4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_04

Специальные исследования

Special studies

Непрямое сравнение нетакимаба с ближайшими аналогами [12—14]

Indirect comparison of netakimab with the nearest analogues [12—14]

Показатель

Секукинумаб (Novartis)

Иксекизумаб (Eli Lilly)

Нетакимаб (БИОКАД)

оригинальный препарат

оригинальный препарат

оригинальный препарат

Тип антитела

Человеческое

Гуманизированное

Гуманизированные тяжелые цепи и

человеческие легкие цепи

Изменения в Fc -фрагменте

IgG1 без модификаций

IgG4 с модификацией

IgG1 с модификацией, направленной на

Прочность связи с ИЛ-17

122—370·10-12

S228P

снижение ADCC* и сродство с FcRn**

1,8—3·10-12

Менее 1·10-12

(КД)***

Форма выпуска и способ

Концентрированный раствор для подкожного введения

введения

клинической базе ГУЗ «Краснодарский клинический

Критерии включения: возраст 18 лет и старше,

кожно-венерологический диспансер». Исследование

установленный диагноз «вульгарный псориаз» сред-

BCD-085-7 представляет собой сравнительное ран-

нетяжелой и тяжелой степени в течение последних

домизированное двойное слепое плацебо-контроли-

6 мес, подписание информированного согласия. На

руемое клиническое исследование эффективности и

момент скрининга тяжесть псориаза у каждого паци-

безопасности III фазы препарата нетакимаб (BCD-

ента должна подтверждаться следующими показате-

085) у больных среднетяжелым и тяжелым вульгар-

лями: псориатические высыпания, занимающие не

ным псориазом (NCT03390101). Исследование было

менее 10% площади кожного покрова (BSA≥10%), не

международным и многоцентровым: в Российской

менее 10 баллов по индексу распространенности и

Федерации участвовало 22 центра, в Республике Бе-

тяжести псориаза (PASI≥10), не менее 3 баллов по

ларусь — 2 центра. Общая продолжительность лече-

общей оценке тяжести псориаза врачом (sPGA≥3).

ния одного больного в рамках исследования состав-

В исследование включали пациентов, которым была

ляет 3 года (154 нед). Исследование выполнено в со-

показана системная терапия или фототерапия, а так-

ответствии со стандартами надлежащей клинической

же пациенты, не ответившие ранее на данные виды

практики (Good clinical practice) и принципами Хель-

лечения. Допускалось включение пациентов, ранее

синкской декларации. Протокол исследования одо-

использовавших один ГИБП (за исключением инги-

брен Министерством здравоохранения Российской

биторов ИЛ-17) и синтетические таргетные препара-

Федерации, Республики Беларусь, Советом по этике

ты. В исследование не включались пациенты с актив-

Российской Федерации, этическими комитетами

ными воспалительными заболеваниями, острыми

всех участвующих центров. Набор пациентов осу-

или хроническими инфекциями, тяжелыми сомати-

ществляли с января по май 2018 г. В исследование

ческими заболеваниями, которые могли бы исказить

были включены 213 взрослых пациентов с установ-

результаты исследования или создать избыточные

ленным диагнозом среднетяжелого или тяжелого

риски для жизни и здоровья субъектов.

бляшечного псориаза, c длительностью заболевания

В центре №25 КИ BCD-085-7/PLANETA были ран-

не менее 6 мес. Пациенты были рандомизированы в

домизированы 11 пациентов: в 1-ю группу — 3 пациен-

соотношении 2:2:1 в три группы:

та, получавших нетакимаб 120 мг каждые 2 нед после ин-

— больные 1-й группы (BCD-085 Q2W) получа-

дукции на 0-й, 1-й и 2-й неделях; во 2-ю — 6 больных,

ли нетакимаб подкожно в дозе 120 мг первые 3 вве-

получавших нетакимаб 120 мг каждые 4 нед после ин-

дения 1 раз в нед (индукция) и затем 1 раз в 2 нед по

дукции на 0-й, 1-й и 2-й неделях; в группу плацебо —

10-ю неделю включительно;

2 пациента. Мужчин было 6 (55%); средний возраст со-

— во 2-й (BCD-085 Q4W) — нетакимаб подкож-

ставил 42,5 года, минимальный — 27 лет, максималь-

но в дозе 120 мг 1 раз в нед в течение первых 3 нед ле-

ный — 61 год. Средний индекс массы тела (ИМТ) соста-

чения (индукция), затем 1 раз в 4 нед по 10-ю неде-

вил 26 кг/м2 (разброс значений 21—30 кг/м2); 4 (36%) па-

лю включительно;

циента имели массу тела 90 кг и более. Средняя

— в 3-й — плацебо подкожно в 1-й день на 0-й,

продолжительность заболевания на момент включения

1-й и 2-й неделях, а затем в 1-й день 4-й, 6-й, 8-й, 10-й

в исследование составила 184 мес, минимальная —

неделях (рис. 1).

96 мес, максимальная — 276 мес. До исследования топи-

В данной статье приведены данные, полученные

ческие препараты с глюкокортикоидами применяли 10

в центре №25 КИ BCD-085-7/PLANETA. Анализи-

(91%) из 11 пациентов, системные небиологические им-

руемый этап (12 нед) был завершен последним участ-

муносупрессоры (метотрексат) — 1 (9%), процедуры уз-

ником в июле 2018 г.

кополосной средневолновой фототерапии — 2 (18%).

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

481

Среднее значение индекса PASI на момент скри-

Манна—Уитни). При анализе изменения BSA и

нинга в исследование составило 40,4 балла (минимум —

оценки доли пациентов с 0—1 баллом sPGA соста-

27, максимум — 56,4).

вили 33 и 17% в 1-й и 2-й группах соответственно,

что было подтверждено как при одномоментном

Результаты

сравнении всех групп, так и при попарном сравне-

нии группы плацебо с каждой из групп исследуе-

К 12-й неделе терапии ответ по PASI75 достигли 3

мого препарата (двусторонний точный критерий

(100%) пациента 1-й группы, 5 (83,3%) пациентов —

Фишера).

2-й, ответ по PASI90 составил 33,3 и 50% пациентов

В группах, получавших нетакимаб, у четырех па-

1-й и 2-й групп соответственно. В группе плацебо на

циентов исходно были отмечены проявления псори-

12-й неделе терапии не был зафиксирован ответ PA-

атической ониходистрофии, индекс NAPSI составил

SI75 и PASI90 ни у одного из пациентов (рис. 2).

14,4 балла (минимум — 10, максимум — 22). Дина-

Анализ показал, что использование нетакимаба

мика индекса NAPSI к 12-й неделе составила 65%.

в дозе 120 мг при различных режимах введения (1 раз

На протяжении исследования отмечалось досто-

в 2 нед, 1 раз в 4 нед) обладает статистически досто-

верное уменьшение выраженности зуда в группах не-

верным превосходством над использованием плаце-

такимаба в дозе 120 мг при различных режимах вве-

бо у больных тяжелым вульгарным псориазом. При

дения (критерий Фридмана). Для группы плацебо

оценке относительного изменения индекса PASI все

подобных изменений не выявлено.

группы исследуемого препарата характеризовались

В группах исследования, получавших нетакимаб,

нарастанием медиан показателя во времени, т.е. от-

отмечалось улучшение качества жизни по данным

носительное изменение индекса PASI увеличивалось

динамики индекса ДИКЖ (рис. 3).

на протяжении периода наблюдений.

Оценка безопасности

Анализ относительного изменения показателя

BSA показал значимое сокращение площади пора-

По результатам исследования BCD-085-7/

жения в группах нетакимаба в дозе 120 мг при раз-

PLANETA нетакимаб показал благоприятный про-

личных режимах введения, динамика нарастала на

филь безопасности, нежелательные явления (НЯ) по

протяжении всего исследования. Медианы и сред-

спектру достоверно не отличались от применения

ние значения относительного изменения BSA бы-

плацебо. В ходе исследования не было зарегистриро-

ли достоверно выше в группах, получающих нета-

вано ни одного случая серьезных НЯ (СНЯ) и НЯ 4-й

кимаб, в сравнении с группой плацебо (критерий

степени токсичности по CTCAE 4.03. За весь период

482

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

Специальные исследования

Special studies

Fig. 2. Results of Netakimab application in patients with severe vul-

та 1-й группы (нетакимаб 1 раз в 2 нед), 5 (83,3%) па-

gar psoriasis (endpoint 12 weeks), according to PASI index dyna-

циентов — 2-й (нетакимаб 1 раз в 4 нед), ответ по PA-

mics.

SI90 составил соответственно 33,3 и 50%. В группе

плацебо на 12-й неделе терапии не был зафиксиро-

исследования ни у одного участника не была отме-

ван ответ PASI75 и PASI90 ни у одного из пациентов.

нена терапия вследствие НЯ/СНЯ [13].

При этом анализ динамики BSA показал, что доля

В центре №25 КИ BCD-085-7/PLANETA за

пациентов с чистой или почти чистой кожей (sPGA

12 нед наблюдения у 4 участников были зафиксирова-

0—1 балл) составила 33 и 17% в 1-й и 2-й группах со-

ны отклонения от референсных значений в ОАК; у

ответственно. Высокая эффективность нетакимаба

1 пациента дважды фиксировалась гипогемоглобинемия

подтверждалась купированием зуда и положитель-

1-й степени, по 1 разу тромбоцитопения и лимфопения;

ным влиянием на качество жизни пациентов.

у 1 пациента дважды фиксировалась анемия; по 1 разу у

Препарат показал благоприятный профиль без-

2 пациентов фиксировалась тромбоцитопения. Общее

опасности, не было выявлено достоверных различий

число зафиксированных отклонений составило 8.

между группами (р=0,443), в ходе исследования не

За 12 нед в центре №25 КИ BCD-085-7/

было зарегистрировано ни одного случая СНЯ и НЯ

PLANETA у 4 (36,4%) пациентов была зафиксирова-

4-й степени тяжести, а также случаев досрочного вы-

на гипергликемия, у 3 (27,3%) — повышение аланин-

бывания по причине НЯ. Большинство НЯ были лег-

аминотрансферазы, у 2 (18,2%) — гипопротеинемия,

кой степени тяжести, наиболее часто регистрирова-

у 1 (9,1%) — снижение уровня креатинина. Других

лись гипергликемия и повышение содержания пече-

нежелательных явлений отмечено не было.

ночных трансаминаз.

Анализ иммуногенности не выявил формирова-

Выводы

ния связывающих антител к препарату нетакимаб ни

у одного пациента. Таким образом, была доказана

По результатам исследования российского инно-

низкая иммуногенность исследуемого препарата.

вационного препарата нетакимаб (BCD-085, Эфлей-

Обсуждение

ра) у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вуль-

гарным псориазом были показаны высокая эффек-

Результаты исследования показали, что положи-

тивность и быстрый ответ на терапию, профиль

тельная динамика у большинства пациентов отмеча-

безопасности препарата не отличался от применения

ется уже после инициирующего курса и в дальней-

плацебо. Анализ иммуногенности не выявил форми-

шем имеет тенденцию к нарастанию. К 12-й неделе

рования связывающих антител к препарату ни у од-

терапии ответа по PASI75 достигли 3 (100%) пациен-

ного пациента.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

483

Специальные исследования

Special studies

484

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

Специальные исследования

Special studies

Клиническая дерматология и венерология

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =

2019, т. 18, № 4, с. 486-490

Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2019, vol. 18, no 4, pp. 486-490

https://doi.org/10.17116/klinderma201918041486

https://doi.org/10.17116/klinderma201918041486

486

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

Специальные исследования

Special studies

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

487

Специальные исследования

Special studies

Таблица 1. Схема титрования дозы

Table 1. Dose titration schedule

День 1-й

День 2-й

День 3-й

День 4-й

День 5-й

День 6-й и далее

Утро

Утро

Вечер

Утро

Вечер

Утро

Вечер

Утро

Вечер

Утро

Вечер

10 мг

10 мг

10 мг

10 мг

20 мг

20 мг

20 мг

20 мг

30 мг

30 мг

30 мг

Параметр

Значение

до лечения

через 14 нед после лечения

PASI

25,27±3,64

9,02±1,29

BSA

12,78±1,84

6,92±0,99

IGA

3,0±0,43

1,71±0,24

NRS

5,85±0,84

2,42±0,34

ВАШ

4,28±0,61

2,14±0,31

Число болезненных суставов

7,28±1,04

2,72±0,39

Число припухших суставов

1,85±0,26

0

Параметр

Значение

до лечения

через 26 нед после лечения

PASI

25,27±3,64

3,91±0,56

BSA

12,78±1,84

3,57±0,51

IGA

3,0±0,43

0,93±0,13

NRS

5,85±0,84

1,35±0,19

ВАШ

4,28±0,61

1,71±0,24

Число болезненных суставов

7,28±1,04

2,72±0,39

Число припухших суставов

1,85±0,26

0

DLQI

14,57±2,09

3,71±0,53

число болезненных суставов — 7,28±1,04; число при-

Объективная оценка выраженности псориатиче-

пухших суставов — 1,85±0,26; индекс DLQI —

ского процесса через 26 нед терапии также показала

14,57±2,09.

положительную динамику процесса в общей группе

В связи с наличием средней степени тяжести

больных: средние значения индекса PASI составили

псориаза, снижением качества жизни и резистентно-

3,91±0,56; индекса BSA — 3,57±0,51; оценка IGA —

стью к ранее проводимой терапии пациентам была

0,93±0,13; интенсивность зуда (10-сантиметровая

назначена системная терапия с использованием пре-

шкала) — 1,35±0,19; показатель ВАШ — 1,71±0,24;

парата апремиласт в качестве монотерапии по стан-

число болезненных суставов — 2,72±0,39; число при-

дартной схеме с предварительным титрованием до-

пухших суставов — 0; индекс DLQI — 3,71±0,53

зы (табл. 1).

(табл. 3).

Объективная оценка выраженности псориатиче-

Таким образом, на фоне монотерапии апремила-

ского процесса через 14 нед терапии показала поло-

стом в течение 26 нед у всех 7 пациентов отмечена по-

жительную динамику процесса в общей группе боль-

ложительная динамика псориатического процесса в

ных: средние значения индекса PASI составили

общей группе больных: средние значения индекса

9,02±1,29; индекса BSA — 6,92±0,99; оценка IGA —

PASI снизились на 85%; индекса BSA — на 72%; оцен-

1,71±0,24; интенсивность зуда (10-сантиметровая

ка IGA — на 69%; интенсивность зуда (10-сантиметро-

шкала) — 2,42±0,34; показатель ВАШ — 2,14±0,31;

вая шкала) — на 77%; показатель ВАШ — на 60%; чис-

число болезненных суставов — 2,72±0,39; число при-

ло болезненных суставов — на 63%; число припухших

пухших суставов — 0 (табл. 2).

суставов — на 100%; индекс DLQI — на 75%.

488

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

При общеклиническом обследовании пациентов

звать или ухудшить гиперхолестеринемию или ги-

на протяжении всего периода приема апремиласта

пертриглицеридемию. Метотрексат и ацитретин об-

клинически значимых отклонений в результатах по-

ладают подтвержденным тератогенным эффектом,

казателей лабораторных исследований не выявля-

поэтому их с осторожностью применяют у женщин

лось. Пациенты отмечали хорошую переносимость

репродуктивного возраста. Метотрексат также про-

препарата. У трех человек были нежелательные явле-

тивопоказан пациентам с алкогольной зависимостью

ния, которые проявлялись легкими диспепсически-

или хронической печеночной недостаточностью [17,

ми расстройствами (тошнота) на ранних этапах при-

18].

ема препарата (первые 2 нед), которые разрешались

Препараты моноклональных антител лучше пе-

в течение 1—2 ч после приема таблеток.

реносятся при длительной терапии, однако главной

проблемой биологических препаратов является по-

Обсуждение

вышенный риск инфекции, а также развитие рези-

стентности, что может приводить к снижению их

Несмотря на то что арсенал существующих

клинической эффективности в долгосрочной пер-

средств терапии пациентов с псориазом в настоящее

спективе. Данные средства также нельзя применять

время достаточно широк, проблема совершенство-

у больных псориазом на фоне рассеянного склероза

вания методов лечения дерматоза остается по сей

и при наличии других демиелинизирующих заболе-

день актуальной. Безопасность является одной из не-

ваний, в большинстве случаев при беременности и

удовлетворенных потребностей в лечении заболева-

лактации и с осторожностью у больных застойной

ния, поскольку псориаз — не только заболевание ко-

сердечной недостаточностью [19].

жи, но и системная патология, сопровождающаяся

В многочисленных исследованиях апремиласт

полиморбидностью по заболеваниям внутренних ор-

продемонстрировал не только эффективное устране-

ганов и отклонениями в психосоциальной сфере [13].

ние воспаления, значительное снижение количества

Результаты многочисленных исследований по-

иммунных клеток, инфильтрирующих дерму и эпи-

зволяют полагать, что взаимосвязь псориаза с сопут-

дермис при псориатическом процессе, но и благо-

ствующей патологией, такой как болезни сердечно-

приятный профиль безопасности и хорошую пере-

сосудистой системы, сахарный диабет 2-го типа, ме-

носимость [20].

таболический синдром и ожирение, может приводить

Безопасность применения апремиласта и низкий

к еще более выраженному снижению качества жиз-

риск лекарственного взаимодействия позволяют его

ни и увеличению ранней смертности [14].

использовать для лечения псориаза у пожилых лю-

Существенное влияние на тактический выбор те-

дей, а также лиц, страдающих, помимо дерматоза,

рапии при псориазе оказывают различные комор-

сопутствующими заболеваниями сердечно-сосуди-

бидные состояния. Стандартные методы лечения

стой системы, метаболическим синдромом, сахар-

дерматоза зачастую представляют затруднения, по-

ным диабетом [21].

скольку при длительном применении могут способ-

Полученные данные в результате проведенного

ствовать развитию нежелательных явлений, ухудше-

наблюдательного исследования свидетельствуют, что

нию течения сопутствующей патологии и требуют

применение апремиласта способствует снижению

постоянного лабораторного мониторинга [15].

воспаления при псориатическом поражении кожи,

Помимо устранения воспалительного процесса

препарат является эффективным методом лечения

при псориазе, терапия дерматоза должна быть также

больных средней и тяжелой степенью бляшечного

направлена на пролонгацию ремиссии и предупреж-

псориаза и псориатического артрита. Было установ-

дение развития коморбидных состояний [16].

лено, что терапия апремиластом достаточно проста

Согласно международным и отечественным ре-

и удобна для пациентов: нет необходимости посто-

комендациям, основными системными терапевтиче-

янного мониторинга лабораторных показателей, об-

скими средствами при тяжелом течении псориаза яв-

следования с целью выявления латентных форм ту-

ляются синтетические ретиноиды, цитостатические

беркулеза, отсутствует риск токсического воздей-

и биологические препараты. Однако при их длитель-

ствия на органы-мишени, достаточно лишь

ном применении зачастую отмечается высокий уро-

исполнять действующие клинические рекомендации

вень нежелательных явлений. Например, циклоспо-

по ведению больных. Препарат получил признание

рин обладает гепато- и нефротоксичностью, и при-

среди пациентов за удобную форму для перорально-

менение данного препарата может приводить к раз-

го приема [22].

витию артериальной гипертензии, нарушению толе-

рантности к глюкозе, способствовать возникнове-

Выводы

нию дислипидемии, вследствие чего циклоспорин

противопоказан пациентам с метаболическим син-

• Доказана эффективность монотерапии с ис-

дромом и сниженной функцией почек. Ацитретин

пользованием препарата апремиласт в лечении бля-

оказывает гепатотоксическое воздействие, может вы-

шечного псориаза и псориатического артрита;

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

489

• констатирован благоприятный профиль без-

• зафиксированы улучшение психологического

опасности и переносимости терапии апремиластом;

состояния и повышение качества жизни.

Участие авторов:

Authors’ contributions:

Концепция и дизайн исследования — Ю.Н. Перламу-

The concept and design of the study — Yu.N. Perlamutrov,

тров, Т.В. Айвазова

T.V. Aivazova

Сбор и обработка материала — Т.В. Айвазова,

Collecting and interpreting the data — T.V. Aivazova,

К.Б. Ольховская, А.М. Соловьев

K.B. Olkhovskaya, A.M. Soloviev

Статистическая обработка данных — Т.В. Айвазова,

Statistical analysis — T.V. Aivazova, K.B. Olkhovskaya,

К.Б. Ольховская, А.М. Соловьев

A.M. Soloviev

Написание текста — Т.В. Айвазова

Drafting the manuscript — T.V. Aivazova

Редактирование — Ю.Н. Перламутров

Revising the manuscript — Yu.N. Perlamutrov

490

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4