4 курс / Дерматовенерология / Коллаген_в_косметической_дерматологии_Хабаров_В_Н

но и улучшение вида прилегающих участков лица (Wollina, 2016). Согласно выдвинутой концепции, причиной этого является механическое давление, оказываемое филлером на жировые и, возможно, стволовые клетки дермальной жировой ткани (Wollina, 2015). Это приводит к стимулированию перерождения части адипоцитов дермы в миофибробласты, которые перемещаются из дермы (ДЖК) в более глубокий подкожный жировой слой (ПЖК), увеличивают его объём и вырабатывают коллаген. При более глубоком введении филлер может также оказывать давление на ПЖК, стимулируя там появление вырабатывающих коллаген миофибробластов. Такая концепция хорошо согласуется с результатами исследований, приведенными для объяснения влияния филлеров на продукцию коллагена дермальны-ми фибробластами (подробно об этом см. разд. 5.2). Поскольку толщина дермального слоя кожи, полученная в результате различных измерений (Кругликов, 2016), лежит в интервале 1,04-1,65 мм для щечной области, в скуловой части 0,57-1,62 мм и для подбородка до 2,5 мм, то есть составляет весьма незначительные размеры, вполне убедительным кажется предположение, что долгосрочный эффект от применения филлеров в мягких тканях реализуется путём модификации прилегающей жировой ткани (Wollina, 2015; Kruglikov, Wollina, 2015).

Другими словами, новый подход в эстетической косметологии предполагает стимулирование контролируемого локального «хорошего» фиброза в лицевой ПЖК, который должен улучшить механоэластичные свойства кожи. Добиться эффекта при этом можно не только с помощью филлеров, но и физическими методами воздействия (лазер, ультразвук, радиочастотная терапия и др.; см. гл. 5). Для реализации на практике нового подхода потребуется приобретение специальных знаний и практических навыков. В различных лицевых областях жировая ткань неодинакова: адипоциты различаются по своему размеру и концентрации, а внеклеточный матрикс - по своему составу (Sadick et al., 2015). Соответственно эти области проявляют неодинаковые механоэластичные свойства (Kruglikov et al., 2016). Возрастные изменения в этих областях также происходят не одновременно и с различной интенсивностью. Как для ДЖК, так и для ПЖК общим изменением при старении является переход от равномерного распределения адипоцитов к «островному» (рис. 6.6, 6.7). Наконец, следует учесть, что не одним коллагеном определяются упругость кожи - другие фибриллярные белки также вносят свой вклад (Palmer, Kirkland, 2015).

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 6.7. Возрастные изменения в различных областях подкожной жировой клетчатки лица (выделена жёлтым цветом) (Sadick et al., 2015)

Таким образом, можно заключить, что адипоциты и жировая клетчатка являются крайне важными структурными элементами для косметического дерматолога, поскольку представляют собой исключительно интересные объекты для косметической коррекции, воздействие на которые позволяет эффективно бороться с проявлением внешних признаков старения кожи. 6.4.2. Нарушения в коллагеновом матриксе при развитии целлюлита

Жировая ткань, обладая высокой метаболической активностью, быстро реагирует на физико-химические и гормональные стимулы расщеплением или накоплением триацилглицеролов (жиров) (Sun et al., 2013). Химическая трансформация жиров и их введение в систему кровообращения происходит через клетки жировой ткани - адипоциты. Для нормальной кожи характерно наличие большого количества ади-поцитов малого размера, группирующихся в «жировых дольках», окружённых коллагеновыми и ретикулярными волокнами. Предполагается, что основным толчком к развитию целлюлита (гиноидной липодистро-фии) являются нарушения в метаболизме жиров, сопровождающиеся увеличением количества и размеров адипоцитов (Khan et al., 2010a). Недостаточная активность разрушающего жиры фермента липопроте-инлипазы приводит к отложению в межклеточном матриксе гиподермы триацилглицеролов (Ленинджер, 1985) (рис. 6.8).

Это ведёт к ослаблению механических свойств капилляров, нарушению нормальной циркуляции крови и лимфы в гиподерме и экссудации. Кожа принимает отечный вид - первый симптом целлюлита (стадия I). Впоследствии адипоциты начинают группироваться в кластеры (стадия II - появление «эффекта апельсиновой корки») (рис. 6.9).

Под давлением увеличивающейся фиброзной ткани и её уплотнения размеры кластеров увеличиваются, появляются признаки втягивания кожи (Шишкинская, 2016). Изменяется архитектура коллагена гиподермы: ультрасонограмма участка кожи с явными признаками целлюлита показывает нерегулярный переход коллагенового матрикса между дермой и гиподермой с разрывами коллагена на границе и протрузиями жировой ткани в дерму.

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 6.8. Морфология здоровой кожи и кожи при развитии целлюлита

Медицинские книги

@medknigi

приводят к деформации фибробластов и сдавливанию сосудов, провоцируя тканевую гипоксию в гиподерме. Гипоксия вызывает изменение аэробного метаболизма глюкозы, в результате чего возрастает выработка молочной кислоты, что часто может вызывать хорошо знакомые спортсменам болезненные ощущения.

Развитие целлюлита всегда сопровождается фиброзом ПЖК, что схоже с эффектом, наблюдаемым при естественном старении кожи, когда также наблюдаются сокращение количества адипоцитов и переход от их равномерного распределения к «островному» (Tchkonia et al., 2010; Man-silla et al., 2011;

Palmer, Kirkland, 2016). Рассмотрим коротко основные молекулярные аспекты, которые, как предполагается, имеют место при целлюлите. При нарушении липидного метаболизма происходит активация рецептора PDGFRα и белка FIZZ1, что инициирует трансформацию зрелых адипоцитов в миофибробласты (так называемый «адипоцит-ми-офибробласт переход») (Sun et al., 2013; Martins et al., 2015). Соответственно количество адипоцитов в затронутой фиброзом области падает. Миофибробласты активно синтезируют коллаген, что при малоактивной ММР-1 и активном ингибиторе TIMP-1 приводит к формированию фиброза ПЖК. Параллельно развивается вызванная гипертрофированными адипоцитами гипоксия, она стимулирует воспалительный процесс, при котором происходит «макрофаг-миофибробласт переход» (Jang et al., 2016). При гипоксии активируется фактор HIF-1α, который активизирует пролингидроксилазу - фермент, превращающий пролин в гидроксипролин в проколлагене с последующим ростом синтеза коллагена (Buechler et al., 2015). HIF-1α также активирует ключевые регуляторы коллагенеза - IL-6 и MIF-1 (Emanuele et al., 2011). Во внеклеточном матриксе нарастает количество фибронектина, коллагена I и III типов, и в особенности - коллагена VI типа (так называемый «перицеллю-лярный» коллаген, не способный формировать фибриллярную структуру) непосредственно вокруг самих адипоцитов (Divoux et al., 2010). Растёт уровень гормона эндотропина - пропептида С-конца молекул COL6A3 коллагена VI типа, усиливая фиброз и воспаление (Marangoni et al., 2017). Одновременно сокращается производство противовоспалительного гормона адипонектина. Сохранившиеся гипертрофированные адипоциты вырабатывают большее, чем необходимо, количество гормона лептина, что приводит к узлам скопления жиров в ПЖК и ослаблению функции капилляров. Нарушается нормальная циркуляция крови и лимфы: липиды, вместо того чтобы поступать в кровоток, скапливаются в межклеточном матриксе - эффект, называемый липотоксичностью (Scallan et al.,

2016; Sun et al., 2013).

Обобщая вышесказанное, можно заключить, что патологическими изменениями при целлюлите являются фиброз и концентрация жировых узелков, что приводит, соответственно, к большей жёсткости и бугорчатости кожи. Для удаления фиброзной септы применяют колла-геназы, а для удаления жировых узлов - липолитики. Разрабатываются препараты, совмещающие эти компоненты, но используется и терапия только липолитиками (Friedmann et al.,

2017).

Медицинские книги

@medknigi

В последние 20 лет мезотерапию используют как минимально инвазивную процедуру для контурной коррекции жировой ткани лица (Lee et al., 2016). Для первых инъекций, ещё не зная механизма его действия, в качестве липолитика использовали фосфатидилхолин (phosphatidylcholine). Позже выяснилось, что эффект содержащих его препаратов объясняется липолитическим свойством детергента дезоксихолевой кислоты - DCA (рис. 6.11) [другое название - дезоксихолат (deoxycholate)], в котором растворяли фосфатидилхолин перед введением. Комбинация фосфатидилхолина с дезоксихолатом (маркируется как PC/DC) до сих пор используется в косметологии для удаления подкожных жировых отложений. Однако данных об осложнениях в месте инъекций после повторных процедур очень мало. В частности, авторы недавней статьи изучали, что происходит с мускулами и нервными клетками у крыс после повторных инъекций PC/DC (El-Gowelli et al., 2016). Их результаты на основе анализа клеток кожи с использованием электронной микроскопии указывают на появление локальных воспалений, некрозов и фиброзов. Кроме того, наблюдалось утолщение стенок кровеносных сосудов в области инъекций.

Рис. 6.11. Молекулярная структура дезоксихолевой кислоты

В недавней статье дан обзор патентов на использование дезокси-холиновой кислоты в фармацевтике (Hwang et al., 2015). Но наиболее часто её используют в качестве растворителя липолитиков для улучшения биодоступности препарата. Препарат ATX-101, разработанный фирмой KYTHERA Biopharmaceuticals Inc. на основе дезоксихолино-вой кислоты, является пока единственным средством, одобренным FDA в США и Канаде для удаления подбородочного жира (сабментума) (Ascher et al., 2016). Недавние клинические испытания на 256 пациентах (250 - контроль) подтвердили эффективность и безопасность препарата ATX-101 (Jones et al., 2016), хотя ему сопутствуют такие временные побочные эффекты, как локальные воспаления, припухлости, болевые ощущения в месте инъекции. Ожидается значительный рост рынка сбыта этого препарата. В настоящее время в клинических испытаниях находятся несколько аналогичных липолитиков (Chen et al., 2015). После инъекции дезоксихолевая кислота (DСА) разрушает клеточную мембрану адипоцитов и образует с липидами водорастворимые клатратные комплексы. Этот процесс вызывает локальное воспаление и привлекает нейтрофилы и позднее макрофаги, которые удаляют остатки разрушенных клеток, включая небольшие липиды. Следом за макрофагами в район введения DCA «приходят» фибробласты,

Медицинские книги

@medknigi

которые запускают процесс неоколлагенеза. Действие DCA ослабляется в окружении белков, поэтому она лучше работает именно в низкобелковых тканях, таких как ПЖК. По этой же причине её действие не нарушает окружающую дерму и мускулы. К сожалению, липолитический эффект DCA сопровождается дополнительным утолщением фиброзной септы, которая уже была ранее сформирована при развитии целлюлита. Интересно отметить, что химические конъюгаты ГК и дезоксихолевой кислоты способны спонтанно образовывать наночастицы, размер и свойства которых зависят от пропорции этих кислот в препарате (Wei et al., 2015). Авторы работы предполагают использование таких наночастиц в качестве транспортёров лекарств в организме.

К настоящему времени надёжных способов борьбы с целлюлитом, приводящих к долгосрочному эффекту, к сожалению, не имеется (Alizadeh et al., 2016; Friedmann et al., 2017). Атопические средства, массаж, карбокситерапия и некоторые другие методы показали свою недостаточную эффективность (Пирогова, Помыткин, 2016; Khan et al., 2010b; de Godoy et al., 2012; Rossi et al., 2014; Pianez et al., 2016). Среди новых подходов, разработанных в последние годы, следует отметить успешное использование Nd:YAG-лазерного импульсного излучения в диапазоне 1440 нм (Petti et al., 2016). Такая обработка приводит к разрушению адипоцитов в фиброзной септе при минимальном затрагивании прилегающих тканей. Эффект может быть усилен и достигнут быстрее при последующей лазерной обработке в ближнем инфракрасном диапазоне для удаления фрагментов разрушенных клеток и стимулирования восстановления кровеносной системы (Omi et al., 2013). Клинические испытания этого метода с последующим двухгодичным периодом проверки состояния пациентов показали хорошие результаты для целлюлита на стадиях II и III (Sasaki, 2013). Использование ультразвука очень высокой частоты (VHF-US, выше 10 MHz) - это новый перспективный терапевтический метод для широкого применения в дерматологии и эстетической медицине. В недавней работе изучалась возможная польза такого ультразвука при инъекционном липолизе (Tausch, Kruglikov, 2015). Инъекции проводили в кожу рук семи пациенткам на глубину 8-12 мм. Перед инъекциями и после них обрабатывали места инъекций ультразвуком. По сравнению с контрольной группой улучшение через 6-8 недель было на 66%.

ЛИТЕРАТУРА

Брагина И.Ю. Физиотерапевтические методы лечения целлюлита: комплексный с этопатогенетический подход // Вестн. эстетической медицины. 2009. Т. 8, № 4. С. 68-73.

Кругликов И.Л. Радиочастотные токи в эстетической медицине // Эстетическая медицина. 2016. Т. XV, № 4. С. 409-417. Кругликов И.Л. Старение кожи // Эстетическая медицина. 2017. Т. XVI, № 2. С. 137-143.

Лапатина Н.Г., Шарова А.А. Мезотерапия в коррекции локальных жировых отложений и целлюлита // Вестн. эстетической медицины. 2009. Т. 8, № 4. С. 6267.

Медицинские книги

@medknigi