5 курс / Детская хирургия / Детская_хирургия_Национальное_руководство_Разумовский

Раздел XI

1182 Онкология

увеличенных шейных лимфатических узлов. В редких случаях приходится прибегать к открытой биопсии, чаще всего регионарных метастазов, реже — непосредственно щитовидной железы.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику рака щитовидной железы необходимо проводить в первую очередь с доброкачественными новообразованиями, такими, как аденома и узловой зоб. При этих заболеваниях щитовидная железа имеет более гладкие, ровные контуры, эластическую консистенцию. Появление участка уплотнения, деформация щитовидной железы должны вызвать подозрение на малигнизацию процесса. Необходимо также дифференцировать рак щитовидной железы от острых и хронических тиреоидитов. Для первых характерно острое начало с повышением температуры тела, возможным болевым синдромом в области щитовидной железы и шеи. Для вторых динамика развития заболевания не столь активна, щитовидная железа безболезненна, диффузно увеличена, уплотнена.

Значительно реже в щитовидной железе у детей развиваются специфические струмиты, такие как туберкулез, актиномикоз, эхинококк. Регионарные метастазы рака щитовидной железы чаще всего принимают за банальные лимфаденопатии, туберкулез, срединные и боковые кисты шеи, лимфогранулематоз и др.

Решающее значение в дифференциальной диагностике имеет цитологическое исследование, при неудачах — верификация диагноза после срочного интраоперационного или планового морфологического исследования. Вспомогательным методом диагностики при аутоиммунном тиреоидите Хашимото может быть радиоиммунное исследование гормонов щитовидной железы.

Лечение

Основным методом лечения рака щитовидной железы у детей служит хирургический. Выбор тактики хирургического вмешательства и его объема — весьма сложная задача. Подход к решению вопроса об объеме хирургического вмешательства зависит от стадии заболевания, локализации и количества узлов в щитовидной железе, темпов роста и гистологического строения новообразования. Все операции при раке щитовидной железы проводят экстракапсулярно. Минимальным объемом вмешательства следует считать гемитиреоидэктомию. При проведении операции необходим широкий доступ для адекватной ревизии всей щитовидной железы и зон регионарного метастазирования. Обязательно контролируют ход возвратных нервов до их вступления в гортань. Верхний гортанный нерв может быть поврежден при высоком расположении верхнего полюса щитовидной железы во время перевязки верхней щитовидной артерии. В таком случае в послеоперационном периоде возникают проблемы с глотанием жидкой пищи из-за потери чувствительности в области надгортанника.

В прежние годы мы использовали отечественную классификацию для стадирования рака щитовидной железы и, будучи сторонниками сохранных операций, более выгодных для ребенка в функциональном отношении, в отделении опухолей головы и шеи НИИ ДОГ РОНЦ РАМН проводили по возможности щадящие операции при достижении максимальной абластики. Так, всем детям с I стадией заболевания выполняли гемитиреоидэктомию. Опухоль располагается в одной из долей щитовидной железы, и ее размеры обычно не превышают 1,5 см.

У большинства пациентов с II стадией рака щитовидной железы объем проводимых оперативных вмешательств был шире, что связано с большим распространением опухоли и наличием регионарных метастазов. Большинству пациентов выполняли гемитиреоидэктомию с резекцией перешейка щитовидной железы, а

Рак щитовидной железы 1183

также гемитиреоидэктомию с резекцией перешейка и фасциально-футлярное иссечение лимфатических узлов и клетчатки шеи на стороне поражения.

При III стадии хирургическое лечение проводили в объеме субтотальной резекции щитовидной железы с фасциально-футлярным иссечением лимфатических узлов и клетчатки с одной или обеих сторон шеи. При наличии отдаленных метастазов всем больным выполняли тиреоидэктомию с последующим лечением радиоактивным йодом.

Впоследние годы мы отметили тенденцию к более активному течению рака щитовидной железы у детей, особенно проживавших и проживающих в регионах, загрязненных радионуклидами после аварии на Чернобыльской атомной электростанции. В связи с этим, а также после оценки причин повторных операций мы пришли к выводу о целесообразности более агрессивного хирургического лечения. Органосохраняющие операции проводят только больным с высокодифференцированными формами рака щитовидной железы, имеющим стадию по TNM T1aN0M0. Во всех остальных случаях проводят тиреоидэктомию с последующей радиойодабляцией и супрессивной гормональной терапией левотироксином. Кроме того, необходимо проводить иссечение центральной (преларингеальной, претрахеальной и паратрахеальной) клетчатки шеи, при гистологическом исследовании которой у 10–20% больных могут быть обнаружены скрытые метастазы. В связи со значительной распространенностью опухолевых поражений операции только на щитовидной железе были выполнены

у29% больных. Во всех остальных случаях была необходимость в иссечении лимфатических узлов и клетчатки шеи с одной или обеих сторон. Мы используем модификацию фасциально-футлярного иссечения лимфатических узлов и клетчатки шеи, разработанную в стенах Онкологического научного центра РАМН (Пачес А.И., Пропп Р.М., Фалилеев Г.В., Матякин Е.Г.), позволяющую избежать удаления кивательной мышцы, внутренней яремной вены, подчелюстной слюнной железы, резекции добавочного нерва, которые проводят при классическом исполнении операции Крайла или ее модификациях в виде радикальной шейной диссекции. Естественно, функциональные результаты при фасциально-футляр- ном иссечении лимфатических узлов и клетчатки шеи значительно лучше при одинаковом проценте достижения радикальности вмешательства. Сохранение внутренней яремной вены позволяет избежать нарушений мозгового крово­ обращения и отека лица, добавочный нерв обеспечивает полный объем движений верхнего плечевого пояса, кивательная мышца защищает обнаженный после операции сосудисто-нервный пучок.

Впослеоперационном периоде детям назначают тиреоидные гормоны в целях гормональной коррекции, а также для подавления синтеза тиреотропного гормона гипофиза, стимулирующего опухолевый рост.

Впрактике отделения опухолей головы и шеи НИИ ДОГ РОНЦ РАМН хирургическое лечение у 25% больных было повторным после первично проведенных оперативных вмешательств в других лечебных учреждениях. Большинство повторных операций бывает технически трудновыполнимым и влечет за собой большее количество послеоперационных осложнений. Причинами повторных операций, как правило, становятся неадекватность первоначальных вмешательств, появление новых метастазов или локальных рецидивов.

Всем детям с IV стадией заболевания необходимо комбинированное лечение, включающее операцию (радикальную или нерадикальную) и лечение радиоактивным йодом. Радиоактивный йод назначают из расчета 50–100 мКu с интервалом 3–6 мес. Максимальная суммарная доза составляет до 500 мКu.

81 Глава

Раздел XI

1184 Онкология

Осложнения

Среди осложнений оперативного лечения в 8% случаев отмечают повреждение внутренней яремной вены, в 6% — повреждение возвратного нерва, в 2% — временный послеоперационный гипопаратиреоз, в 3% — постоянный гипопаратиреоз, в 1% — повреждение трахеи, в 0,5% — пневмоторакс.

Прогноз

Результаты лечения рака щитовидной железы зависят от стадии заболевания и адекватности лечения. Оценка пятилетней выживаемости больных указывает на благоприятный прогноз при раке щитовидной железы. Живы все пациенты с I и II стадией заболевания. При III стадии заболевания живы 85,7% оперированных детей, при IV стадии — 71% больных.

Раздел XI

1186 Онкология

82.1. Нейробластома

М.В. Рубанская, П.А. Керимов, А.П. Казанцев

Коды по МКБ-10

•• C47.3. ЗНО периферических нервов грудной клетки.

•• C47.4. ЗНО периферических нервов живота.

•• C47.5. ЗНО периферических нервов таза.

•• C47.6. ЗНО периферических нервов туловища неуточненное.

•• C47.8. ЗНО поражение периферических нервов и вегетативной нервной системы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

•• C47.9. ЗНО периферических нервов и вегетативной нервной системы неуточненной локализации.

•• С48.0. ЗНО забрюшинного пространства.

•• С74.1. ЗНО мозгового слоя надпочечника.

•• С74.9. ЗНО надпочечника неуточненной части.

•• С76.0. ЗНО головы, лица и шеи.

•• С76.1. ЗНО грудной клетки.

•• С76.2. ЗНО живота.

•• С76.7. ЗНО других неуточненных локализаций.

•• С76.8. ЗНО других и неточно обозначенных локализаций, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

Определение

НБ — злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток-предшественников симпатической нервной системы, является самой частой злокачественной экстракраниальной солидной опухолью детского возраста. НБ отличается уникальной клинической и биологической гетерогенностью, поэтому прогноз заболевания зависит не только от возраста пациента на момент постановки диагноза и стадии заболевания, но и во многом от биологических особенностей опухоли.

Эпидемиология

Заболеваемость НБ составляет около 10 на 1 млн детского населения до 15 лет, что составляет около 8% всех ЗНО у детей. Около 37% всех НБ диагностируются у детей до 1 года, и около 90% — у детей до 5 лет. Наиболее частыми локализациями НБ являются надпочечники (48%), забрюшинное пространство (30%) и средостение (16%). Реже НБ развивается на шее (3%) и в малом тазу (3%). Число неустановленных зон первичного развития опухоли — около 17%. К сожалению, более чем в половине случаев (до 70%) НБ диагностируется уже на распространенных или диссеминированных стадиях заболевания, что существенно ухудшает прогноз заболевания, особенно у детей в возрасте старше 18 мес. В 48% случаев уже при постановке первичного диагноза имеются отдаленные гематогенные и лимфогенные метастазы. НБ имеет тенденцию к метастазированию в определенные зоны: костный мозг — 81%, кости — 69%, лимфатические узлы — 65%, печень — 19%, легкие — 10%, ЦНС — 8%.

Этиология и патогенез

Условия для возникновения опухолевой пролиферации обусловлены большой интенсивностью и напряженностью процесса роста и развития симпатической нервной системы у младенцев. Срыв процесса дифференцировки может произойти в результате воздействия как эндогенных, так и экзогенных факторов.

Опухоли симпатической нервной системы 1187

Цитогенетические и молекулярно-генетические аномалии в опухолевых клетках (изменение плоидности, делеция короткого плеча хромосомы 1, амплификация гена N-mic) могут привести к нарушению регуляции и потере равновесия между генами, осуществляющими онкосупрессорную функцию.

В большинстве случаев НБ является спорадически возникшей опухолью. Около 0,5–1,0% случаев этой опухоли являются семейными формами заболевания, причем продемонстрировано, что часть семейных случаев НБ может сочетаться с заболеваниями, в основе которых лежит нарушение миграции дифференцировки клеток нервного гребня (нейрокристопатии), например, болезнь Гиршпрунга. В основе развития семейных форм НБ лежат герминальные мутации в генах ALK

(Anaplastic Lymphoma Kinase) и PHOX2B (Paired-like homeobox 2B). В настоящее время рассматривается вопрос и о развитии опухоли у лиц, имеющих генетическую предрасположенность, а также формирование НБ на фоне генетических синдромов. Помимо семейных форм заболевания, повышенный риск развития НБ отмечен при целом ряде генетических синдромов. К ним относятся синдромы, сопровождающиеся макросомией, такие как синдром Беквита–Видемана (фетальная гиперпластическая висцеромегалия почек, коры надпочечников, поджелудочной железы, гонад и печени, макроглоссия, пороки развития передней брюшной стенки — омфалоцеле, пупочная грыжа, диастаз прямых мышц живота, гемигипертрофия, микроцефалия, задержка психомоторного развития, гипогликемия, постнатальный соматический гигантизм, пороки развития ушной раковины), синдром Сотоса (высокорослость, крупный, шишковатый череп, выпуклый лоб, гипертелоризм, высокое нёбо, антимонголоидный разрез глаз, умеренная задержка психического развития, опережение костного возраста), синдром Уивера (высокие показатели физического развития, типичные краниофациальные симптомы, низкий хриплый голос, изменения опорно-двигательного аппарата, поражение органов зрения, возможна задержка психомоторного и речевого развития, часто нормальный уровень соматомедина С и гормона роста, костный возраст соответствует паспортному или опережает его), синдром Нунан (низкорослость, перепончатая шея, широко расставленные глаза, птоз, низкорасположенные ушные раковины, деформация грудной стенки, пороки сердца, гипогонадизм), синдром Костелло (медленный рост, умственная отсталость, задержка физического развития, трудности с кормлением в младенчестве и низкая прибавка массы тела, большая голова, дряблая кожа, особенно на руках и ногах, глубокие складки на ладонях и подошвах ног, низкие уши, толстые мочки ушей, большой рот, поверхность лица кажется шероховатой, косоглазие, нарушение сердечного ритма, проблемы с зубами, узкое ахиллово сухожилие, толстые мозоли и ногти на ногах), нейрофиброматоз I типа, или болезнь фон Реклингхаузена, синдром Ли–Фраумени, или синдром первично-множественных неоплазий. Особого внимания заслуживают RAS-патии (RAS-pathies) — группа генетических синдромов, поскольку в недавних исследованиях показано вовлечение сигнального пути RAS-MAPK в патогенез НБ у пациентов группы высокого риска.

Морфологические и молекулярно-генетические особенности

НБ отличается чрезвычайной морфологической гетерогенностью. В зависимости от степени дифференцировки различают НБ, ганглионейробластому и ганглионейрому (ганглионеврому). Впервые гистологическую картину НБ описал в 1864 г. выдающийся немецкий патолог Рудольф Вирхов. Длительное время после этого НБ не выделялась как отдельная нозологическая единица, и только в 1910 г. термин «нейробластома» впервые был предложен американским патологом Джеймсом Хомером Райтом, именно им описаны розетки как один из основных морфологических диагностических критериев НБ, которые носят название розет-

82 Глава

Раздел XI

1188 Онкология

ки Хомера Райта. Уникально, что у детей первого года жизни опухоль может самостоятельно регрессировать, у других больных НБ может подвергаться спонтанному созреванию до доброкачественной опухоли — ганглионевромы. Интересно, что НБ нередко случайно при микроскопическом исследовании обнаруживается у маленьких детей, погибших от неопухолевых заболеваний, более того, популяционные исследования свидетельствуют о том, что случаев спонтанных регрессий/ созреваний этой удивительной опухоли у маленьких детей не меньше, чем частота, с которой развивается клинически.

Важно отметить, что в настоящее время огромное прогностическое значение уделяется молекулярно-генетическим особенностям НБ. Наиболее значимыми, используемыми в качестве стратификационных маркеров в современных международных клинических протоколах, являются амплификация гена MYCN, аберрации короткого плеча хромосомы 1 (1р) и аберрации длинного плеча хромосомы 11 (11q), а также количество хромосом в опухолевых клетках (плоидность, или индекс дезоксирибонуклеиновой кислоты).

Классификация и стадирование Патоморфологическая классификация

Ганглионеврома — дифференцированная (доброкачественная) форма. Состоит из зрелых ганглионарных клеток, часто обызвествляется.

Ганглионейробластома — промежуточная между ганглионевромой и НБ форма. Зрелые ганглионарные клетки и недифференцированные клетки обнаруживают в разных отделах опухоли в разных пропорциях.

НБ — недифференцированная форма. Состоит из мелких круглых клеток с темно-пятнистыми ядрами. Часто могут обнаруживать розетки и характерные нейрофибриллы. В опухоли обнаруживают геморрагии и участки кальцификации.

Гистологические степени злокачественности НБ:

•• кальцификация и низкая митотическая активность;

•• кальцификация или низкая митотическая активность;

•• отсутствие кальцификации или низкой митотической активности.

Кроме того, необходимо знать и о маркерах, определяющих биологическую характеристику и поведение НБ, а также прогноз заболевания. Среди них плоидность опухолевой клетки (индекс дезоксирибонуклеиновой кислоты, или DI), число копий протоонкогена в геноме опухолевой клетки и гистологические признаки Шимада. В основу классификации Шимада (1984) положена интеграция возраста и гистологических особенностей, таких как развитие стромы, степень дифференцировки, индекс митоз-кариорексис (MKI), определяемый как количество делящихся и распадающихся клеток на 5000 опухолевых клеток в случайных полях (табл. 82.1).

Таблица 82.1. Классификация нейробластомы по H. Shimada и соавт.

Опухоли симпатической нервной системы 1189

Оценка распространенности процесса проводится в рамках Международной системы стадирования НБ (International Neuroblastoma Staging System — INSS) и является постхирургической системой оценки стадии процесса (табл. 82.2).

Таблица 82.2. Стадирование нейробластомы по системе INSS

С 2009 г. внедрена новая система стратификации по стадиям, которая основана не на оценке объема хирургического вмешательства, а на выявлении факторов риска, определяемых по данным визуализационных методов исследования (КТ и МРТ) (Image Defined Risk Factors — IDRF). IDRF включает такие критерии, как вовлечение в опухоль крупных сосудов, нервных стволов, почечной ножки и других факторов, которые могут ограничить объем хирургического вмешательства и прогнозировать хирургические осложнения (табл. 82.3).

Таблица 82.3. Факторы риска при визуализации (Image Defined Risk Factors — IDRF)

Ипсилатеральное распространение опухоли в пределах двух анатомических областей («шея– грудь», «грудь–живот», «живот–область таза»)

82 Глава

Раздел XI

1190 Онкология

Интравертебральный рост опухоли независимо от локализации при следующих условиях: поражение более 1/3 спинномозгового канала на аксиальных срезах, и/или перимедуллярные лептоменингеальные пространства не визуализируются, и/или нарушение сигнала со спинного мозга

Инфильтрация прилежащих органов и структур: перикард, диафрагма, почки, печень, область 12-перстной кишки и поджелудочной железы, брыжейка

Состояния, требующие регистрации, но не относящиеся к IDRF:

•мультифокальная первичная опухоль;

•плевральный выпот с опухолевыми клетками или без них

Внастоящее время наиболее полной и актуальной является Международная система стадирования при НБ, основанная на анализе факторов риска при визуализации (International Neuroblastoma Risk Group Staging System — INRGSS) (табл. 82.4).

Таблица 82.4. Факторы риска при визуализации (International Neuroblastoma Risk Group Staging System — INRGSS)

MНаличие отдаленных метастазов (исключая стадию MS)

Все вышеперечисленные факторы являются основополагающими для стратификации пациентов в группы риска и лежат в основе риск-адаптированных программ лечения пациентов с НБ. В рамках настоящих рекомендаций используются критерии для стратификации пациентов на группы риска Американской группы по лечению пациентов с НБ (Children’s Oncology Group — COG).

Для ознакомления приводим критерии для стратификации пациентов на группы риска Немецкой группы по лечению данного заболевания (протокол NB2004). В рамках данного подхода стратификационные критерии включают возраст на момент постановки диагноза (дети первого года жизни и старше 1 года), стадию опухолевого процесса по Международной системе оценки стадии по нейробластоме (INSS), статус гена MYCN (наличие или отсутствие амплификации) и статус локуса 1р (наличие или отсутствие аберраций). В зависимости от сочетания прогностических факторов пациентов делят на три группы: наблюдения, промежуточного и высокого риска (табл. 82.5).

Согласно рекомендациям COG, выделяют также три группы пациентов: низкого, промежуточного и высокого риска, где в основу положены такие факторы, как стадия по системе INSS, возраст пациента и биологические факторы прогноза НБ (табл. 82.6).

Таблица 82.6. Стратификация по группам риска пациентов с нейробластомой по Children’s Oncology Group

82 Глава