5 курс / Детская хирургия / Детская_хирургия_Национальное_руководство_Разумовский

Раздел XI

1202 Онкология

Таблица 82.9. Морфологические варианты герминогенных опухолей в зависимости от локализации опухоли

Примечание. ОЖМ — опухоль желточного мешка.

Гистологическая классификация

•• Примитивные ГО.Семиномные.

––Семинома (яичко).

––Дисгерминома (яичник).

––Герминома (ЦНС).

Несеминомные.

––ОЖМ (опухоль эндодермального синуса).

––Хориокарцинома.

––Эмбриональная карцинома.

•• Смешанные ГО (состоят не менее чем из двух гистологических вариантов опухоли).

•• Тератомы.

Зрелая тератома.Незрелая тератома.

•• Гонадобластома Ряд гистологических типов опухоли имеет гистологические варианты.

Дисгерминома с клетками синцитиотрофобласта, например, может секретировать ХГ, что отличает этот вариант опухоли. ОЖМ имеет железистый и гепатоидный варианты. Наибольшее количество вариантов наблюдается при кистозной форме зрелой тератомы. Гистологическое исследование может показать включение тирео­ идных, нейроэндокринных, эпителиальных и меланоцитарных опухолей, сарком или наличие карциноида и т.д. Определенная часть опухолей-включений имеет злокачественный характер.

Герминогенные опухоли по свойству секретировать или нет опухолевые маркеры (AФП, β-ХГ, ЛДГ) делятся на секретирующие и несекретирующие.

Опухоли симпатической нервной системы 1203

Дисгерминома/семинома

Данный вид опухоли составляет около 30% случаев злокачественных ГО. Двусторонние поражения диагностируются от 2,7 до 9,0% случаев. Около половины этих поражений приходится на долю дисгерминомы. При двусторонних поражениях значительно чаще выявляются пороки развития. Синдром Свайера, карио­ тип 46XY, — наиболее часто диагностируемое заболевание. Опухоли имеют вид округлого плотного образования с бугристой поверхностью. Дисгерминома может быть причиной острого живота из-за перекрута ножки опухоли. Стромальная лютеинизация при дисгерминоме может сопровождаться увеличенной выработкой стероидов с клиническими проявлениями преждевременного развития вторичных половых признаков. У большинства пациентов отмечается повышение ЛДГ, могут быть повышенными щелочная фосфатаза, СА-125.

Опухоль желточного мешка

ОЖМ чаще всего выявляется у детей младшего возраста и имеет внегонадную локализацию с поражением крестцово-копчиковой области, влагалища. Как правило, в старшем возрасте ОЖМ является составляющей сложной ГО. Эта опухоль из-за своей злокачественности определяет прогноз при лечении сложных ГО. Маркер AФП улучшает диагностику опухоли, а его динамика в процессе лечения позволяет определить прогноз течения заболевания.

Хориокарцинома

Чистая хориокарцинома, не связанная с беременностью, — редкое заболевание, может быть диагностирована в различных возрастных группах. Протекает крайне агрессивно, метастазирует в легкие, печень, головной мозг. Широкое и раннее метастазирование, по мнению ряда авторов, обусловлено действием ХГ. Чаще всего хориокарцинома является составляющей частью смешанной ГО.

Эмбриональная карцинома

В основном опухоль встречается в составе смешанной ГО, поражает гонады в подростковом возрасте.

Тератомы

Тератоидные опухоли наиболее часто встречаются среди ГО, диагностируются как в чистом виде, так и в составе смешанных ГО. Тератомы могут быть как зрелыми, так и незрелыми (злокачественными).

Разработана система установления степени злокачественности незрелых тератом, основанная на определении нейроэпителиального компонента первичной опухоли и метастазов. Степень злокачественности определяется в цифровых показателях от GI до GIII. Определяется процентное содержание нейроэпителия и в зависимости от этого устанавливается степень злокачественности: до 10% — I, до 1/3 — II, до 50% и более — III. Учитывая степень злокачественности, определяют риски течения опухолевого процесса: I степень — низкий риск, II–III степени — высокий риск. Выживаемость пациентов в зависимости от злокачественности опухоли GI, II и III составляет 81, 60 и 30% соответственно. Биологические особенности незрелой тератомы разные в зависимости от возраста и локализации процесса.

Клинической особенностью тератоидных опухолей яичников является появление глиальных имплантатов на брюшине. Глиоматоз брюшины — явление, связанное, как правило, с тератомой яичника любой степени злокачественности. По

82 Глава

Раздел XI

1204 Онкология

мнению одних специалистов, глиоматоз редко встречается, а по мнению других —

у30% пациентов с тератомой яичников имеется глиоматоз брюшины. Генетические исследования доказали, что глиоматоз брюшины и тератома

яичника — это независимые опухолевые процессы, а не диссеминация незрелой тератомы. Исследования показали ключевую роль гена SOX2. Он определялся при ИГХ во всех случаях глиоматоза брюшины и глиом при отсутствии характерных для ГО генов OCT4 и NANOG.

Глиальные имплантаты развиваются из нормальных клеток, подвергшихся метапластическим процессам в ответ на эндогенную или экзогенную стимуляцию. Эндогенную стимуляцию могут осуществлять ряд факторов, секретируемых тератомами. Секреция белков тератомами — хорошо известный феномен. Показано опытами in vitro, что клетки незрелой тератомы могут секретировать фактор роста нервов-β (β-nerve growth factor). Именно поэтому тератомы, содержащие глиальные компоненты, могут вызывать глиальную дифференцировку на брюшине. Однако нельзя исключать, что, возможно, часть глиальных имплантатов является результатом имплантации, другие растут путем метаплазии нормальных стволовых клеток брюшины.

Распространенный глиоматоз брюшины может привести к диагностическим ошибкам. Помогает определение маркеров, характерных для глиальных имплантатов. Наличие глиальных имплантатов подтверждается определением белков GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein — глиальный фибриллярный кислый белок) и S100 protein. Белок GFAP — современный иммуногистохимический маркер доброкачественных и хорошо дифференцированных клеток глии.

Существование глиоматоза брюшины как при доброкачественных образованиях, так и при злокачественных опухолях потребовало выяснения влияния данного процесса на прогноз заболевания. Некоторое время считали, что глиоматоз брюшины не является неблагоприятным фактором, наоборот, наличие глиоматоза предполагает более благоприятный прогноз течения заболевания.

Исследования последних лет показали, что после операции у 37,5% пациентов с незрелой тератомой яичника и глиоматозом брюшины отмечены рецидивы, локализованные на диафрагме, поверхности печени. У пациентов с незрелой тератомой и глиоматозом брюшины по сравнению с пациентами без глиоматоза размеры опухоли были больше. Глиоматоз брюшины сопровождался более частыми рецидивами опухоли, более короткой безрецидивной выживаемостью. Рецидивы наблюдались у 30% детей с незрелой тератомой и глиоматозом брюшины по сравнению с 4,5% рецидивов у детей с незрелой тератомой и отсутствием глиоматоза. Наличие тератоидных элементов, то есть метастазов, в глиальных высыпаниях еще более ухудшает прогноз заболевания.

Клинические исследования показали связь глиоматоза брюшины с развитием синдрома растущей тератомы после проведенной ХТ. Синдром растущей тератомы включает три характерных признака: нормализацию повышенных маркеров, увеличение размеров опухоли в процессе или после проведения ХТ и наличие в опухоли только клеток зрелой тератомы. Исследователи выдвигают предположение, что синдром растущей тератомы может быть частью клинического течения глиоматоза брюшины.

Синдром растущей тератомы чаще встречается у пациентов с ГО яичника. Синдром растущей тератомы возникает у 1,9–7,6% пациентов с опухолями яичка и у 12% — с опухолями яичника.

Кроме развития синдрома растущей тератомы, возможно развитие злокачественной трансформации. Злокачественная трансформация глиоматоза брюшины наблюдается, как правило, через 7 лет и более. Иногда этот диагноз ставится после

Опухоли симпатической нервной системы 1205

повторной лапаротомии и удаления рецидивирующей опухоли брюшной полости. Установлена возможность злокачественной трансформации в остаточной опухоли (в случае ГО) после проведенного лечения или в зрелой тератоме.

Таким образом, дети с тератомой яичника и глиоматозом брюшины требуют длительного наблюдения, так как возможны поздние рецидивы заболевания со злокачественной трансформацией глиальных компонентов на брюшине и в остаточной опухоли.

Смешанные герминогенные опухоли

В новообразовании присутствует не менее двух опухолей. Чаще всего в опухоли определяется зрелая или незрелая тератома и присутствуют ОЖМ, эмбриональный рак, хориокарцинома.

Гонадобластома

Гонадобластома в разные годы описывалась как самостоятельная опухоль, затем описывалась в группе ГО или группе опухолей стромы полового тяжа и ГО. Заболевание значительно реже встречается в детском возрасте, чем ГО и опухоли стромы полового тяжа. Средний возраст детей с гонадобластомой составляет 10,8±0,78 года. Гонадобластома бывает как в чистом виде, так и в сочетании с другими опухолями (дисгерминома, смешанные ГО, опухоль стромы и полового тяжа). Наиболее часто гонадобластома диагностируется у пациентов с дисгенезией гонад, синдромом Тернера. До 70% случаев при дисгенезии гонад диагностируется синдром Свайера, кариотип 46XY. Наличие гонадобластомы указывает на высокий риск развития в дальнейшем злокачественной опухоли в дисгенетичной гонаде. Нарушения половой дифференцировки, крипторхизм, отсутствие функционирующих клеток Сертоли являются факторами повышенного риска развития ГО. Выявление гонадобластомы влияет на тактику оперативного лечения. При установлении дисгенезии гонад, синдромов Фразера, Дениса–Драша, Тернера и отсутствии чувствительности к андрогенам требуется удаление гонад с обеих сторон, как только поставлен диагноз. Риск развития ГО составляет от 30 до 60%. Клиническим проявлением этих синдромов является дисгенезия гонад с наличием у больных в кариотипе Y-хромосомы или ее дериватов. Своевременное решение вопроса о генетическом обследовании и расширении объемов оперативного вмешательства в случае диагностирования пороков половой дифференцировки позволяет значительно улучшить результаты лечения больных детей с ГО.

При различных локализациях имеются особенности морфологического строения ГО или их сочетаний. Особенно это выражено при изучении морфологического строения опухолей яичников.

Герминогенные опухоли яичников (ВОЗ, 2003).

•• Дисгерминома.

•• ОЖМ (опухоль эндодермального синуса).Поливезикулярная вителлиновая опухоль.Железистый вариант.

Гепатоидный вариант.

•• Эмбриональный рак (эмбриональная карцинома).

•• Хориокарцинома, не связанная с беременностью.

•• Смешанная ГО (указать компоненты).Двух- и трехфазная тератома.

–– Незрелая.

82 Глава

Опухоли симпатической нервной системы 1207

5.Герминома.

6.Смешанная ГО.

Изучение иммуногистохимических маркеров в клетках опухоли позволяет правильно поставить морфологический диагноз (табл. 82.10). Проводится изучение различных генов в клетках опухоли и их возможного влияния на прогноз заболевания: ОСТ3/4, SOX2, SOX17, HMGA1, HMGA2, PATZ1, GPR30, AuroraB, estrogenβ, SALL4, NANOG, UTF1, TCL1, karyopherin 2 (KPNA2). Исследуется роль геновсупрессоров опухолевого роста. Важный ген супрессии опухолевого роста Р53 практически не поврежден в большинстве ГО. Это, возможно, объясняет высокую чувствительность этих опухолей к ХТ и ЛТ. Потеря гена-супрессора PTEN ведет к инвазивному характеру опухоли. Высокие уровни karyopherin 2 (KPNA2) и SALL4 совпадают с плохим прогнозом заболевания у пациентов с ГО.

Клиническое стадирование ГО определяется полом ребенка и локализацией опухоли (табл. 82.11–82.13).

Таблица 82.10. Иммуногистохимические маркеры герминогенных опухолей

Клиническое стадирование

Таблица 82.11. Стадии герминогенных опухолей яичников у детей (POG/CCG)

IОпухоль ограничена яичником (яичниками), опухолевых клеток в брюшной поло-

сти нет, опухолевые маркеры в N, определенные после периода полураспада (период полураспада AФП — 5–7 сут, β-ХГ — 1–2 сут)

IIМикроскопически остаточная опухоль или позитивные лимфатические узлы (<2 см), злокачественных клеток в брюшной полости нет, опухолевые маркеры +/–, определенные после периода полураспада

IIIМакроскопически остаточная опухоль или только биопсия опухоли, лимфатических узлов (>2 см), висцеральные поражения на сальнике, кишке, мочевом пузыре, опухолевые клетки в брюшной полости, опухолевые маркеры +/–

Таблица 82.12. Стадии герминогенных опухолей яичка у детей (POG/CCG)

IОпухоль ограничена яичком, опухоль полностью удалена через разрез в паховой области, нет пораженных лимфатических узлов, опухолевые маркеры в N,

определенные после периода полураспада (период полураспада AФП — 5–7 сут, β-ХГ — 1–2 сут)

IIОпухоль удалена разрезом на мошонке, микроскопически остаточная опухоль в мошонке или удаление семенного канатика (<5 см от проксимального края резекции), забрюшинные лимфатические узлы (<2 см), опухолевые маркеры +/–

IIIОпухолевое поражение забрюшинных лимфатических узлов (>2 см), нет висцерального или экстраабдоминального распространения опухоли, опухолевые маркеры +/–

82 Глава

Раздел XI

1208 Онкология

Таблица 82.13. Стадии герминогенных опухолей экстрагонадной локализации (POG/CCG)

IПолное удаление опухоли при любой локализации, удаление копчика вместе с опухолью крестцово-копчиковой локализации, отсутствие опухолевых клеток по границам иссечения опухоли

II Микроскопически остаточная опухоль, лимфатических узлов нет

IIIМакроскопически остаточная опухоль или биопсия опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов есть или нет

Кроме стадии заболевания, у пациентов с ГО учитываются группы риска, определяемые не только стадией процесса, но и его локализацией (табл. 82.14).

Таблица 82.14. Группы риска герминогенных опухолей

Клиническая картина

Клиническая картина заболевания определяется локализацией процесса и размерами опухолевого образования. При локализации в области шеи — деформация шеи, пальпаторно и визуально определяемая опухоль. При развитии опухоли в области средостения — по мере роста опухоли развиваются дыхательные нарушения. Опухоль, расположенная забрюшинно, деформирует живот, неподвижная при пальпации. Опухоли крестцово-копчиковой области вызывают деформацию в области ягодиц и промежности, возможно зияние ануса. При больших размерах опухоли отмечаются осложнения со стороны мочевыводящих органов, прямой кишки, парез нижних конечностей.

Герминогенные опухоли яичка плотные при пальпации, вызывают деформацию и увеличение яичка. Опухоли яичника деформируют живот, подвижные при пальпации, но по мере роста опухоли становятся трудно смещаемыми. Основными клиническими симптомами при опухолевом поражении яичников являются боль, увеличение живота в объеме, наличие опухоли в брюшной полости. Размеры брюшной полости позволяют ГО яичников скрытно достигать больших размеров до их выявления по сравнению с опухолями яичка.

Приступы острой боли, потребовавшие обращения к врачу, отмечены у 28–46% пациентов с опухолями яичников. Острый живот, вызванный перекрутом ножки опухоли или разрывом ее капсулы, диагностируется у 11–33% детей с опухолями яичников. Учитывая быстрый рост опухоли яичников, большие размеры и высокий процент осложнений в виде перекрута ножки опухоли или разрыва ее капсулы, ухудшающих течение опухолевого процесса, своевременное начало лечения имеет огромное значение. При анализе данных оперативных вмешательств установлено, что у пациентов с II стадией отмечено распространение процесса по брюшине малого таза с поражением мочевого пузыря, матки, прямой кишки. У пациен-

Опухоли симпатической нервной системы 1209

тов с III стадией отмечено поражение париетальной и висцеральной брюшины, кишечника, большого сальника, лимфатических узлов. Наличие асцита отмечено у пациентов с II–III стадией в 45% случаев. Асцит присутствует у 93% пациентов с рецидивами опухоли.

Диагностика

Тщательно собранный анамнез необходим для определения локализации процесса и объема обследования. Пункция образования не показана, так как нарушение капсулы опухоли отражается на клиническом течении процесса. Определение опухолевых маркеров и УЗИ пораженных зон позволяют в большинстве случаев установить наличие опухолевого заболевания. Определение опухолевых маркеров AФП и β-ХГ позволяют без пункции новообразования установить не только характер опухолевого процесса, но и эффективность лечения, а также прогноз заболевания.

Клетки желточного мешка эмбриона секретируют AФП и β-ХГ. Данная способность характерна для большинства ГО, но степень выраженности зависит от морфологического строения опухоли. Определение AФП и β-ХГ значительно облегчает диагностику ГО, так как специфичность метода близка к 100%. Кроме этого, при дисгерминоме необходимо динамическое определение лактатдегидрогеназы, которая не является специфичным маркером, но отражает распространенность процесса, то есть объем опухолевых масс. После удаления опухоли и определения уровня опухолевых маркеров необходимо учитывать их период полураспада. Для AФП он составляет 5–7 сут, β-ХГ — 1–2 сут. Опухолевые маркеры определяются в период дифференциальной диагностики, после операции и перед началом каждого курса ПХТ. При динамическом наблюдении определение маркеров — обязательное условие полноценного обследования. Способность ГО секретировать опухолевые маркеры используется в дифференциальной диагностике, стадировании процесса, прогнозе заболевания и наблюдении больных после достижения ремиссии.

Установлено, что AФП секретируют такие опухоли, как ОЖМ, эмбриональный рак, смешанные ГО, содержащие в своем составе указанные выше опухоли. Хориокарцинома и дисгерминома с клетками синцитиотрофобласта секретируют β-ХГ.

Замедленное снижение уровня опухолевых маркеров в процессе лечения, а также волнообразное его снижение является неблагоприятным прогностическим признаком. Медленное снижение маркеров на протяжении первых двух курсов ПХТ сочетается со снижением показателей двухлетней выживаемости с 83 до 68%.

При определении уровня AФП у пациентов в возрасте до 1 года необходимо учитывать его физиологическое повышение после рождения. Уровни AФП значительно выше нормы сразу после рождения и нормализуются к 1 году (табл. 82.15).

Таблица 82.15. Средний показатель α-фетопротеина у детей до 1 года (по данным ССG/POG, 1990–1996)

82 Глава

Раздел XI

1210 Онкология

Для уточнения локализации опухоли, ее размеров и наличия метастазов в лимфатических узлах вполне достаточно проведения УЗИ первичного очага и регионарных лимфатических узлов, но для установления распространенности опухолевого процесса необходимы КТ легких, МРТ органов брюшной полости, малого таза, печени. Полное клиническое обследование позволяет решить вопрос о возможности радикального удаления опухоли. При высоком уровне опухолевых маркеров (β-ХГ) следует провести МРТ головного мозга для исключения метастатического поражения.

Лечение

Правильно выполненное по онкологическим стандартам хирургическое лечение является самым мощным фактором прогноза при лечении солидных опухолей. Важное значение имеет удаление опухоли без нарушения ее капсулы. Удаление внегонадных опухолей может носить сложный характер и сопровождаться нарушением капсулы опухоли. Для увеличения абластичности операции проводится неоадъювантное лечение, которое дает сокращение опухоли, снижение уровня опухолевых маркеров. Это уменьшает количество рецидивов после удаления внегонадных ГО. Гонадные опухоли на первом этапе удаляются, так как практически основная масса опухолей представлена ранними стадиями и может быть радикально удалена. Назначение предоперационной ХТ у пациентов с ГО яичника может сопровождаться разрывом капсулы опухоли и ухудшением прогноза заболевания.

Радикальное удаление внегонадных опухолей возможно после предоперационной ПХТ, при сокращении размеров опухоли и нормализации уровня опухолевых маркеров. Крестцово-копчиковые опухоли удаляются вместе с копчиком. Хирургический этап лечения при других локализациях, таких как средостение, забрюшинное пространство, должен быть запланирован в соответствии с полученным от ПХТ эффектом. Изолированные забрюшинные опухоли удаляют единым блоком вместе с регионарными лимфатическими узлами. Большинство опухолей средостения располагаются в переднем средостении, вызывая клинические симптомы вследствие смещения соседних структур. Оперативным доступом в большинстве случаев является торакотомия, иногда стернотомия. В некоторых случаях выделение опухоли из окружающих тканей является проблематичным, поэтому весьма важна информация, полученная с помощью визуализирующих методов, таких как КТ или МРТ.

Лечение ГО гонад имеет свои особенности. Опухоли, достигая значительных размеров, остаются локализованными, поэтому возможно их удаление. Диссеминация опухолей идет различными путями. При опухолях яичника процесс в первую очередь идет по брюшине, а при опухолях яичка отмечается метастатическое поражение лимфатических узлов.

На первом этапе при удалении ГО яичка выделяется семенной канатик и перевязывается у внутреннего отверстия пахового канала. Затем яичко выводится из

Опухоли симпатической нервной системы 1211

мошонки и производится его удаление вместе с придатком и семенным канатиком. Для предупреждения рецидива заболевания не рекомендуется операционный доступ через мошонку у пациентов с ГО яичка.

У больных ГО яичников выполняются срединная лапаротомия, удаление придатков на стороне поражения. Удалять пораженный опухолью яичник необходимо с маточной трубой, так как в 13% случаев в неизмененной маточной трубе выявляются опухолевые клетки. Операция является нерадикальной, если повреждена капсула опухоли. Удаление матки не улучшает результаты лечения. Пятилетняя выживаемость составляет 88,2% у больных при сохранении матки, без сохранения — 85,7%. Удаление придатков на стороне поражения с сохранением матки и других придатков является стандартом хирургического лечения пациентов с ГО яичников. Для сохранения фертильности данный подход применяется и у пациентов с распространенными опухолями, так как опухоли высокочувствительны к ХТ, а при распространенных ГО яичника противоположный яичник, как правило, бывает не поражен. Биопсия другого яичника не рекомендуется, если макроскопически он не изменен. Оптимальным хирургическим вмешательством является вмешательство, после которого в брюшной полости нет остаточной опухоли.

Удаление забрюшинных лимфатических узлов у пациентов с ГО гонад не проводится, если они не увеличены, так как большинство исследований показало отсутствие преимуществ у больных после удаления лимфатических узлов. В случае увеличения лимфатических узлов удаляются только увеличенные узлы для морфологического исследования. Выполнение лимфаденэктомий существенно не влияет на результаты лечения больных злокачественными ГО яичников. Пятилетняя выживаемость при удалении лимфатических узлов — 86,4%, без удаления — 86,0%.

Целесообразность удаления большого сальника при ГО яичников не доказана. Исследования показывают низкий уровень поражения сальника на ранних стадиях процесса, который диагностируется у основной группы больных ГО яичников. По данным различных исследований, он составляет 2,7% или поражение полностью отсутствует. Таким образом, удаление большого сальника не улучшает результаты лечения и может не выполняться. При всех стадиях и различных морфологических вариантах опухоли 10-летняя выживаемость была лучше у тех больных, у которых сальник не удалялся.

Полное хирургическое стадирование не является прогностическим фактором для безрецидивной выживаемости, так как расширение оперативных вмешательств у детей не улучшает их выживаемость и качество жизни. Радикальное удаление опухоли не предотвращает рецидив, так как большинство рецидивов ГО яичников локализованы на поверхности печени и диафрагме.

При наличии глиоматоза брюшины у пациентов с ГО яичников показано строгое динамическое наблюдение. Глиоматоз может постепенно исчезнуть или длительное время существовать без изменений. Глиоматоз брюшины требует консервативных хирургических вмешательств. Все перитонеальные разрастания зрелой глии не удаляются, а удаляются наибольшие по размеру или выполняется биопсия в различных участках брюшины. Однако при определенных условиях план лечения может быть изменен в случае отрицательной динамики по данным обследования и/или биопсии новообразований: наличие тератоидных элементов указывает на рецидив заболевания, злокачественную трансформацию образований или развитие синдрома растущей тератомы.

Хирургический доступ — лапаротомия — важен для подтверждения I стадии процесса. Для установления целостности капсулы требуется поступление на морфологическое исследование неповрежденного образца. Исследования показали, что в 20% случаев хирургами допускаются ошибки в определении целостности

82 Глава