2 курс / Гистология / Клиническая патология

симптомы, обусловленные продукцией разнообразных эктопических или генетически модифицированных гормональных продуктов. Значительные различия в прогнозе и лечебных подходах к различным типам НЭО требуют точной морфологической верификации диагноза.

ИГХ-алгоритм дифференциальной диагностики НЭО обязательно включает общие нейроэн-докринные маркеры - синаптофизин (СИН), Хромогранин А (ХрА) и СD56, иногда при диагностике метастазов неизвестной первичной локализации необходимо дополнительно использовать спектр цитокератинов разных молекулярных весов и органотканеспецифические маркеры - TTF-1, CDX-2, villin, PAX8 и некоторые другие (о которых будет сказано в соответствующих разделах). НЭО бывают клинически нефункционирующими или функционирующими, когда развиваются гиперфункциональные эндокринные синдромы (табл. 15.4). Для определения функционального типа НЭО дополнительно используют панель маркеров к пептидам и (или) аминам, обладающим активностью гормонов - инсулину, глюкагону, соматостатину, гастрину, серо-тонину, вазоактивному интестинальному полипептиду, панкреатическому полипептиду, АКТГ, кальцитонину, пролактину, паратгормону, гормону роста и ряду других. НЭО верифицируют как «инсулиному», «глюкагоному», «гастрино-му», «карциноид», «випому» и т.д. в тех случаях, когда у пациентов отмечена не только гиперсе-

креция соответствующего гормона, но и клинически соответствующий гиперфункциональный синдром (см. табл. 15.4). Если же клинический синдром отсутствует, то НЭО следует верифицировать как «клинически нефункционирующую инсулин-продуцирующую», «глюкагон-проду-цирующую», «гастрин-продуцирующую» или без выявленного гормона. Подобные опухоли долгое время могут не давать явных симптомов гиперфункциональных синдромов, которые в ряде случаев могут проявляться только на поздних стадиях опухолевого роста - при достижении критических размеров и (или) возникновении метастазов, а иногда у больных наблюдают только биохимические признаки функционального синдрома с прогрессивным увеличением уровня гормона в сыворотке крови. Клетки некоторых НЭО продуцируют одновременно несколько гормонов, поэтому диагноз базируют на наличии характерного гиперфункционального синдрома и выявлении доминирующей популяции эндокринных клеток, которая составляет не менее 50% всех клеток опухоли. Важная информация о функциональном статусе НЭО может быть получена при изучении анамнеза пациента.

Таблица 15.4. Основные эндокринные синдромы функционирующих нейроэндокринных опухолей

незаметные ядрышки (рис. 15.12, а, см. цв. вклейку). Слабое развитие цитоплазмы часто создает впечатление опухоли из «голых» ядер, что обусловлено разрушением клеток и почти полным отсутствием цитоплазмы и получило название феномена Azzopardi. Кроме того, характерный гистологический признак мелкоклеточных НЭК - Crush-артефакты, связанные с разрушением клеток при взятии биопсий. Зоны диффузного роста могут сочетаться с типичными «карциноидными» структурами. Для этих опухолей характерны обширные зоны некроза и высокая митотическая и пролиферативная активность. Крупноклеточные НЭК любой локализации обычно построены из клеток крупного и среднего размера с низким ядерно-цитоплазмати-ческим соотношением, значительной ядерной ати-пией, мультифокальными или комедо-подобными некрозами, большим числом митозов. В отличие от мелкоклеточных, для крупноклеточных НЭК характерно наличие в клетках четко видимого ядрышка (рис. 15.12, б, см. цв. вклейку). Предварительный диагноз НЭО может быть поставлен на основании клинической картины и характерного морфологического строения опухоли при гистологическом исследовании препаратов, окрашенных ГЭ. Для постановки окончательного диагноза часто необходимо проведение ИГХ-исследования, которое включает 3 этапа: 1) верификация нейроэндокринных и смешанных эндо-экзокринных новообразований; 2) определение степени дифференцировки опухолевых клеток и Grade НЭО; 3) определение функционального типа НЭО в зависимости от секретируемых продуктов. В частности, в ЖКТ существуют 15 типов эндокринных клеток, продуцирующих разные гормоны, из которых могут развиваться разные типы НЭО. Клетки высокодифференцированных НЭО обычно интенсивно экспрессируют нейро-эндокринные маркеры НЭК и обладают как разнообразием морфологических структур, так и имму-нофенотипическим полиморфизмом. Поэтому отдельные метастазы таких опухолей могут существенно отличаться и друг от друга, и от первичной опухоли по степени дифференцировки клеток и по их иммунофенотипу: в них иногда встречают участки типичной аденокарциномы, плоскоклеточной карциномы, одновременно мелко- и крупноклеточные НЭК и т.п. Интенсивная мембранная реакция с CD56 - очень важная характеристика мелкоклеточных НЭК, ее наблюдают в 90-100% случаев. Индекс пролиферативной активности Ki67 в них обычно самый высокий среди всех типов НЭО - 50-100% (в среднем 70-90%). Интерпретировать ИГХ-данные следует в контексте соответствующей морфологической структуры опухоли. Клетки НЭК в подобных участках могут экспрессировать маркеры соответствующих типов злокачественных опухолей ЖКТ.

Учитывая все сказанное, диагностика НЭК только по метастазу опухоли без известного первичного очага или материалу пункционной биопсии может приводить к диагностическим ошибкам. Диагноз НЭК надо ставить с большой осторожностью, и любые сомнения в диагнозе, особенно когда он противоречит клинической картине заболевания, требуют проведения дополнительных клинических и ИГХ-исследований с использованием более широкой панели маркеров. Крупноклеточные НЭК следует дифференцировать с недифференцированными и недифференцированные - с ненейроэндокринными карциномами. Мелкоклеточные НЭК любой локализации по строению мало отличаются. Чаще этот тип НЭО встречают в легких, поэтому в сложных случаях следует использовать дополнительные ткане-специфические маркеры - TTF-1 (специфичный для большинства НЭО легкого), CDX-2 и виллин (специфичные для большинства НЭО кишечника) или др.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Большая часть нейроэндокринных опухолей человека (почти 70%) возникают в органах пищеварения. Последняя классификация НЭО ЖКТ (ВОЗ, 2010 г.) делит эти опухоли в соответствии с локализацией, клиническими проявлениями, степенью дифференцировки, биологическим потенциалом опухолевых клеток и прогнозом (табл. 15.5).

Таблица 15.5. Классификация НЭО желудочно-кишечного тракта (ВОЗ, 2010)

встречают редко, чаще у мужчин, чем у женщин (в соотношении 6:1), в возрасте 60-70 лет, они составляют примерно 0,04-0,05% всех НЭО ЖКТ. Обычно это крупные опухоли (до 4 см), которые локализованы в дистальном отделе пищевода и, как правило, не дают гиперфункциональных эндокринных синдромов, хотя очень редко может возникнуть карциноидный синдром и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. НЭО G1 этой локализации встречают реже, чаще - НЭО G2, которые обычно имеют вид крупных изъязвленных образований с инвазив-ным ростом и наличием синхронных метастазов. Самый распространенный тип НЭО пищевода - мелкоклеточные НЭК (7888%), которые из всех органов ЖКТ наиболее часто встречают именно в пищеводе (рис. 15.13, см. цв. вклейку). Они обычно локализованы в дистальном отделе или нижней трети пищевода, где в норме

содержится больше всего нейроэндокринных клеток, образованы из вытянутых овсяновидных или веретено-видных, иногда с примесью гигантских клеток. Клетки мелкоклеточных НЭК обычно экспресси-руют общие нейроэндокринные маркеры - СИН

(100%), CD56 (более 90%), ХрА (более 60%), иногда р63 (более 50%), TTF-1 (более 70%), CD117 (более 80%), HER-2/neu (более 10%) и р16 (более 80%). Смешанные аденонейроэндокринные карциномы пищевода - большая редкость. Прогноз НЭО пищевода зависит от Grade и наличия метастазов. Более благоприятный прогноз в тех случаях, когда опухоль имеет небольшие размеры (до 1 см) и не выходит за пределы слизистой оболочки. Считают, что мелкоклеточные МК НЭК пищевода имеют еще более агрессивный биологический потенциал, чем аналоги в легких, а самый частый симптом - дисфагия. Первичные НЭК пищевода следует дифференцировать с метастазами других опухолей, чаще всего с карциномой молочной железы (МЖ) и легких, реже - с меланомой и рядом других.

Нейроэндокринные опухоли желудка [ICD-0 code: Нейроэндокринная опухоль (НЭО):

НЭО

G1 (карциноид) (8240/3); НЭО G2 (8249/3).

Нейроэндокринная карцинома (НЭК) (98246/3): крупноклеточная НЭК (8013/3); мелкоклеточная НЭК (8041/2; смешанная аденонейроэндокрин-ная карцинома (САНЭК или MANEC) (8244/3)]. По функциональной активности их подразделяют: EC-клеточная, серотонин-продуцирующая НЭО (карциноид) (8241/3), гастрин-продуцирующая

НЭО (гастринома) (8153/3).

Частота НЭО желудка в США с 2-3% в 1950 г. возросла до 6% в 2007 г. Однако, по данным эндоскопических биопсий, истинная частота НЭО желудка значительно больше и может достигать

11-42% всех НЭО ЖКТ. Основные типы НЭО

желудка представлены в табл. 15.7.

НЭО желудка I типа, или ECL-клеточные опухоли, - самая многочисленная группа НЭО этой локализации (см. табл. 15.7). Обычно это небольшие округлые, полиповидные, множественные образования, которые не дают эндокринных синдромов (рис. 15.14, а, б, см. цв. вклейку). При ИГХ-исследовании с использованием нейроэндо-кринных маркеров в окружающей слизистой оболочке желудка выявляют эндокринно-клеточную гиперплазию с заметным увеличением в ней, по сравнению с нормой, числа эндокринных клеток, что, по-видимому,- фон для возникновения множественных НЭО. ECL-клеточные НЭО желудка обычно продуцируют гистамин, имеют хороший прогноз, и в большинстве случаев их удаляют эндоскопическим методом. Опухоли размером более 2 см могут давать метастазы в регионарные лимфатические узлы. НЭО желудка II

Нейроэндокринные опухоли области Фатерова соска [ICD-0 code: Нейроэндокринная опухоль

(НЭО): НЭО G1 (карциноид) (8240/3) и НЭО G2

(8249/3). Нейроэндокринная карцинома (НЭК) (8246/3): крупноклеточная НЭК (8013/3) и мелкоклеточная НЭК (8041/3). Смешанная адено-нейроэндокринная карцинома (САНЭК (8244/3). EC-клеточная, серотонин-продуцирующая НЭО (8241/3). Ганглиоцитарная параганглиома (8683/3). Соматостатин-продуцирующая НЭО (8156/3)]. НЭО Фатерова соска (ФС) составляют до 20% НЭО дуоденального происхождения и до 70% из них локализованы в этой зоне. Средний возраст пациентов 54 года (28-74 года), соотношение полов 1:1, чаще всего опухоли имеют размеры 1-2 см. В 15-50% случаев эти опухоли ассоциированы с нейрофиброматозом 1-го типа (NF-1) или болезнью Реклингаузена. На НЭК Фатерова соска приходится менее 5% НЭО этой локализации, их чаще встречают в старшей возрастной группе (средний возраст 70 лет). Они имеют вид полиповидных, часто изъязвленных масс в области ампулы ФС, средний размер которых 2,5 см (0,8-4 см), представлены крупноклеточными и мелкоклеточными НЭК и имеют плохой прогноз. Ганглиоцитарные параганглиомы ФС - это опухоли с трехфазной дифференцировкой, которые образованы из популяций нейроэндокринных, веретеновидных шванновских и ганглиоцитарных клеток. Нейроэндокринные клетки

экспрессиру-ют цитокератины широкого спектра, а также ней-роэндокринные маркеры СИН, ХрА, иногда ПП, соматостатин и VIP; веретеновидные шваннов-ские - протеин S- 100, а ганглиоцитарные - СИН. При размерах опухолей до 2 см они обычно имеют доброкачественное клиническое течение, но при больших размерах могут давать метастазы в регионарные лимфатические

узлы. Смешанные аденоней-роэндокринные карциномы ФС часто состоят из ней-

роэндокринного компонента и муцинозной АК, реже - плоскоклеточной карциномы. Основной клинический симптом НЭО ФС - желтуха, реже возникают кровотечения или симптомы активного панкреатита. Гиперфункциональные синдромы при НЭО ФС встречают исключительно редко. Соматостатин-продуцирующие НЭО ФС обычно не дают специфического синдрома соматостати-номы, имеют железисто-трабекулярное строение с наличием псамоммных телец. Их клетки экспрес-сируют СИН, соматостатин, но только в 50% случаев - ХрА, при этом иногда встречают небольшие популяции гастрин-, секретин-, кальцитонин-, ПП- и АКТГ-секретирующих клеток. При размерах более 2 см до 50% НЭО ФС дают метастазы в регионарные лимфатические узлы, реже в печень. Соматостатиномы ФС могут возникать в рамках синдрома NF-1. 10-летняя выживаемость при ВД карциноидах ФС составляет 71-82%, а при НЭК она обычно не превышает 15,7%.

Нейроэндокринные опухоли тонкой кишки [ICD-0 code: Нейроэндокринная опухоль

(НЭО): НЭО

G1 (карциноид) (8240/3) и НЭО G2 (8249/3).

Нейроэндокринные карциномы (НЭК) (8246/3): крупноклеточная НЭК (8013/3) и мелкоклеточная НЭК (8041/3). Смешанная аденонейро-эндокринная карцинома (САНЭК) (8244/3). EC-клеточная, серотонин-продуцирующая (8241/3). Ганглиоцитарная параганглиома (8683/0). Гастринома (8153/3). L-клеточная, глюкагон-подобный-пептид-

простагландин и другие пептидные гормоны, ответственные за специфические симптомы этого синдрома. Хотя карциноидный синдром развивается лишь в 5-8% случаев и чаще всего уже при наличии метастазов в лимфатических узлах и печени, он чаще всего возникает при НЭО именно этой локализации. Почти в половине случаев размеры опухолей меньше 2 см, в 20-30% случаев они множественные. Около 90% НЭО тонкой кишки - это высокодифференциро-ванные НЭО, для которых характерны глубокая и обширная инвазия мышечной стенки кишки, окружающей жировой клетчатки и множественные метастазы в регионарные лимфатические узлы, печень (см. рис. 15.16, а, б, см. цв. вклейку), брыжейку, реже - в отдаленные органы (например, у женщин в яичники). Большинство серотонин-продуцирующих карциноидов имеют характерное альвеолярное или солидно-альвеолярное (карци-ноидное) строение, состоят из мелких мономорф-ных клеток, иногда с «палисадами» по периферии, реже встречают гириформные и железисто-подобные структуры, иногда структуры из мономорфных клеток чередуются со структурами из более крупных полиморфных клеток. В большинстве случаев для карциноидов тонкой кишки характерна низкая митотическая и пролиферативная активность (0-1 митоз на 10 РПЗ и индекс Ki67 0-2%), что не соответствует их высокому инвазивному потенциалу. Более редкие типы опухолей - L-

клеточные, PP/PYY- и глюкагон-подобные пептид-продуциру-ющие. Обычно опухоли этой локализации интенсивно экспрессируют нейроэндокринные маркеры и серотонин, а также специфические для опухолей кишечного происхождения маркеры - CDX-2

и виллин (рис. 15.16, в, г, см. цв. вклейку), а небольшая популяция сустантекулярных (поддерживающих клеток) - протеин S-100. Даже при наличии метастазов в печень индекс Ki67 редко бывает более 0-2%, а при наличии более высокого индекса выживаемость пациентов резко падает. Основной фактор прогноза для НЭО тощей и подвздошной кишки - TNM-стадия. Пятилетняя выживаемость пациентов с подобными опухолями не превышает 60%, а при наличии метастазов в печень - 30-35%. Большинство пациентов с кар-циноидами тощей и подвздошной кишки живут долго, но у части пациентов они прогрессируют быстро. В последнее время доля НЭО тонкой кишки постоянно растет, а доля АК этой локализации, напротив, падает, что в большой степени связано с большей информированностью специалистов разных профилей и улучшением качества диагностики, в том числе за счет широкого распространения более точных методов диагностики.

Нейроэндокринные опухоли аппендикса [ICD-0 code: Нейроэндокринная опухоль (НЭО):

НЭО

G1 (карциноид) (8240/3) и НЭО G2(8249/3).

Нейроэндокринная карцинома (НЭК): крупноклеточная НЭК (8013/3) и мелкоклеточная НЭК (8041/3). Смешанная аденонейроэндокринная карцинома (САНЭК) (8244/3). ECклеточная, серото-нин-продуцирующая НЭО (8241/3). Бокаловидно-клеточный карциноид (8243/3). L-клеточная, глюкагон-подобный-пептид-продуцирующая НЭО и PP/PYYпродуцирующая НЭО (8152/1). Тубулярный карциноид (8245/1)]. НЭО аппендикса встречают в более молодом возрасте (30-50 лет), чем другие НЭО ЖКТ, чаще у женщин, иногда у детей. Средний возраст пациентов - 6-80 лет, размеры опухолей обычно меньше 2,5 см. Встречают НЭО аппендикса с частотой 0,15 случаев на 100 тыс. населения в год. Эти опухоли часто обнаруживают случайно при аппен-дэктомии, они обычно локализованы в верхних отделах отростка, почти всегда прорастают всю его толщу и окружающую жировую клетчатку. Опухоли небольших размеров с низкой пролиферативной активностью обычно имеют благоприятный прогноз. НЭО аппендикса, как большинство карциноидов тонкой кишки, чаще всего имеют альвеолярно-солидное строение, экспрессируют серотонин и субстанцию Р, значительно реже - энтероглюкагон, но карциноидный синдром почти никогда не возникает. Эти НЭО имеют более благоприятный прогноз, чем аналогичные опухоли подвздошной и тощей кишки, редко