2 курс / Гистология / Клиническая патология

НЭО G2 обычно крупнее (2-3 см и более), в капсуле или с прерывистой капсулой, реже без капсулы. В них можно встретить участки «диффузного» или солидного строения, с крупными, плохо очерченными трабекулами, цепочками и цугами, замурованными в обильной гиалинизированной или фиброзной строме. Клеточная атипия

слабо или умеренно выраженная, ядра гиперхромные, с отчетливыми ядрышками, ядерно- цитоплаз-матическое отношение, митотический индекс и индекс пролиферативной активности, по сравнению с НЭО G1, повышены (более 2 митозов в 10 РПЗ и более 3% Ki67-позитивных клеток). Недифференцированные НЭК ПЖ G3 встречают очень редко, это агрессивные опухоли, которые по экспрессии гормонов и клинической симптоматике очень разнообразны. По последним данным, большинство НЭК ПЖ (61%) составляют КК НЭК, а медиана выживаемости пациентов не превышает 11 мес. Для них характерна инвазия сосудов и нервов, окружающих органов и тканей и наличие отдаленных метастазов. МК НЭК ПЖ по строению аналогичны соответствующим опухолям легкого, а их метастазы в ПЖ дифференцируют по отсутствию в клетках экспрессии TTF-1. КК НЭК ПЖ следует дифференцировать с такими первичными опухолями ПЖ, как ацинарноклеточная карцинома, солидно-псевдопапиллярная опухоль и АК, а также с метастазами опухолей других органов. Смешанные аденонейроэндокринные карциномы ПЖ - опухоли, в которых и в первичной опухоли, и в метастазах сочетаются два или более гистогенетически и иммунофенотипически различных компонента - протоковый, ацинарный и эндокринный, причем эндокринный компонент должен составлять не менее 30% всей ткани опухоли. Диагноз смешанной карциномы ставят только после ИГХисследования. Прогноз для таких карцином определяют с учетом их наиболее злокачественного компонента (экзокринного).

Функционирующие НЭО ПЖ. Инсулиномы ПЖ составляют 70-75% всех функционирующих опухолей ПЖ и вызывают характерный гиперфункциональный гипогликемический синдром, а их клетки в большом количестве продуцируют инсулин (рис. 15.17, а, см. цв. вклейку). Гипогликемический синдром характерен триадой симптомов Уиппла: 1) гипогликемия; 2) снижение уровня глюкозы в сыворотке

крови <3 ммоль/л; 3) устранение первых 2 симптомов при приеме глюкозы. В 1-5% случаев встречают инсулиномы экстрапанкреатической локализации. Примерно 80-90% инсулином диагностируют по клинической картине и биохимическим показателям (существенному увеличению уровня инсулина, проинсулина и С-пептида в сыворотке крови и низкому уровню глюкозы). Гастриномы ПЖ (рис. 15.17, б, см. цв. вклейку) вызывают синдром Золлингера-Эллисона - тяжелое рецидивирующее течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, обусловленное неконтролируемой секрецией опухолью гастрина. Гастриномы ПЖ в 75% случаев локализованы в головке железы и обладают более злокачественным биологическим потенциалом, чем гастриномы двенадцатиперстной кишки.

В гастри-номах ПЖ чаще, чем в других НЭО ПЖ, наблюдают инвазию нервов. Примерно

в50% гастри-ном ПЖ, кроме гастрина, секретируются и другие гормоны - ПП, глюкагон, инсулин. Гастрин-продуцирующие клетки можно встретить и в муци-нозно-кистозных опухолях ПЖ и яичников, но при них обычно не возникает СЗЭ. Глюкагономы ПЖ не всегда вызывают гиперфункциональный синдром Маллисона с симптомами некротической мигрирующей эритемы (в 70% случаев), стоматита, снижения веса (65% случаев), сахарного диабета (50% случаев), венозного тромбоза (10-15% случаев), депрессии, диареи. Уровень глюкагона в сыворотке пациентов может вырасти в 10-20 раз. Это обычно медленно растущие НЭО, а гиперфункциональный синдром иногда возникает только тогда, когда они достигают больших размеров и (или) дают метастазы, чаще всего

впечень. Большинство глюкагоном локализовано в хвосте ПЖ, имеют трабекулярное строение, а пропорция глюкагон-продуцирующих клеток в разных опухолях варьирует в очень широких пределах. Соматостатиномы ПЖ встречают еще реже, чем глюкагономы, они составляют до 1% всех НЭО ПЖ (рис. 15.17, в, см. цв. вклейку), обычно имеют

Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/

ТК и АК образуют группу высокодифференци-рованных НЭО низкой и промежуточной степени

злокачественности, а мелкоклеточные и крупноклеточные НЭК - группу низкодифференцирован-ных опухолей высокой степени злокачественности. Наиболее значимые критерии определения степени злокачественности НЭО легкого и тимуса - мито-тический индекс (МИ), индекс пролиферативный активности, наличие некрозов (табл. 15.8). Эти критерии имеют важное клиническое значение и прогностическую ценность. Индекс пролифератив-ной активности Ki67 - важный дополнительный параметр НЭО легкого и тимуса, который включен только в последнюю классификацию ВОЗ 2015 г. Целесообразность использования данного маркера приобретает особое значение при исследовании малых биопсийных образцов, где очень сложно определить МИ.

ТК и АТК имеют сходные морфологические признаки с высокодифференцированными НЭО ЖКТ и ПЖ, их различают главным образом по референсным значениям индекса пролифера-тивной активности или выраженности некрозов. Высокодифференцированные НЭО легкого и тимуса, ТК и АТК имеют типичную гистологическую структуру: органоидную, трабекулярную или инсулярную с тонкой фиброваскулярной стромой, опухолевые клетки формируют цепочки, периферические «палисады» и розетки. Клетки округлой, овальной или веретеновидной формы со светлой, темной или эозинофильной, узкой или умеренно развитой цитоплазмой и круглыми ядрами с незаметными ядрышками и характерным гранулярным хроматином типа «соль и перец». НД МК НЭК и КК НЭК легкого и тимуса по особенностям строения практически не отличают от соответствующих опухолей других локализаций (см. табл. 15.8).

Нейроэндокринные опухоли легких. НЭО бронхо-пульмональной системы по частоте встречаемости стоят на втором месте после НЭО пищеварительной системы. Карциноиды легких по большинству клинических и морфологических особенностей соответствуют НЭО других органов. Бронхопульмональные НЭО образуют крайне разнородную группу в отношении их биологического потенциала и клинических проявлений. Эти опухоли в зависимости от гормональной активности и клинической симптоматики подразделяют на функционирующие и нефункционирующие, но функциональная классификация по типу гормональной продукции для этих опухолей отсутствует. Самый частый гипрефункциональный синдром НЭО этой локализации - эктопический синдром Кушинга, обусловленный продукцией опухолью АКТГ. Большинство из них - спорадические новообразования, но в 5-15% случаев они могут быть частью синдрома MЭН-1. Бронхопульмональные НЭО составляют, по последним данным, 27% всех типов НЭО и примерно 20-25% общего числа злокачественных опухолей легкого. Мелкоклеточная

Таблица 15.8. Критерии дифференциальной диагностики и определения степени злокачественности для НЭО легкого и тимуса

Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/

также с TTF-1 (тироид-транс-крипционным фактором 1) (рис. 15.18, е, см. цв. вклейку) и отрицательная - с цитокератина-ми 1, 5, 10, 14. Бронхопульмональные НЭО могут быть позитивны к гликопротеинам и пептидным гормонам, таким как соматостатин, холецистоки-нин, кальцитонин, серотонин, АКТГ, меланин-стимулирующий, антидиуретический и другие. При исследовании метастазов высокодифферен-цированных НЭО без выявленного первичного очага чаще всего используют CDX2 и TTF-1. ТТF-1 положителен в подавляющем большинстве крупноклеточных НЭК и мелкоклеточных НЭК легких, в отличие от АТК, где этот маркер выявляют значительно реже, и ТК, где его встречают реже всего (до 10% случаев), он также позволяет различить наиболее частые источники метастатических опухолей - ЖКТ, ПЖ и тимус. Однако надо помнить, что хотя для подавляющего большинства мелкоклеточных НЭК легкого характерна экспрессия TTF-1, этот маркер также экспрессируется в определенной пропорции внелегочных мелкоклеточных НЭК (44-80%), включая мелкоклеточные НЭК простаты, мочевого пузыря, шейки матки и ЖКТ. Смешанные нейроэндокринно-не-нейроэндокринные карциномы легких (СНЭОЛ) - гистологически гетерогенная группа преимущественно низкодифференциро-ванных карцином. В этих опухолях преобладает нейроэндокринный компонент, иногда в сочетании с другими компонентами - плоскоклеточной карциномой, АК или саркомой. Все компоненты СНЭОЛ при ИГХ-исследовании выявляют с помощью соответствующих маркеров.

НЭО тимуса и средостения. НЭО тимуса имеют морфологические характеристики идентичные НЭО легких и других локализаций (рис. 15.18, ж, см. цв. вклейку). Они составляют до 3% общего числа НЭО всех анатомических локализаций и до 5% всех новообразований переднего средостения. Эти опухоли могут возникать в любом возрасте и, как и другие опухоли тимуса, их чаще наблюдают у мужчин, чем у женщин (3:1). Первичные НЭО тимуса и средостения в США выявляют с частотой 0,01:100000 в год. В 5-15% случаев они могут возникать в рамках синдрома МЭН-1. Большинство НЭО тимуса и средостения растут бессимптомно, их выявляют случайно или при появлении клинических симптомов, обусловленных поздней стадией заболевания - чаще всего дискомфорт в позвоночнике, одышка, кашель.

На момент диагностики часто существуют метастазы, в том числе отдаленные. Из гиперфункциональных синдромов при НЭО тимуса чаще других возникает эктопический синдром Кушинга (рис. 15.18, з, и, см. цв. вклейку).) или синдром акромегалии, обусловленный продукцией гормона роста. Происхождение первичных НЭО средостения до сих пор неясно, по некоторым данным, их источником могут быть клетки Кульчицкого. НЭО тимуса и средостения обычно крупные (2-20 см), хорошо ограниченные, мягкие, темно-коричневые, эластичные образования, с гомогенной дольчатой поверхностью. Иногда встречают фокусы гемор-рагий и некрозы. Высокодифференцированные ТК и АТК и низкодифференцированные мелко- и крупноклеточные НЭК по особенностям строения и иммунофенотипа существенно не отличают от соответствующих опухолей легкого. ИГХ-алгоритм для НЭО тимуса включает обычные нейроэндокринные маркеры и маркеры, позволяющие исключить тимому, параганглиому, лимфо-му, карциному паращитовидных желез, медуллярный рак щитовидной железы. В отличие от НЭО легких, в НЭО тимуса обычно отсутствует экспрессия TTF-1, но часто наблюдают экспрессию PAX8. Высокодифференцированные НЭО тимуса по сравнению с соответствующими опухолями легких и бронхов обладают более агрессивным клиническим течением. Пятилетняя выживаемость при крупноклеточных НЭК тимуса составляет 15-57%, а для МК НЭК - около 5%. Самый неблагоприятный фактор прогноза - наличие отдаленных метастазов в легкие, кости, яичники у женщин, мягкие ткани, головной мозг.

РЕДКИЕ НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ

Нейроэндокринные опухоли полости носа, пара-назальных синусов и основания черепа.

ICD-0 code

Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/

соматостатин, бомбезин, а также могут экспрессировать TTF-1, ЦК, эпителиальный мембранный антиген (ЭМА).

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЖЕНСКИХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ОРГАНОВ

НЭО женских репродуктивных органов представляют собой целый спектр опухолей с различными клиническими проявлениями, прогнозом и морфологическими особенностями, которые составляют около 2% всех опухолей этой локализации. Они могут быть функционирующими и продуцировать различные эктопические гормоны или клинически нефункционирующими. Основная диагностическая проблема - дифференцировать первичные НЭО этих органов от метастазов соответствующих опухолей других органов и в первую очередь карциноидов тонкого и толстого кишечника. Градация по степени дифференцировки опухолей этих органов, или Grade, до сих пор не разработана, что обусловлено их редкостью, сложностью выявления и доказательства их первичного происхождения. Поэтому для удобства в практической работе часто используют классификацию, разработанную для НЭО легких -

ТК, АТК, МК НЭК и КК НЭК, что не совсем

верно, поскольку соответствующие нормальные клеточные аналоги у них разные. Фокальную ней-роэндокринную дифференцировку встречают в различных эпителиальных опухолях: в муциноз-ных и серозных карциномах яичников, опухолях Бреннера, АК эндометрия и некоторых других, но нейроэндокринную дифференцировку в них выявляют в небольшой популяции опухолевых клеток. В норме рассеянные нейроэндокринные клетки содержатся в эпителии женских репродуктивных органов, поэтому часть первичных НЭО могут происходить непосредственно из них или их предшественников, а часть могут быть одним из компонентов тератом.

Нейроэндокринные опухоли яичников. Эти опухоли пока не представлены в классификации ВОЗ. В яичниках встречают высокодиф-ференцированные НЭО (карциноиды), а также НД НЭК 2 типов - гиперкальцимического и легочного типа. В редких наблюдениях описаны также первичные крупноклеточные НЭК яичников. Высокодифференцированные карциноиды яичников альвеолярного и трабекулярного строения почти не отличаются от соответствующих карци-

ноидов ЖКТ. Большинство первичных карцино-идов яичников возникают у женщин в возрасте менопаузы и в трети случаев они могут вызывать карциноидный синдром, поэтому всегда следует дифференцировать с метастазами карциноидов тонкого кишечника - наиболее частые причины этого синдрома. К тому же карциноиды тонкого и толстого кишечника у женщин часто дают метастазы в яичники, и это всегда сложная диагностическая проблема, которая требует тщательного клинического обследования пациенток. Метастазы карциноидов обычно бывают билатеральными и имеют вид четких узлов, в то время как первичные опухоли чаще растут в виде солитарного узла и могут не иметь четких границ. Как и карциноиды кишечника Grade 1 и 2, карциноиды яичников имеют низкую митотическую и пролиферативную активность. Изредка встречают первичные муци-нозные (бокаловидно-клеточные) карциноиды яичников. Очень важны при дифференцировке метастазов карциноидов кишечного происхождения и первичных карциноидов яичников такие маркеры кишечного происхождения, как CDX-2 и виллин. Однако около 20% первичных карци-ноидов яичников могут экспрессировать CDX-2, но только в небольшой пропорции ядер клеток опухоли, а не в 90-100%, как это наблюдают в кар-циноидах кишечника. Первичные мелкоклеточные НЭК яичников гиперкальциемического типа иногда расценивают как недифференцированные карциномы. Тут основной критерий - ИГХ-выявление положительной реакции большинства клеток с нейроэндокринными маркерами (СИН, ХрА и CD56). Обычно это солитарные образования из мелких клеток с диффузным типом роста, иногда с наличием фолликулоподобных структур с эози-нофильным секретом и многочисленными митозами.

Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/

кринная карцинома (8041/3), крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (8013/3), опухоль из клеток Меркеля (8247/3)].

В вульве встречают низкодифференцированную мелкоклеточную НЭК и крупноклеточную НЭК Grade 3, которые могут достигать крупных размеров (до 10 см), а выживаемость пациенток редко превышает 2 года. Описан также очень редкий вариант светлоклеточной НЭК. Первичные мелкоклеточные НЭК влагалища и НЭК из клеток Меркеля встречают исключительно редко, обычно они имеют характерное для подобных опухолей строение (они описаны ниже).

Нейроэндокринные опухоли молочной железы [ICD-0 codes (Классификация ВОЗ 2012 г.). Нейроэндокринная опухоль, высокодифференци-рованная (8246/3), нейроэндокринная опухоль, низкодифференцированная (8041/3), инвазивная карцинома молочной железы с нейроэндокринной дифференцировкой (8574/3)].

Первичные карциномы МЖ с нейроэндокрин-ной дифференцировкой встречают редко, они составляют до 1% всех типов рака МЖ и чаще всего развиваются у пожилых пациенток (в возрасте 60-70 лет). Впервые опухоли МЖ, которые по строению напоминали обычные карциноиды, описали в 1977 г. Cubilla и Woodruff. В течение долгих лет о существовании этой нозологической группы опухолей МЖ велись дискуссии, но окончательно разрешить их удалось с помощью применения ИГХ-метода, который убедительно доказал их нейроэндокринную природу. Впервые НЭО МЖ были включены в классификацию ВОЗ в 2003 г. как опухоли с морфологическими признаками, сходными

сНЭО (карциноидами) ЖКТ и легких. В следующей классификации ВОЗ 2012 г. терминология была унифицирована и были выделены 3 основные категории: 1) НЭО МЖ, высокодиф-ференцированные; 2) НЭК, низкодифференциро-ванная мелкоклеточная НЭК МЖ; 3) инвазивная карцинома МЖ с нейроэндокринной дифферен-цировкой. В настоящее время диагноз ставят на основании морфологических признаков НЭО, сходных

сморфологией НЭО ЖКТ и легких, определения ИГХ-методом нейроэндокринной дифференцировки опухоли не менее чем в 50% опухолевых клеток. Высокодифференцированные НЭО МЖ по морфологическому строению напоминают соответствующие опухоли ЖКТ и по особенностям строения относят к Grade 1 и 2, они обычно образованы из солидных и трабекуляр-ных, реже - железистых структур из плазмацитоидных, веретеновидных или светлых клеток с обильной цитоплазмой, ядрами с

хроматином по типу «соль и перец». Первичные низкодифферен-цированные мелкоклеточные НЭК МЖ встречают очень редко, по строению и иммунофенотипу они подобны соответствующим опухолям легкого и других органов, образованы из мелких клеток с узкой цитоплазмой, гиперхромными ядрами без видимых ядрышек, с многочисленными митозами, апоптозами, некрозами и crush-артефактами. На момент диагностики у пациенток обычно уже существуют многочисленные, в том числе отдаленные, метастазы. Инвазивная карцинома МЖ с нейро-эндокринными признаками -

это гетерогенная группа опухолей с различной морфологией, которая часто не имеет характерных структур, типичных для истинных НЭО, но в которой существует компонент

снейроэндокринной дифференцировкой. До 30% карцином МЖ специфического и неспецифического типа могут содержать нейроэндокрин-ный компонент, который обычно не выявляют, так как специальное ИГХ-исследование с нейроэндокринными маркерами при диагностике этих типов опухолей обычно не проводят. Нейроэндокринный компонент чаще встречают в муцинозных, солидно-папиллярных карциномах МЖ, реже в дольковых карциномах и карциномах неспецифического типа (протоковых). Панель для диагностики НЭО МЖ включает общие нейроэндокринные маркеры (СИН, ХрА, CD56) (рис. 15.19, см. цв. вклейку). Обычно в НЭО МЖ выявляют большое количество рецепторов к эстрогену и прогестерону (с интенсивностью 8-9 баллов) и отсутствие экспрессии HER-2/ neu.

Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/