2 курс / Гистология / Патологическая_анатомия_Недзьведь_М_К_,_Черствый_Е_Д_
.pdf13.1.1. Гломерулонефрит
Гломерулонефрит – заболевание инфекционно-аллергической природы, характеризующееся двухсторонним негнойным воспалением клубочков почек и развитием почечных (гематурия, протеинурия, цилиндроурия) и внепочечных симптомов (симптоматическая артериальная гипертензия с развитием концентрической гипертрофии стенки левого желудочка сердца, гипопротеинемия, отеки).
Основную этиологическую роль в развитии острого гломерулонефрита играет β-гемолитический стрептококк. В развитии других типов гломерулонефрита этиологическими факторами могут выступать бактерии и вирусы. Гломерулонефрит может развиться после перенесенной ангины, скарлатины, ОРВИ. Бактериальный гломерулонефрит, развивающийся после инфекционных заболеваний, является аллергической реакцией организма на возбудителя. Провоцирующим фактором развития гломерулонефрита в сенсибилизированном организме является переохлаждение. Известны наследственные формы этого заболевания.
Среди небактериальных причин первичного гломерулонефрита могут быть алкоголь, лекарственные препараты.
По течению болезни различают острый, подострый и хронический гломерулонефрит; по локализации воспаления в клубочке – интракапиллярный и экстракапиллярный; по типу воспалительного процесса – экссудативный (серозный, фибринозный, геморрагический, смешанный) и продуктивный; в зависимости от распространенности процесса – диффузный и очаговый (фокальный) гломерулонефрит.
По механизму развития различают антительный и иммунокомплексный гломерулонефрит. Развитие антительного гломерулонефрита связано с действием антипочечных аутоантител. Иммунокомплексный гломерулонефрит связан с отложением на базальных мембранах клубочков иммунных комплексов, содержащих бактериальный антиген, которые вызывают развитие в клубочках иммунного воспаления. Иммунные комплексы в присутствии комплемента или антитела локализуются на базальной мембране капилляров и повреждают ее. В ответ возникает клеточная реакция, представленная пролиферацией мезангиоцитов, обладающих макрофагальными свойствами и вырабатывающих интер- лейкин-1 и фактор некроза опухоли. Фактор некроза опухоли дополнительно повреждает базальную мембрану и эндотелий капилляров клубочков, разрушая иммунные комплексы или антитела, и через тканевую тромбокиназу запускает механизм свертывания крови. Интерлейкин-1 вызывает хемотаксис нейтрофильных лейкоцитов и макрофагов, активирует Т-лимфоциты. Макрофаги выделяют тромбоцитарный фактор роста, способствующий пролиферации фибробластоподобных мезан-
301
гиоцитов и тромбоцитов, а также фактор пролиферации фибробластов, способствующий дальнейшему склеротическому процессу в клубочках и строме почки. Нейтрофильные лейкоциты фагоцитируют разрушенные иммунные комплексы, антитела и поврежденные фрагменты гломерул. Таким образом, в клубочках развивается иммунное воспаление, отражающее реакцию гиперчувствительности немедленного и замедленного типов. Реакция гиперчувствительности немедленного типа преобладает при остром и подостром гломерулонефрите, при хроническом – имеет место сочетание этих реакций, проявляющихся морфологически мезангиальными типами гломерулонефрита.
Особенностями поражения клубочков при антительном механизме является более глубокая деструкция базальных мембран капилляров, вплоть до их полного разрушения. Это приводит к появлению антител в просвете клубочков почек. В результате возникает пролиферация нефротелия с образованием «полулуний» (экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит). Этот механизм характерен для синдрома Гудпасчера (пневморенальный синдром), сопровождающегося одновременным поражением почек и легких. При этом в легких возникает пневмония с геморрагическим компонентом.
Клинически выделяют следующие формы гломерулонефрита: гематурическую, латентную, нефротическую (нефротический синдром), гипертоническую и смешанную.
Острый гломерулонефрит (острый постинфекционный гломерулонефрит, острый диффузный пролиферативный гломерулонеф-
рит) нередко связан со стрептококковой инфекцией, поэтому его называют постстрептококковым. Наиболее часто встречается у детей, хотя может быть и у взрослых. Возрастной пик лежит в диапазоне от 5 до 20 лет, чаще болеют лица мужского пола (соотношение мужчины и женщины – 2–3:1).
Острый постстрептококковый гломерулонефрит начинается обычно через 1–3 недели после возникновения стрептококковой ангины или через 3–6 недель после стрептококковой пиодермии. Клинически наблюдается острый нефритический синдром, для которого характерны внезапное развитие гематурии, протеинурии (обычно менее 2,5 г/сут), олигурии, артериальной гипертензии и отеков (преимущественно век).
Острый гломерулонефрит в настоящее время не приводит к смерти. Данные макроскопического исследования при остром гломерулонефрите были описаны много лет назад. При этом отмечали некоторое увеличение почек в размерах, а при наличии эритроцитов в просвете капсулы Шумлянского – Боумена или в канальцах – появление на разрезе красного крапа.
302
При световой микроскопии типична картина диффузного продуктивного интракапиллярного гломерулонефрита. Для него характерна инфильтрация клубочков многочисленными нейтрофильными лейкоцитами и эндокапиллярная гиперклеточность (пролиферация мезангиоцитов, эндотелиоцитов, инфильтрация клубочка моноцитами).
Длительность заболевания колеблется от 1,5 до 12 месяцев. Через 12 месяцев говорят об остром затянувшемся гломерулонефрите.
Исход острых гломерулонефритов, как правило, благоприятный.
Подострый гломерулонефрит (диффузный гломерулонефрит
сполулуниями, экстракапиллярный, быстро прогрессирующий, зло-
качественный), как правило, абактериальный. По механизму поражения почек – иммунокомплексный или антительный. Подострый гломерулонефрит также может быть при системной красной волчанке, синдроме Гудпасчера, узелковом периартериите.
Клинически характерно тяжелое течение со сверхвысокой активностью. Отмечается быстрое нарастание почечной недостаточности (часто необратимого характера), с развитием терминальной стадии ХПН в течение нескольких недель или месяцев.
Гистологически для подострого гломерулонефрита характерна пролиферация нефротелия капсулы клубочков в виде «полулуний» (рис. 103 на цв. вкл.), которые сдавливают клубочки почек (экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит). Базальные мембраны капилляров клубочков подвергаются очаговому некрозу, развиваются их микроперфорации. В просвете капилляров появляются фибриновые тромбы, фибрин через перфоративные отверстия попадает в просвет капсулы клубочков. Наличие фибрина в просвете капсулы клубочков способствует быстрой организации, возникают фиброэпителиальные «полулуния». Изменения клубочков сопровождаются белковой дистрофией эпителия канальцев, отеком и очаговой лимфогистиоцитарной инфильтрацией стромы.
Макроскопически почки при подостром гломерулонефрите увеличены, дряблые, корковый слой широкий, желтовато-коричневого цвета
скрасным крапом, пирамиды красного цвета (большая пестрая почка), иногда корковый слой бывает резко полнокровным и по цвету сливается с красными пирамидами (большая красная почка).
Подострый гломерулонефрит обычно заканчивается развитием острой или хронической почечной недостаточности.
Хронический гломерулонефрит характеризуется длительностью заболевания более 12 месяцев. Клиническая картина весьма полиморфна– отизолированногомочевогосиндромадонефротическогосиндрома. Этиология его неизвестна. Основным механизмом возникновения хронического гломерулонефрита является иммунокомплексный, реже – ан-
тительный.
303
Хронический гломерулонефрит бывает мезангиальным и фибропластическим, отдельной формой является болезнь Берже.
Мезангиальный гломерулонефрит подразделяется на 2 типа: мезан-
гиопролиферативный и мезангиокапиллярный.
Морфологическим субстратом мезангиопролиферативного гломерулонефрита является пролиферация мезангиоцитов, развивающаяся в ответ на отложение в мезангии IgА (болезнь Берже), IgG, IgM (не-IgA мезангиопролиферативный гломерулонефрит). При активации мезангиальных клеток увеличивается продукция ими мезангиального матрикса. Вследствие этого, а также из-за развития гиперклеточности пораженные клубочки при мезангиопролиферативном гломерулонефрите значительно увеличиваются в размерах.
Клинические проявления мезангиопролиферативного гломерулонефрита могут значительно варьировать. Наиболее характерным считается наличие гематурии (макроили микро-), которая может быть изолированной либо сочетаться с протеинурией разной степени выраженности. Нередко мезангиопролиферативный гломерулонефрит проявляется нефротическим синдромом. В целом заболевание характеризуется относительно доброкачественным течением и прогнозом, которые в основном зависят от морфологических изменений: наличия гломерулосклероза, выраженности мезангиальной пролиферации, в меньшей степени – от ее распространенности.
Мезангиокапиллярный гломерулонефрит (мебранозно-пролифера-
тивный гломерулонефрит) чаще встречается у детей старшего возраста, подростков и людей молодого возраста (в диапазоне от 7 до 30 лет). При световой микроскопии наряду с пролиферацией мезангиоцитов обнаруживаются расширение мезангия, отростки мезангиальных клеток выселяются на периферию сосудистых петель (мезангиальная интерпозиция), вызывая утолщение и расщепление базальной мембраны капилляров («рельсы», рис. 104, а, на цв. вкл.). Клубочки приобретают характерный лапчатый вид (рис. 104, б, на цв. вкл.). Различают три типа мебранозно-пролиферативного гломерулонефрита. При первом типе (80–85% всех случаев) отмечается субэндотелиальное отложение иммунных комплексов (преимущественно С3 и IgG или IgM), гиперплазия мезангиоцитов и расширение матрикса. Отмечается интерпозиция мезангиального матрикса между эндотелиальными клетками и базальной мембраной, что приводит к визуальному ее расщеплению и классическому виду «рельсов». При втором типе (болезнь плотных депозитов) электронно плотные депозиты, содержащие С3, частично замещают lamina densa базальной мембраны, которая выглядит утолщенной (характерный вид «ленты»). Третий тип встречается редко. Для него характерно отложение иммунных депозитов субэндотелиально, субэпите-
304
лиально, в мезангии. Клинически у части пациентов возникает как острый нефритический синдром с последующим рецидивированием гематурии и протеинурии, так и латентный, с протеинурией, гематурией, отеками. Значительно ухудшает прогноз дебют в виде нефротического синдрома, гломерулосклероз, а также увеличение объема интерстиция при морфометрическом исследовании биоптата.
Мезангиокапиллярный гломерулонефрит хуже по прогнозу, чем мезангиопролиферативный. Довольно часто и быстро он заканчивается хронической почечной недостаточностью.
Фибропластический гломерулонефрит представляет собой собира-
тельный тип. Может развиваться как исход любого морфологического типа гломерулонефрита. Характеризуется выраженными склеротическими изменениями – склероз гломерул, интерстициальный фиброз и атрофия канальцев (рис. 105 на цв. вкл.). При фибропластическом гломерулонефрите резко выражен тубулоинтерстициальный компонент. В зависимости от распространенности фибропластических изменений различают диффузный или очаговый фибропластический гломерулонефрит. Макроскопически почки уменьшены в размерах, поверхность их с мелкими западениями, консистенция плотная (вторично-смор- щенные почки). Клинически появляются и прогрессируют признаки хронической почечной недостаточности (ХПН).
Болезнь Берже (идиопатическая иммуноглобулин А нефропатия, IgA-нефропатия) является одной из ведущих причин гематурии и наиболее распространенным вариантом первичных гломерулопатий воспалительного характера. В различных странах IgA-нефропатия составляет от 5–10% до 40% в общей структуре гломерулонефритов. По исследованиям, проведенным у взрослых пациентов с болезнью Берже, хроническая почечная недостаточность развивается в 20–50% случаев
втечение 20 лет с момента постановки диагноза. У детей, особенно при раннем начале, большинство авторов оценивают прогноз как более благоприятный, чем у взрослых. В целом заболевание уже не считают однозначно доброкачественным, как это было принято ранее.
Это иммунокомплексное заболевание, о чем свидетельствует обнаружение в мезангии депозитов, содержащих С3-компонент комплемента. Активация системы комплемента подтверждается повышением уровня анафилотоксина С3а, а также активированного С3-компонента комплемента (actC3) в плазме у пациентов с IgA-нефропатией.
Уполовины пациентов с IgA-нефропатией повышен уровень IgA
всыворотке крови. Они могут быть моноспецифичными (например, аутоантитела – ревматоидный фактор класса IgA, антинуклеарные аутоантитела класса IgA), а также полиспецифичными. В патогенезе формирования IgA-содержащих мезангиальных депозитов играют роль
305
различные иммунологические нарушения. Обнаружены особенности структуры молекулы IgA1 при IgA-нефропатии. Отмечено, что у больных нарушается О-галактозилирование, вероятно в связи с дефектом β1,3-галактозилтрансферазы В-лимфоцитов. При этом дефекте может повышаться тропность IgA1 к фибронектину, ламинину и коллагену IV типа – основным компонентам мезангиального матрикса.
При световой микроскопии изменения в ткани почек при IgAнефропатии варьируют от минимальных до выраженных. Классически характерными для IgA-нефропатии считаются фокально-сегментарные (в отдельных сегментах части клубочков) изменения в виде мезангиальной пролиферации. Однако морфологические изменения могут включать и диффузную мезангиальную пролиферацию от минимальной до выраженной (диффузный мезангиопролиферативный гломерулонефрит), формирование «полулуний» (быстропрогрессирующий гломерулонефрит), а также склеротические изменения. Установлено, что изменения при светооптическом исследовании нефробиоптатов характеризуют лишь тяжесть и активность поражения, но не являются патогномоничными.
Основным признаком IgA-нефропатии является изолированное или преимущественное отложение в мезангии гломерул депозитов IgA, определяемое при иммунофлюоресцентном или иммуногистохимическом исследовании. Также могут обнаруживаться мезангиальные депозиты IgM, IgG и С3-компонента комплемента, окрашивание при этом менее интенсивное. При электронной микроскопии в мезангиальной области обнаруживают электронно-плотные депозиты, которые могут отличаться по размерам и плотности у разных пациентов. Депозиты могут также располагаться субэндотелиально и субэпителиально. Обычно они маленькие и плоские.
Под IgA-нефропатией первоначально подразумевали гематурический нефрит с рецидивами макрогематурии на фоне или сразу после перенесенной инфекции верхних дыхательных путей или желудочнокишечного тракта. С ростом числа наблюдений выяснилось, что в дебюте IgA-нефропатии могут отмечаться макрогематурия, изолированный мочевой синдром в виде микрогематурии и протеинурии, острый нефритический синдром, нефротический синдром, нефротический синдром с гематурией и гипертензией. Как правило, нарушения функции почек и гипертензия не отмечаются в начале заболевания. Однако они могут развиваться в дальнейшем, коррелируя с выраженностью протеинурии и возрастом возникновения заболевания. Прогноз более благоприятен у пациентов с рецидивирующей макрогематурией, нежели с изолированным мочевым синдромом в виде постоянной микрогематурии, которая практически всегда сочетается с протеинурией. Наибо-
306
лее тяжелые поражения почек выявляют у пациентов, у которых в дебюте заболевания отмечались нефритический или нефротический синдромы. При высокой активности процесса и формировании «полулуний» возможно быстропрогрессирующее течение IgA-нефропатии.
Прогноз IgA-нефропатии неоднозначен. Вероятность прогрессирования заболевания и развития хронической почечной недостаточности различны. В среднем каждый год после постановки диагноза почечная недостаточность развивается у 1–2% больных. Среди неблагоприятных прогностических факторов называют позднее начало заболевания, отсутствие макрогематурии, персистирующие гипертензию и протеинурию, выраженность микрогематурии, а также снижение скорости клубочковой фильтрации. Установлено, что степень протеинурии коррелирует с тяжестью поражения клубочков, а минимальная протеинурия илиееотсутствиеявляетсяблагоприятнымпрогностическимфактором. Морфологическими факторами, которые позволяют судить о прогнозе заболевания, являются распространенность и выраженность мезангиальной пролиферации (неблагоприятный прогноз отмечается при диффузной выраженной мезангиальной пролиферации), процент клубочков со склеротическими изменениями и формированием «полулуний»,
атакже выраженность тубулоинтерстициальных изменений.
13.1.2.Невоспалительные гломерулопатии
Вэту группу относятся амилоидоз почек, липоидный нефроз (нефропатия с минимальными изменениями), мембранозная нефропатия (мембранозный гломерулонефрит) и фокальный сегментарный гломерулярный склероз (гиалиноз).
Амилоидоз почек (хронический амилоидный нефроз) развивается как проявление приобретенного (вторичного) амилоидоза при хронических нагноительных заболеваниях, ревматоидном артрите, миеломной болезни. Протекает амилоидный нефроз в виде нескольких стадий.
Первая скрытая (или латентная) стадия морфологически проявляется отложением амилоидных масс в сосочках пирамид мозгового вещества, по ходу собирательных трубочек и в стенках кровеносных сосудов. Макроскопически почки не изменены.
Во второй (протеинурической) стадии амилоид откладывается на базальных мембранах канальцев и появляется в клубочках. Почки увеличены, плотные, на разрезе корковый слой матовый, мозговое вещество сального вида (большая сальная почка).
Третья (нефротическая) стадия характеризуется отложением амилоидных масс в мезангиуме капиллярных петель клубочков. Почки макроскопически увеличены, плотной консистенции, становятся воско-
видными («большая белая амилоидная почка»).
307
Четвертая (последняя, уремическая) стадия – проявляется нарастанием склеротических изменений клубочков и атрофических изменений, вследствие чего формируются «амилоидно сморщенные почки». Почки уменьшенывразмерах, плотные, срубцовымивтяжениями(нефросклероз).
Амилоидный нефроз может сопровождаться развитием нефрогеннойартериальнойгипертензии. БольныеумираютотХПН, реже– ОПН, бронхопневмонии, осложнений, связанных с подъемом артериального давления.
Липоидный нефроз (нефропатия с минимальными изменениями, болезнь минимальных изменений, нефротический синдром с минимальными изменениями, болезнь малых ножек подоцитов) является морфологической основой в более чем 70% случаев нефротического синдрома у детей до 10 лет и около 50% случаев – старше 10 лет. Изредка может наблюдаться и у взрослых. Существует взаимосвязь нефропатии с минимальными изменениями с приемом некоторых медикаментов (НПВС, пенициллины, рифампицин, интерферон), вирусными инфекциями, пищевой аллергией (атопией). Макроскопически почки увеличены, дряблые, кора широкая, желтого цвета, пирамиды полнокровные (большая желтая почка). При световой микроскопии клубочки выглядят нормальными, иногда обнаруживают минимальную мезангиальную пролиферацию. Может отмечаться жировая дистрофия проксимальных, реже дистальных канальцев, пенистые макрофаги в интерстиции. При иммуногистохимическом исследовании нефробиоптатов не обнаруживают признаков иммунных депозитов. Клубочковые изменения выявляются лишь при электронной микроскопии и заключаются в исчезновении отростков ножек висцеральных эпителиоцитов (подоцитов) («болезнь малых отростков подоцитов»). Наиболее часто заболевание начинается внезапно. Появляются массивная протеинурия, чаще всего селективная, и нефротический синдром, который представляет собой симптомокомплекс, включающий массивную протеинурию (белок > 50 мг/кг·сут), гипоальбуминемию (сывороточный альбумин < 30 г/л), гиперлипидемию и гиперхолестеринемию (сывороточный холестерин > 180 мг/дл), генерализованные отеки с/без олигурии. Гипертензия отмечается редко, функция почек, как правило, не страдает. Прогноз при данной форме благоприятный, что обусловлено высокой частотой достижения лекарственно-индуцированной ремиссии и коротким протеинурическим периодом. В редких случаях при прогрессировании процесса возможно развитие фокального сегментарного гломерулярного склероза (гиалиноза) с хронической почечной недостаточностью.
При мембранозной нефропатии, которую иногда называют мем-
бранозным гломерулонефритом (в то время как воспалительные изменения отсутствуют), почки увеличены, бледно-розовые, реже – жел-
308
товатые. Поверхность их гладкая. Это наиболее частая причина нефротического синдрома у взрослых. Этиология заболевания неизвестна. Заболевание связывают с засорением почечного фильтра циркулирующими иммунными комплексами с неизвестным антигеном. Отсутствие воспалительных изменений на отложение иммунных комплексов объясняют наследственным или приобретенным дефицитом рецепторов мезангиальных макрофагов.
Микроскопически отмечается равномерное утолщение базальной мембраны клубочков (рис. 106 на цв. вкл.) вследствие отложения в ней иммунных комплексов, которые образуют в сторону подоцитов так называемые шипики, выявляемые при серебрении. В дальнейшем происходит слабая пролиферация клеток мезангия и склероз клубочков.
Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) – клинико-
морфологический синдром с различными причинами и патогенетическими механизмами. ФСГС может формироваться при прогрессировании ряда первичных гломерулопатий, таких как болезнь Берже, мезангиопролиферативный гломерулонефрит. При большинстве вариантов ФСГС гломерулосклероз отмечается в отдельных клубочках, в которых поражена часть сегментов. В ряде случаев обнаруживают коллапс капиллярных петель клубочка и гипертрофию и пролиферацию висцеральных эпителиоцитов, глобальный гломерулосклероз и выраженные тубулоинтерстициальные изменения (коллабирующая гломерулопатия). Часто обнаруживают фокальные атрофию канальцев и интерстициальный фиброз. При иммуногистохимическом исследовании нефробиоптатов неизмененные клубочки могут быть слабопозитивны на мезангиальный IgM, а в склерозированных клубочках непостоянно обнаруживаются С3-, С1q-, IgM-депозиты. Электронномикроскопические признаки неспецифичны для ФСГС. Основное проявление – неселективная протеинурия, не-нефротическая (1–2 г/сут) или массивная, сопровождаемая полным или неполным симптомокомплексом нефротического синдрома. Гематурия отмечается примерно у половины пациентов с ФСГС. Часто наблюдаются повышение АД и снижение почечных функций. При ФСГС высока частота стероидрезистентности. Поэтому заболевание характеризуется длительным персистированием массивной протеинурии. Течение прогрессирующее с частым исходом в хроническую почечную недостаточность.
13.2. Тубулопатии
Тубулопатии– заболеванияпочекспреимущественнымпервичным поражением канальцев.
309
По этиологии тубулопатии также можно разделить на приобретенные и наследственные. По характеру процесса – на некротизирующие и обструктивные. Приобретенные некротизирующие тубулопатии представлены некротическим нефрозом, приобретенные обструктивные тубулопатии – подагрической и миеломной почкой. Наследственные тубулопатии представляют собой группу энзимопатий детского возраста. Сюда относят тубулопатию с полиурическим синдромом, тубулопатию с нефролитиазом и нефрокальцинозом, фосфат-диабет, синдром Олбрайта.
13.2.1. Острая почечная недостаточность
Острая почечная недостаточность (некротический нефроз) –
синдром или осложнение различных заболеваний, морфологически проявляющийся некрозом эпителия канальцев почек и тяжелыми нарушениями почечного кровообращения.
Острый некротический нефроз возникает в результате отравлений (соли тяжелых металлов, сулема, этиленгликоль, яд грибов и т.д.). Является морфологическим проявлением или осложнением тяжелых инфекций (холера, брюшной тиф и др.), ДВС-синдрома, бактериального шока и других шоковых состояний. Может осложнять течение заболеваний печени (гепато-ренальный синдром), возникать при массивных травматических повреждениях (синдром длительного сдавления), обширных ожогах, массивном гемодиализе («гемолитическая» почка).
Частой причиной ОПН (особенно у маленьких детей) является гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера), который характеризуется гемолитический анемией, тромбоцитопенией, микроангиопатией и развитием ОПН. Синдром гетерогенен, существуют наследственные и приобретенные формы, возможна наследственная предрасположенность. Описаны семейные случаи. В настоящее время установлено, что в этиологии болезни наиболее важную роль играет веротоксинпродуцирующая кишечная палочка, являющаяся частой причиной геморрагического колита, предшествующего развитию синдрома.
Воснове патогенеза некротического нефроза лежит нарушение почечного кровообращения, которое проявляется спазмом сосудов коры почек и сбросом основного кровотока на границе коры и мозгового вещества в вены по почечному шунту (шунт Труета).
Всвоем развитии некротический нефроз проходит несколько стадий.Начальная (шоковая) стадия проявляется выраженным полно-
кровием интермедиарной зоны и пирамид, ишемией коркового слоя. Макроскопически почки увеличены в размерах. Капсула напряжена, при разрезе сползает с коркового вещества. Кора набухшая, бледная, контрастирует с темно-красными пирамидами. Микроскопически
310