкозаноиды приимают важное участие в развитии гиперемии, отека тканей, бронхоспазма и других симптомов псевдоаллергических реакций.

Считают, что нарушение метаболизма арахидоновой кислоты наиболее выражено при непереносимости ненаркотических анальгетиков (чаще всего аспирина). Среди неиммунных механизмов этих реакций наибольшее значение имеет способность нестероидных противовоспалительных препаратов изменять метаболизм арахидоновой кислоты и тем самым — соотношение разных ее метаболитов (схема 9.).

На сегодняшний день известны еще некоторые механизмы развития псевдоатопических реакций. Развитие солнечной крапивницы объясняется генетически детерминированной аномалией метаболизма протопорфирина-9. Холинергическая крапивница обусловлена чрезмерным повышением уровня ацетилхолина и гистамина. Гемолитические кризы после приема сульфаниламидов являются наследственно обусловленными аномалиями мембран эритроцитов. Такие препараты, как апрессин, новокаинамид, дифенин, изониазид, сульфаниламиды, пенициллин, аминазин, бутадион, хинин, висмут, тетрациклин, циклофосфан, стрептомицин могут вызывать клиническую картину СКВ. Механизм подобных ситуаций остается до конца неизученным.

Важным является умение выявлять псевдоатопические реакции в детском возрасте с целью проведения своевременной патогенетической терапии. При этом необходимо учитывать значение фенотипических особенностей иммунной системы при различных аномалиях конституции. Так, экссудативный диатез имеет псевдоаллергический генез и обусловлен, как правило, ферментопатией, повышенной гистаминолиберационной активностью и низкой возрастной гистаминопексией у детей раннего возраста. Псевдоаллергические реакции могут наблюдаться и при лимфатическом диатезе вследствие дисфункции эндокринной системы — симпатоадреналовой недостаточности. В случае нервноартритического диатеза псевдоаллергические реакции возникают в результате низкой ацетилирующей способности печени, связанной со снижением содержанием ацетилкоэнзима-А, а также из-за недостаточности ферментов желудочного сока.

Исследования Деевой Т.Ф. с соавторами показали, что клинические проявления псевдоаллергических реакций определяются, главным образом, тем фоном, на котором они возникают. Так, у половины таких детей выявляются гастродуодениты, холецистохолангиты, реактивный и хронический панкреатит и их различные сочетания. Наш многолетний опыт позволят утверждать, что у детей, имеющих предрасположенность к заболеваниям пищеварительного тракта, но не имеющих истинных аллергических заболеваний в семейном анамнезе, в 75-80% случаев на первом (реже — втором) годах жизни возникают псевдоаллергические реакции.

Важным критерием в дифференциальной диагностике аллергии и псевдоаллергии является указание на непереносимость большого количества продуктов или, со слов родителей, "непереносимость всего". Это с большой долей вероятности указывает на отсутствие истинных аллергических реакций.

§9. Дифференциальная диагностика атопических и псевдоатопических заболеваний

Учитывая, что клинические проявления атопических и псевдоатопических реакций одинаковы, а патогенетические механизмы и, соответственно, подходы к терапии принципиально отличаются, возникает необходимость проведения тщательной дифференциальной диагностики.

Предположить тот или иной генез проявлений можно на основании анамнеза (семейного, анамнеза жизни и заболевания), а также данных объективного обследования. Параклинические методы, в том числе иммунологические и аллергологические исследования, позволяют подтвердить диагноз. Критерии дифференциальной диагностики атопии и псевдоатопии приведены в табл. 40.

Таблица 40. Критерии дифференциальной диагностики атопии и псевдоатопии

§10. Принципы лечения атопических заболеваний

Для атопических заболеваний характерна цикличность течения. При этом тактика терапии различна в период ремиссии и обострения.

В остром периоде оно направлено на ликвидацию клинических проявлений, иногда угрожающих жизни больного, а также предотвращение прогрессирования патологического процесса. Препараты, применяемые в остром периоде, являются симптоматическими или неспецифическими патогенетическими средствами. Нередко используются средства неотложной терапии (при анафилактическом шоке, асфиксии). Глюкокортикоиды применяются с целью подавления аллергической реакции, блокады действия медиаторов, предупреждения выделения новых порций биологически активных веществ. Применение антигистаминных средств оправдано при легких и некоторых среднетяжелых аллергических реакциях. В этом периоде также проводят элиминационные мероприятия, направленные на устранение причинно значимого аллергена. От полноты элиминации зависит эффективность терапии в острый период.

В периоде ремиссии аллергического заболевания основной задачей является предотвращение его рецидива, т.е. вторичная профилактика данного заболевания.

Основными группами лекарственных препаратов, используемых для лечения аллергии, являются:

1)Препараты антимедиаторного действия.

2)Бронходилататоры:

а) симпатомиметические бронходилататоры; б) препараты метилксантинового ряда; в) антихолинергические средства.

3)Антиаллергические препараты, ингибирующие развитие воспаления.

4)Иммунотропная терапия (в том числе специфическая иммунотерапия). Препараты антимедиаторного действия. Наиболее широко используются

препараты, являющиеся блокаторами Η,-гистаминовых рецепторов. Все антигистаминные средства разделяют на препараты первого (димедрол, диазолин, супрастин, перитол, фенкарол, тавегил, пипольфен), второго (астемизол, кларитин, азеластин, терфенадин, цетиризин) и третьего поколения (фексофенадин, дезлоратадин).

Необходимо учитывать, что в развитии аллергических реакций играет роль не только гистамин, но и другие биологически активные вещества, в связи с чем препараты, обладающие только антигистаминной активностью могут быть недостаточно эффективными и обычно симают лишь острые проявления аллергии. Более широкую противоаллергическую активность проявляют антигистаминные препараты второго и третьего поколений.

При неэффективности или возникновении аллергической реакции на антигистаминный препарат недопустимо назначать препарат той же химической группы (табл. 41).

Таблица 41. Классификация антигистаминных препаратов I поколения по химической структуре

•Алкиламины (бромфенирамин, хлорфенирамин)

•Этаноламины (димедрол, тавегил)

•Этилендиамины (супрастин, пириламин)

•Фенотиазины (дипразин, фенерган, мултерган)

•Трициклические антидепрессанты (доксепин)

•Пиперидины (гисманал, кларитин, перитол)

•Пиперазины (тинсет, зиртек, циннаризин)

•Тетрагидрокарболины (диазолин, диметон)

•Хинуклидины (фенкарол, бикорфен)

Следует отметить, что гистамин оказывает иммуномодулирующее действие. Гистаминовые рецепторы находятся на цитотоксических Т-лимфо- цитах (CD8+) и Т-хелперах (CD4+). Иммунотропность гистамина, опосре-

Бронходилататоры. Эти препараты находят применение в лечении бронхиальной астмы, системных аллергических реакций, бронхообструктивных заболеваний инфекционного происхождения. Помимо бронхоспазмолитического действия препараты способны тормозить высвобождение клетками-мишенями медиаторов аллергического воспаления (симпатомиметики), модулировать иммунный ответ (препараты метилксантинового ряда), тормозить поступление аллергенов вследствие улучшения мукоцилиарного транспорта. Основные группы бронходилататоров:

1.Симпатомиметики прямого (адреналин, изопреналин, тербуталин, сальбутамол, фенотерол) и непрямого (эфедрин, теофедрин) действия.

2.Препараты метилксантинового ряда (теофиллин, эуфиллин).

3.Антихолинергические средства (атропин, белладонна, ипратропиум бромид).

Симпатомиметические бронходилататоры.

В зависимости от вида стимулируемых адренергических рецепторов разли-

чают следующие группы симпатомиметических препаратов:

•а- и β-адреномиметики (адреналин, эфедрин);

•pj- и β-,-адреномиметики (изадрин, новодрин);

•β,-адреномиметики (сальбутамол, беротек, тербуталин).

Наиболее часто из симпатомиметиков у детей используются β2— симпатомиметики, обладающие мощным и быстро наступающим бронходилатирующим действием. У детей с бронхиальной астмой наиболее эффективным является ингаляционный способ применения симпатомиметиков. В терапии бронхиальной астмы при среднетяжелом течении используют пролонгированные формы β2^Γ0ΗΗΰΤ0Β: формотерол, салметерол и др.

Препараты метилксантинового ряда.

Эти препараты, помимо бронходилатирующего действия, могут тормозить высвобождение медиаторов аллергического воспаления, снижать поступление эозинофилов и нейтрофилов в верхние дыхательные пути. В практике применяются препараты теофиллинового ряда короткого действия (эуфиллин и др.), а также пролонгированные теофиллины (теопэк, теодур). Препараты короткого действия используют для снятия обострений бронхиальной астмы, пролонгированные препараты используют в целях превентивной терапии бронхиальной астмы. Следует отметить, что в последнее время препараты метилксантинового ряда реже применяются в терапии бронхиальной астмы у детей, т.к. имеют ряд побочных эффектов: нарушения со стороны ЦНС, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, а также в связи с учащением парадоксальных реакций на эти препараты. Из пролонгированных теофиллипов у детей наиболее часто используются теопэк, вентакс, теодур, ретафиллин.

Антихолинергические средства.

В последние годы были созданы антихолинергические препараты топического действия, которые могут использоваться как для купирования приступа, так и в профилактических целях. Основным препаратом этой группы является ипратропиум бромид (атровент), который обладает более продолжительным действием, чем β2— агонисты, однако эффект при его применении наступает медленнее. Сочетанное применение этих препаратов способствует увели-

чению продолжительности бронходилатирующего эффекта. Часто используют комбинированный препарат беродуал, содержащий беротек и атровент. Терапевтическая эффективность его выше, чем беротека или атровента при их изолированном применении.

Антиаллергические препараты, ингибирующие развитие воспаления.

В настоящее время известны следующие препараты, способные ингибировать развитие аллергического воспаления: кромогликат натрия (интал), недокромил натрия (тайлед), кетотифен, глюкокортикоиды, ингибиторы лейкотриенов.

Кромогликат натрия, недокромил натрия и кетотифен (задитен), являются стабилизаторами мембран тучных клеток, в связи с чем тормозят высвобождение медиаторов воспаления (гистамина и других биологически активных аминов), участвующих в развитии аллергических реакций.

Кромогликат и недокромил натрия используются в лечении бронхиальной астмы, являясь основными препаратами при легких формах, а в сочетании с симпатомиметиками — при среднетяжелых формах бронхиальной астмы.

Препараты на основе интала широко применяются при лечении аллергического ринита (ломузол, кромолин и др.), аллергического конъюнктивита (оптикром, кромогексал и др.), гастроинтестинальной аллергии (налкром).

Задитен (кетотифен) применяют для лечения бронхиальной астмы, аллергических ринитов, аллергических заболеваний кожи.

Следует отметить, что препараты данной группы эффективны для профилактики обострений заболевания, назначаются длительно и не применяются для купирования острых приступов бронхиальной астмы.

Глюкокортикостероиды принадлежат к группе противоаллергических фармакологических средств, обладающих выраженной способностью тормозить развитие аллергических реакций. Препараты применяются у следующих групп больных:

1)у пациентов с тяжелыми, угрожающими жизни аллергическими реакциями и заболеваниями;

2)при резистентности к традиционным методам медикаментозного и немедикаментозного воздействия в период обострения аллергического заболевания;

3)при непрерывно рецидивирующем течении аллергического заболевания.

Упациентов 1 -й группы используют парентеральный и пероральный пути введения глюкокортикоидов, в то время, как у больных 2-й и 3-й групп чаще всего применяют локальные глюкокортикоиды. При бронхиальной астме используют ингаляционнные формы препаратов, при атопическом дерматите — кремы, при аллергическом рините — растворы и аэрозоли. Побочные действия могут развиваться в случаях длительного лечения системными глюкокортикоидами (синдром Иценко-Кушинга, гипофункция коры надпочечников, язвы пищеварительного тракта, артериальная гипертензия, остеопороз, стероидный диабет). Побочные эффекты развиваются и при длительном лечении локальными глюкокортикоидами (кандидозы дыхательных путей при астме, истончение кожи и пиодермии при атопическом дерматите, атрофия слизистой носа при аллергическом рините).