5 курс / Детская хирургия / Детская_хирургия_Национальное_руководство_Разумовский

Раздел XI

1152 Онкология

ной в зависимости от клинической ситуации. Очень заманчивым представляется выполнение одномоментной операции с двух сторон, однако риск возникновения острой почечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде чаще склоняет чашу весов в пользу двухэтапного, последовательного хирургического вмешательства.

Продолжает обсуждаться вопрос о расширенных операциях при опухолях печени. Это касается непосредственно резекции органа, но в большей степени целесообразности и необходимости иссечения регионарных лимфатических узлов в области гепатодуоденальной связки, вдоль чревного ствола и общей печеночной артерии. Этот вопрос до конца не ясен и остается дискутабельным, особенно в настоящее время, когда стали выполняться эндоскопические резекции печени, не предусматривающие регионарную лимфодиссекцию. Для радикальности вмешательства объемы резекции печени варьируют от сегментэктомии, би-, трисегмент­ эктомии, левосторонней или правосторонней гемигепатэктомии до предельно допустимого резецируемого объема с оставлением двух сегментов с реконструкцией центральных сосудов. При планировании и проведении подобных операций необходимо быть готовым к выполнению трансплантации печени.

Сложными для хирургического вмешательства остаются опухоли заднего средостения, особенно с распространением в спинномозговой канал или выходом через верхнюю апертуру на шею. Такие операции требуют высокой квалификации хирургов и мультидисциплинарного подхода с привлечением к операции нейрохирурга и сосудистого хирурга. Порой хорошим решением является комбинирование открытой и эндоскопической хирургии.

Другой сложной задачей в практике детской онкологии остаются опухоли репродуктивной системы. Проведение хирургических вмешательств при гонадных

ивнегонадных новообразованиях во многом зависит от локализации, распространенности, биологической активности и ответа на предоперационную ХТ. Особые трудности вызывают рецидивы, которые часто возникают при несоблюдении классических онкологических канонов хирургического лечения пациентов с этими заболеваниями. Именно поэтому главная задача — радикальное хирургическое вмешательство с соблюдением тайминга лекарственного лечения.

Снакоплением опыта открытых хирургических вмешательств и развитием эндоскопической техники стало возможным ее внедрение и для лечения пациентов со ЗНО. Развитие лекарственного лечения и использование его в неоадъювантном режиме привело к возможности осуществления органосохраняющих операций, в том числе лапароторакоскопических и трансназальных в полости носа и на основании черепа. Вместе с тем имеются существенные особенности, отличные от клинических проявлений при неопухолевой хирургической патологии, связанные с изменением топографо-анатомических ориентиров различных тканей и органов за счет объемных опухолевых процессов. Зачастую дети поступают в отделение онкологии исходно неоперабельными, что является основным показанием к проведению на первом этапе лекарственного и/или лучевого лечения. После сокращения опухоли удается избежать удаления или резекции расположенных рядом органов и сохранить их функцию, что, несомненно, положительно сказывается на последующих этапах лечения и реабилитации больных. Для выполнения органосохраняющих операций необходимо строго и тщательно оценивать возможности соблюдения условий абластики и достижения онкологического радикализма.

Большим разделом детской онкологии является хирургическое лечение пациентов с опухолями опорно-двигательного аппарата. Прежде всего это остеосаркомы

иопухоли семейства СЮ, такие как примитивная нейроэктодермальная опухоль, опухоль Аскина. Реже встречаются хондросаркома, злокачественная фиброзная

Общие вопросы детской онкологии 1153

гистиоцитома (ЗФГ), фибросаркома и некоторые другие. Как и прочие ЗНО детского возраста, они обладают более агрессивным течением, чем у взрослых. Это касается как местного распространения, так и отдаленного метастазирования. В связи с этим большинство пациентов поступают для диагностики с высокой стадией заболевания. Из особенностей течения костных сарком необходимо отметить, что чаще заболевают дети в период препубертата и пубертатного возраста, когда отмечается интенсивный рост скелета. Возможные сопутствующие травмы повышают вероятность развития костной саркомы.

За время своего становления детская онкология пережила периоды только хирургического лечения пациентов с опухолями опорно-двигательного аппарата, причем лечение сводилось преимущественно к ампутации конечности. Вслед за ампутационными видами операций стала использоваться ротационная пластика, когда при опухолях дистального отдела бедренной кости голень разворачивали на 180°, а голеностопный сустав выполнял роль коленного. Однако в связи с малой эстетичностью эти операции вскоре утратили свою актуальность. Другие виды хирургического протезирования с использованием костно-сустав- ного аллографта, комбинирования нераздвижных протезов с эпифизеодезом, артродеза с ауто- и аллографтом сопровождались большим количеством осложнений — переломами, несрастанием, инфицированием, потерей функции конечности. Чаще всего костные саркомы встречаются в дистальных отделах длинных трубчатых костей, поэтому необходимо планировать эндопротезирование и выбирать вид эндопротеза в зависимости от возраста ребенка, предполагаемого роста при наступлении скелетной зрелости. В связи с этим большое развитие получили технологии создания раздвижных эндопротезов различных конструкций. Вначале это были «инвазивные» раздвижные конструкции, требовавшие повторных хирургических вмешательств для их дистракций. Подобные повторные вмешательства приводили к частому инфицированию и в конечном счете к ампутации. В последние годы большую популярность приобрели «неинвазивные» раздвижные протезы, которые можно удлинять под воздействием магнитного поля. Это привело к значительному снижению инфекционных осложнений и более высокой функциональности. Такая коррекция длины конечности может осуществляться несколько раз в год в зависимости от степени диастаза. Кроме того, это существенно удлинило сроки реоперации, которые неизбежны при протезировании в детском возрасте с учетом продолжающегося роста и укорочения оперированной конечности, на которой удалены зоны роста. Возможность проведения органосохраняющих операций появилась с развитием лекарственного лечения. Использование предоперационной полихимиотерапии (ПХТ) позволяет добиться значительного сокращения костной опухоли, мягкотканного ее компонента, элиминации регионарных и отдаленных метастазов. В настоящее время оптимальным считается применение комбинированного лечения, включающего ПХТ и операцию при остеосаркомах, которые дополняются ЛТ при других костных и мягкотканных саркомах. В плане подготовки ребенка к ХТ, ЛТ и к оперативному пособию проводится весь спектр обследований, предусмотренный стандартами и строго контролируемый анестезиологом перед анестезиологическим пособием.

Консервативное лечение

Консервативное противоопухолевое лечение — ХТ и ЛТ.

Эффекты ХТ и ЛТ основаны на цитостатическом воздействии на клетки, преимущественно обладающие высоким митотическим потенциалом. Вследствие

79 Глава

Раздел XI

1154 Онкология

активной пролиферации клетки злокачественной опухоли оказываются подверженными воздействию цитостатических агентов.

Химиотерапия предусматривает системное воздействие на организм — под действием цитостатиков пропадают все клетки опухоли, включая скрытые метастазы. В то же время токсическому воздействию подвергаются здоровые органы и ткани. ЛТ как локальный метод воздействует только на те участки тела, где локализуются выявленные очаги опухоли, но при этом вне зоны воздействия остаются скрытые метастазы.

При ХТ наибольшее повреждение получают ткани с наивысшим митотическим потенциалом — эпителиальные и клетки костного мозга. Именно поэтому при большей части нозологических форм ХТ проводят курсами для обеспечения возможности восстановления поврежденных тканей во время интервалов между курсами лечения. Профилактике и лечению осложнений ХТ служит сопроводительная терапия. Сведения о типичных осложнениях ХТ и методах их лечения приведены в табл. 79.2.

Таблица 79.2. Осложнения химиотерапии и методы их профилактики и лечения

При ЗНО у детей применяют в основном комбинированную ХТ, то есть используют различные химиотерапевтические агенты, специфичные для конкретной опухоли. Химиотерапия может использоваться в адъювантном режиме (то есть в дополнение к хирургическому лечению или ЛТ для лечения резидуальной опухоли и субклинических метастазов) и в неоадъювантном режиме (проведение ХТ перед этапом радикальной операции). Цель неоадъювантной ХТ — сокращение опухоли в размерах, отграничение ее от окружающих тканей, снижение потенциала опухолевых клеток к рецидивному росту из микроскопических остатков, воздействие на субклинические метастазы. Благодаря использованию неоадъювантной ХТ стало возможным проведение органосохраняющих операций.

Методом лечения некоторых форм злокачественных опухолей служит высокодозная ХТ с пересадкой костного мозга или периферических стволовых клеток. Этот метод лечения используют при опухолях, резистентных к стандартным режимам ХТ, и нерезектабельных формах злокачественных опухолей, обладающих высокой чувствительностью к ХТ (СЮ).

Общие вопросы детской онкологии 1155

Высокодозная ХТ предполагает применение сверхвысоких доз цитостатиков для элиминации злокачественных клеток. При этом происходит полная гибель кроветворных клеток костного мозга. В целях восстановления кроветворения после высокодозной ХТ выполняют трансплантацию костного мозга. Используют аутологичную трансплантацию, при этом эксфузию (забор) костного мозга или периферических стволовых клеток производят заранее, в ремиссии заболевания, и аллогенную трансплантацию — от HLA-совместимого (подходящего по антигенным характеристикам, как правило, родственного) донора. Высокодозную ХТ с трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток проводят при рецидивах острого лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, резистентности или рецидивах злокачественных лимфом, IV стадии НБ, рецидиве нефробластомы, мягкотканных саркомах, СЮ.

В детской онкологии ЛТ используют, как правило, в комбинации с ХТ и хирургической операцией. Это связано с высокой радиочувствительностью растущих органов и тканей ребенка. Суммарную очаговую дозу фракционируют на разовую очаговую дозу, или фракции. Поглощенную дозу измеряют в Греях (Гр). Один Гр эквивалентен 100 рад.

По радиочувствительности злокачественные опухоли у детей разделяют на три группы (табл. 79.3).

Таблица 79.3. Радиочувствительность злокачественных опухолей у детей

Побочные эффекты ЛТ возникают через 2–3 нед от начала лечения. Острые побочные эффекты связаны с повреждениями тканей, попадающих в зону облучения. Отсроченные, или поздние, осложнения ЛТ возникают через месяцы и годы после ее окончания. Данные о побочных эффектах ЛТ приведены в табл. 79.4 и 79.5.

Таблица 79.4. Острые побочные эффекты лучевой терапии

79 Глава

Раздел XI

1156 Онкология

Таблица 79.5. Поздние побочные эффекты лучевой терапии

Опухоли забрюшинного пространства

Забрюшинное пространство — анатомическая область, расположенная между пристеночной брюшиной и внутрибрюшной фасцией, простирающаяся от диафрагмы до малого таза. Забрюшинное пространство заполнено жировой и рыхлой соединительной тканью с расположенными в них органами, сосудами, нервами и лимфатическими узлами. Забрюшинное пространство относят к глубинным областям организма, диагностика опухолей в которых представляет определенную трудность.

Злокачественные опухоли могут возникать из всех расположенных в забрюшинном пространстве органов и тканей. Наиболее частыми злокачественными опухолями забрюшинного пространства бывают нефробластома и НБ.

Раздел XI

1158 Онкология

Этиология и патогенез

Почка образуется из трех источников: нефрогенной ткани, или бластемы, которая дает начало строме и дифференцируется в почечные канальцы путем мезенхимально-эпителиального перехода; мезонефрального протока, который образует мочеточник, почечную лоханку, почечные чашечки, сосочковые каналы

исобирательные трубочки; мезенхимы, которая образует сосудистую систему. Бластемная ткань исчезает к 35–36 нед гестации, однако у 1% детей нефрогенные остатки могут персистировать после рождения. Остатки нефрогенной стромы имеют высокий потенциал к озлокачествлению и обнаруживаются у 40% пациентов с нефробластомой.

Обычно опухоль Вильмса возникает спорадически, в 2% случаев имеет семейный характер. Основными клиническими критериями наследственной предрасположенности к развитию НБ являются: билатеральность (до 10% случаев нефробластомы), мультифокальность поражения, ранний детский возраст клинической манифестации заболевания, наличие аналогичной опухоли у других членов семьи, сочетание опухоли с генетическими синдромами.

Цитогенетические исследования установили, что в 13-м и 15-м локусах хромосомы 11 находятся гены WT1 и WT2, участвующие в нормальном эмбриогенезе мочеполовой системы. Патологические мутации WT1 выявлены у большинства больных билатеральной нефробластомой. Специфическая мутация хромосомного региона 11р15 была обнаружена в 15% случаев опухоли Вильмса. Малигнизация почечной ткани происходит в случае потери гетерозиготности по гену-супрессору WT1, что приводит к полной инактивации гена, то есть потере его функции как фактора транскрипции. Повреждение гена WT2 также вызывает потерю опухолью специфической гетерозиготности, что приводит к опухолевой прогрессии. Оба гена участвуют в механизме геномного импринтинга. Такие же хромосомные аномалии определяются у пациентов с синдромами WARG

иDenys–Drash (WT1), Beckwith–Wiedemann-синдромом и гемигипертрофией (WT2). Кроме перечисленных, есть и другие хромосомные повреждения, приводящие к нарушению эмбриогенеза мочеполовой системы. Установлено, что для развития опухоли Вильмса необходим каскад молекулярно-генетических повреждений, в результате которых создаются патофизиологические условия для размножения и распространения популяции клеток-мишеней с патологическим генотипом. Как следствие этого, происходит увеличение патологического клона клеток и опухоль прогрессирует.

Нефробластома и наследственные синдромы

Врожденные пороки развития регистрируют в 12–15% случаев нефробластомы. Наиболее часто выявляют такие аномалии, как аниридия, гемигипертрофия, синдром Beckwith–Wiedemann, пороки развития мочеполовой системы (WAGRсиндром, синдром Denys–Drash), пороки развития костно-мышечной системы, гамартомы (гемангиомы, множественные невусы, «кофейные пятна» на коже) и т.д.

Врожденную аниридию регистрируют у 1 из 70 больных нефробластомой. При этом у трети детей со спонтанной аниридией впоследствии развивается нефробластома. При нефробластоме могут быть также выявлены катаракта, врожденная глаукома, микроцефалия, задержка психомоторного развития, краниофациальный дисморфизм, аномалии ушных раковин, задержка роста, крипторхизм, гипоспадия, подковообразная почка. Хромосомные нарушения в подобных случаях проявляются делецией в коротком плече хромосомы 11 (11р13) — WT1-ген.

Опухоли почек у детей 1159

Врожденная гемигипертрофия наиболее часто сочетается с нефробластомой, но может также сочетаться с опухолями коры надпочечника, опухолями печени, гамартомами, нейрофиброматозом, синдромом Рассела–Сильвера (карликовостью).

Синдром Beckwith–Wiedemann проявляется фетальной гиперпластической висцеромегалией почек, коры надпочечников, поджелудочной железы, гонад и печени, макроглоссией, пороками развития передней брюшной стенки (омфалоцеле, пупочная грыжа, диастаз прямых мышц живота), гемигипертрофией, микроцефалией, задержкой психомоторного развития, гипогликемией, постнатальным соматическим гигантизмом, пороками развития ушной раковины. Этот синдром сочетается не только с нефробластомой, но и с другими эмбриональными опухолями: НБ, рабдомиосаркомой (РМС), гепатобластомой, тератобластомой.

У 20% лиц с синдромом Beckwith–Wiedemann развивается двусторонняя нефробластома с синхронным или метахронным ростом опухоли. Локус гена, отвечающего за синдром Beckwith–Wiedemann, расположен в хромосоме 11р5 (WT2-ген).

Детей, предрасположенных к нефробластоме (врожденная аниридия, врожденная гемигипертрофия, синдром Beckwith–Wiedemann), необходимо подвергать скрининговому УЗИ каждые 3 мес до достижения шестилетнего возраста.

Аномалии развития мочеполовой системы (подковообразная почка, дисплазия почки, гипоспадия, крипторхизм, удвоение собирательной системы почек, кистозная болезнь почек) связаны также с мутацией в хромосоме 11 и могут сочетаться с нефробластомой.

WAGR-синдром (нефробластома, аниридия, пороки развития мочеполовой системы, задержка психомоторного развития) связан с делецией хромосомы 11р13 (WT1-ген). Особенность WAGR-синдрома — развитие почечной недостаточности.

Синдром Denys–Drash (нефробластома, гломерулопатия, пороки развития мочеполовой системы) также связан с точечной мутацией в локусе 11р13 (WT1-ген).

Пороки развития костно-мышечной системы (косолапость, врожденный вывих бедра, врожденная патология ребер и т.д.) выявляют у 3% пациентов с нефробластомой.

Синдромы Perlmann, Sotos, Simpson–Golaby–Behemel — так называемые синдромы чрезмерного роста, проявляются ускоренным пренатальным и постнатальным развитием в виде макроглоссии, нефромегалии, макросомии. При этих синдромах может развиться как нефробластома, так и нефробластоматоз — персистенция эмбриональной почечной ткани (бластемы), чаще имеющий двусторонний характер. Частота нефробластоматоза примерно в 20–30 раз превышает частоту нефробластомы. Нефробластоматоз потенциально может развиться в нефробластому, необходим динамический УЗ-скрининг.

Профилактика. Дети, имеющие перечисленные пороки развития и генетические синдромы, должны находиться под наблюдением педиатра и каждые 3 мес выполнять УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства до достижения 6–7-летнего возраста. Регулярное обследование с выполнением УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства показано также всем детям, у которых в семейном анамнезе имелись пациенты с опухолью Вильмса.

Морфологическая картина. Опухоль Вильмса чрезвычайно разнообразна, демонстрирует широкий клеточный и тканевый спектр. Развивается в любой части почечной паренхимы, по структуре гетерогенная, с участками кистозного характера, некрозом и кровоизлияниями. Развиваясь в почечной паренхиме, увеличиваясь в размерах, опухоль практически всегда деформирует чашечно-лоханочный аппарат почки. Нередко новообразование распространяется за капсулу почки в окружающие ткани. Почечные сосуды, мочеточник могут быть вовлечены в опухолевый процесс. Около 80% опухолей Вильмса составляет классический вариант

80 Глава

Раздел XI

1160 Онкология

опухоли, представляющий собой сочетание трех клеточных типов: бластемного (незрелые клетки почечной паренхимы), стромального и эпителиального. Каждый клеточный тип может быть представлен в разной степени и даже отсутствовать. Эпителиальные и соединительнотканные элементы могут иметь различную степень дифференцировки. Иногда наблюдается выраженный ангиоматоз. Строма местами рыхлая, отечная, может принимать характер зародышевой мезенхимальной ткани благодаря наличию в ней клеток звездчатого типа, около 30% составляют гладкие и поперечно-полосатые мышечные волокна, хрящевая ткань, кость, нервные стволы. Выраженность каждого гистологического признака имеет разное прогностическое значение.

К редким типам опухолей почек относятся светлоклеточная саркома почки, ранее трактовавшаяся как один из подвариантов (саркоматозный) нефробластомы и в последние годы выделенный в самостоятельную нозологическую единицу. Встречается в 5% случаев всех опухолей почек у детей и относится к высокозлокачественным типам опухоли, со слабой чувствительностью к химиолучевой терапии, с выраженной склонностью к отдаленному метастазированию в кости скелета и другие органы, а также к рецидивированию даже через многие годы после завершения специального лечения. Рабдоидная опухоль почки встречается в 1–2% случаев всех опухолей почек у детей. Основными отличительными признаками рабдоидной опухоли почки являются большие размеры, нечеткость границ и наличие кальцинатов, субкапсулярных гематом, участков некроза опухоли

игеморрагий, дольчатое строение опухоли. В 57% случаев отмечено поражение забрюшинных лимфатических узлов. Типичным является вовлечение в процесс контралатеральной почки. Эта опухоль также является резистентной к химиолучевой терапии, имеет крайне неблагоприятный прогноз.

Среди различных нарушений развития почки имеется такое, при котором может развиваться патологическая дифференцировка метанефрогенной бластемы в различных вариациях: процесс может касаться только небольшой группы клеток,

итогда в нормальной почке доношенного новорожденного или ребенка первых

лет жизни видны участки недифференцированной метанефрогенной бластемы с дифференцировкой нефронов; если в процесс вовлекается бόльшая часть почки, то наблюдается состояние, которое Howa и Holman (1961) назвали нефробластоматозом.

Большой интерес представляет выделение из группы опухолей Вильмса мезобластической нефромы. Это новообразование встречается у детей до 1 года. Для мезобластической нефромы характерна доброкачественность морфологических характеристик. Даже несмотря на то что эти опухоли могут достигать огромных размеров, они не метастазируют и их лечение может быть ограничено лишь радикальным хирургическим вмешательством. При неполном удалении опухоли или при клеточных врожденных мезобластических нефромах у детей старше 3 мес на момент диагностики имеется высокая вероятность развития местного рецидива.

Мезобластическую нефрому до гистологического исследования практически невозможно отличить от истинной нефробластомы, и поэтому дети с этой опухолью нередко получают предоперационное лечение. Наименование «мезобластическая нефрома» имеет в литературе различные синонимы: врожденная мезобластическая нефрома, эмбриональная почечная гамартома, мезенхимная опухоль почки, липоангиома, лейомиома почки. Гистологически мезобластическая нефрома подразделяется на лейомиоматозный и клеточный типы.

Рак почки (почечноклеточный рак) — редкая патология (1–3% всех опухолей почек), встречается у детей старшего возраста. Почечноклеточный рак может выявляться у детей как вторая опухоль после лечения типичных ЗНО детско-

Опухоли почек у детей 1161

го возраста (НБ и др.). Эта форма опухоли характеризуется наличием связей с серией молекулярно-генетических трансформаций, на фоне болезни von Hippel– Lindau. Имеются определенные цитоморфологические различия между раком почки у детей и у взрослых. При I–III стадии заболевания проводится хирургическое вмешательство в объеме нефрэктомии с забрюшинной лимфодиссекцией. Целесообразность ХТ и иммунотерапии находится в процессе исследования. Редкие формы злокачественных опухолей почек у детей до настоящего времени остаются малоизученной проблемой.

Классификация

Гистологическая классификация

С учетом гистогенеза, степени дифференцировки выделяют три основные группы нефробластомы, в каждой из которых несколько подгрупп. В настоящее время эта гистологическая классификация положена в основу стратификации пациентов в группы риска и рекомендована Международным обществом детской онкологии (International Society of Pediatric Oncology — SIOP) (исключены карциномы почки).

I.В случае если на первом этапе проводилась предоперационная ХТ.

Низкий риск.

1.Врожденная мезобластная нефрома.

2.Кистозная, частично дифференцированная НБ.

3.Полностью некротизированная НБ.

Средний риск.

1.Эпителиальный тип.

2.Стромальный тип.

3.Смешанный тип.

4.Регрессивный тип.

5.Фокальная анаплазия.

Высокий риск.

1.Бластемный тип.

2.Диффузная анаплазия.

3.Светлоклеточная саркома почки.

4.Рабдоидная опухоль почки.

II.В случае нефрэктомии на первом этапе лечения.

Низкий риск.

1.Врожденная мезобластная нефрома.

2.Кистозная частично дифференцированная НБ.

Средний риск.

1.НБ без анаплазии и ее варианты.

2.НБ с фокальной анаплазией.

Высокий риск.

1.Диффузная анаплазия.

2.Светлоклеточная саркома почки.

3.Рабдоидная опухоль почки. Примечания.

•В дополнение к анаплазированным типам НБ для последующей терапии необходимо выделять три основных типа: тотально некротизированный (группа низкого риска), бластемный тип (группа высокого риска) и остальные типы (промежуточный риск) (табл. 80.1).

•Тем не менее прогностически важно указывать соотношение каждого компонента опухоли в процентном соотношении.

80 Глава