2 курс / Гистология / Клиническая патология
.pdfЭтиология и патогенез: родовая травма, шок (инфекционный, септический и др.), ДВС- синд-ром, коагулопатии, васкулиты, СКВ, ожоговая болезнь с двусторонним кровоизлиянием в надпочечники (геморрагический инфаркт - синдром УотерхаусаФридериксена), двусторонняя адреналэктомия или удаление одного из надпочечников при атрофии, гипоплазии и аплазии другого (ятрогенный острый первичный гипокор-тицизм), острые интоксикации (алкогольная и т.д.), резкая отмена стероидной терапии (ятрогенный синдром отмены глюкокортикоидов), острая гипоталамо-гипофизарная недостаточность или декомпенсация хронической, запредельный стресс (тяжелые операции и т.д.), декомпенсация первичной врожденной или приобретенной хронической недостаточности коры надпочечников (аддисонов криз).
Патоморфология. В надпочечниках развиваются двусторонние тотальный или субтотальный некроз, кровоизлияние (геморрагический инфаркт), первичная (в том числе в исходе аутоиммунного адреналита, медикаментозная) или вторичная (при дефиците АКТГ) атрофия, отсутствие после двусторонней адреналэктомии, гипо- и аплазия (редко). При аддисоновом кризе - двусторонние изменения, соответствующие причине заболевания (опухоль, туберкулез, ВИЧ-инфекция и т.д.). В других органах и тканях изменения - в рамках морфологии шока (при аддисоновом кризе - на фоне изменений, характерных для хронического гипокортицизма).
Хроническая недостаточность коры надпочечников
Классификация
•Первичная - болезнь Аддисона (МКБ-10: Е27.1. Первичная недостаточность коры надпочечников, аутоиммунное поражение надпочечников; А18.7. Болезнь Аддисона туберкулезного происхождения; Е85. Амилоидоз надпочечников и т.д.).
•Вторичная и третичная (центральная) - поражение надпочечников вследствие нарушений в гипоталамо-гипофизарной системе и снижения секреции АКТГ и (или) кортико-либерина (МКБ-10: Е27.4. Другая и неуточ-ненная недостаточность коры надпочечников).
Примечание. Близка к центральному гипо-кортицизму ятрогенная медикаментозная недостаточность коры надпочечников, обусловленная длительным и бесконтрольным приемом глюко-кортикоидов (МКБ-10: Е27.3. Медикаментозная недостаточность коры надпочечников).
Этиология и патогенез. Первичный хронический гипокортицизм может развиваться вследствие аутоиммунного поражения надпочечников (80% наблюдений, часто в составе полигландулярной аутоиммунной эндокри-нопатии), туберкулеза и других инфекционных заболеваний (микозы, сифилис, ВИЧ-ассоциированный комплекс, обычно на фоне множественной оппортунистической инфекции и т.д.), первичных опухолей надпочечников, метастазов рака в надпочечники. Поражение должно быть двусторонним и субтотальным или тотальным. Вследствие избыточной продукции АКТГ и других дериватов проопиомеланокор-тина, дающих меланотропный эффект, характерна гиперпигментация кожи. Наиболее выраженным меланотропным эффектом обладает β-меланоцитостимулирующий гормон.
Врожденная форма первичного гипокортициз-ма - синдром адренолейкодистрофии (адрено-миелонейропатии, синдром Аддисона-Шильдера, МКБ-10: Е71.3. Х-сцепленное рецессивно наследуемое заболевание с поражением белого вещества головного и спинного мозга и коры надпочечников).
Хронический гиперкортицизм - следствие дефицита АКТГ при опухолях гипофиза и гипоталамуса, кровоизлияниях в гипофиз, его некроза, нейроинфекций, операций на
гипофизе, облучения и травм гипофиза. В отличие от первичного гипокортицизма, гиперпродукция АКТГ и мелано-дермия не развиваются. Кроме того, сохраняются функционирование клубочковой зоны коры надпочечников и продукция альдостерона.
Патоморфология. При первичном хроническом гипокортицизме в надпочечниках развиваются аутоиммунный адреналит (при синдроме аутоиммунной полигландулярной эндокринопатии - аутоиммунное поражение щитовидной железы и других органов), а также двусторонняя атрофия и различные изменения, соответствующие причине заболевания (опухоли, туберкулезу, ВИЧ-инфекции, последствиям адреналэктомии и т.д.). В других органах и тканях наблюдают меланодер-мию, кахексию, бурую атрофию миокарда, печени, скелетных мышц, сужение просвета аорты и крупных артерий, уменьшение размеров сердца даже без признаков бурой атрофии, аутоиммунное воспаление в некоторых органах (щитовидной железе и т.д.), остеопороз, может возникать генерализованная гиперплазия лимфоидной ткани (с лимфофолликулярной или истинной гиперплазией тимуса).
Вторичный хронический гипокортицизм характерен атрофией надпочечников. В других органах и тканях изменения аналогичны описанным при первичном гипокортицизме и недостаточности гипоталамо-гипофизарной системы.
ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЗГОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДПОЧЕЧНИКОВ
Клиническое значение имеют опухоли мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома и феох-ромобластома - см. раздел «Опухоли эндокринных желез»). Они обычно проявляются злокачественной артериальной гипертензией (симпатико-адренало- вая - пароксизмальная и постоянная формы), но могут протекать бессимптомно. Характерны также гипергликемия, диспепсия, нарушения формулы и свертывающей системы крови, могут возникнуть катехоламиновый шок или острая сердечная недостаточность, обусловленная метаболическими некрозами миокарда.
БОЛЕЗНИ
ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Тимус, будучи центральным органом иммунной системы, прямо или опосредованно (через систему Т-лимфоцитов) обеспечивает развитие и функционирование иммунокомпетентной ткани, а по принципу прямой и обратной связи - взаимодействует с органами нейроэндокринной системы. Эпителиальные клетки тимуса продуцируют тимические гормоны (тимозины, тимулин, тимо-поэтины и др.). Выделяют эпителиальный (сеть из кортикальных, светлых и медуллярных, темных клеток) и лимфоидный компоненты тимуса (Т-лимфоциты на разных этапах их дифферен-цировки), четыре структурно-функциональные зоны: субкапсулярную, внутреннюю кортикальную, медуллярную (мозговое вещество) и внутри-дольковые периваскулярные пространства (ВПП), в виде муфт окружающие все внутриорганные сосуды («эктопированная» в тимус периферическая лимфоидная ткань).
Классификация заболеваний тимуса:
•Врожденные (наследственные и внутриутробно приобретенные) пороки развития: аплазия, агенезия, гипоплазия (синдром Ди Джорджи и др.), дисплазия (синдром Незелофа и др., МКБ-10: D81, D82), врожденная тимомегалия, преждевременный жировой метаморфоз (проявляются первичными - врожденными и наследственными иммунодефицитными синдромами), кисты, абсцессы Дюбуа (при позднем врожденном сифилисе).
•Приобретенные изменения: атрофия тимуса в исходе острой, или акцидентальной инволюции, приобретенная тимомегалия, истинная (опухолевидная) гиперплазия тимуса,
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
лимфофолликулярная гиперплазия тимуса (В-лимфоцитарная гиперплазия), мультилокулярная киста (мультикистозная трансформация).
Истинная (опухолевидная) гиперплазия (МКБ-10: Е32.0) - стойкая гиперплазия вилочко-
вой железы, гипертрофия вилочковой железы - редкий вариант увеличения тимуса, при котором его нормальное строение сохранено, но масса увеличена в 10-20 раз и достигает 250-800 г. Рост тимуса происходит за счет расширения и новообразования правильно сформированных тимических долек, лишь с умеренно выраженным склерозом междольковых септ и ВПП. Причины заболевания неизвестны. Клинически характерны умеренный лимфоцитоз крови и синдром сдавления органов средостения. Эндокринных или аутоиммунных заболеваний не наблюдают. Прогноз после хирургического лечения благоприятный.
Лимфофолликулярная гиперплазия (МКБ-10: Е32.8), В-лимфоцитарная гиперплазия -
групповое понятие, объединяющее в себе ряд физиологических и патологических процессов, для которых характерно образование лимфоидных фолликулов в ВПП тимуса, что вызывает расширение последних и приводит к увеличению объема и массы всей железы. При этом истинная паренхима тимуса может быть неизмененной, гиперплазированной или, наоборот, атрофированной. В ее участках, окружающих расширенное ВПП с лимфоидным фолликулом, за счет сдавления (коллапса) сети эпителиальных клеток и их очаговой пролиферации формируется эпителиальный клеточный пласт с тельцами Гассаля и очагами плоскоклеточной метаплазии. Причины развития неизвестны. Характерно сочетание с аутоиммунными заболеваниями: миастенией (60-80%), диффузным токсическим зобом (40-50%), реже - СКВ, ревматоидным артритом, узелковым периартериитом, прогрессирующим системным склерозом, дерматомиозитом. Встречают также при некоторых формах гломерулонефрита, хронического гепатита и цирроза печени, при инфекционно-аллергических и инфекционных болезнях. Лимфоидные фолликулы определяют в тимусе у 5-15% здоровых лиц, скоропостижно умерших от травм.
Мультилокулярная киста (мультикистозная трансформация) обычно сочетается с лимфофолликулярной гиперплазией и выраженными вторичными дистрофическими изменениями ткани тимуса. Главный признак - развитие множественных кист, выстланных кубическим или уплощенным эпителием. Причины развития неизвестны, описана при ВИЧ-инфекции, опухолях тимуса.
Кисты (чаще - многокамерные) могут быть локализованы как в зоне обычного расположения тимуса, так и в местах эктопий его ткани (от корня языка до диафрагмы). Размеры кист вариабельны, достигают в диаметре 14-15 см. Стенки выстланы цилиндрическим или уплощенным эпителием. Характерно наличие глубоких щелевидных инвагинаций. Клинические проявления чаще отсутствуют даже при больших размерах кист. Нередки сочетания с опухолями тимуса.
Помимо этого, в ткани тимуса встречают железистоподобные или солидные эпителиальные структуры с повышенной митотиче-ской активностью и ядерным полиморфизмом (по-видимому, очаги дисплазии); эпителиаль-ноклеточные пласты с явлениями плоскоклеточной трансформации и гиперкератоза, розетко-подобные и тубулярные железистые структуры с PAS-положительным материалом, число которых нарастает с возрастом (по-видимому, очаги метаплазии).
АУТОИММУННЫЕ ПОЛИГЛАНДУЛЯРНЫЕ СИНДРОМЫ
Аутоиммунные полигландулярные синдромы (МКБ-10: E31.0. Аутоиммунная полигландулярная недостаточность) - первичное аутоиммунное поражение двух и более периферических эндокринных желез, приводящее, как правило, к их недостаточности, часто в сочетании с различными органо-специфическими неэндокринными
заболеваниями, нередко тоже аутоиммунной природы. Поражение разных эндокринных желез и других органов при этих синдромах развивается в различных сочетаниях, синхронно или метахронно.
Классификация
Тип 1 - кандидополиэндокринный синдром (APECED - autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal-dystrophy, MEDAC - multipleendocrine deficiency autoimmune candidiasis). В основе синдрома классическая триада Уайткера (слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз, первичная хроническая надпочечниковая недостаточность).
Код по классификации OMIM (Online Mendelian Inheritancein Man) - 240300.
Тип 2 - синдром Шмидта, синдром Карпентера, в основе синдрома - классическая триада Шмидта и Карпентера (первичная хроническая надпочечнико-вая недостаточность, аутоиммунный тиреоидит и СД 1-го типа). Код по классификации OMIM - 269200.
Этиология и патогенез генетически обусловлены нарушениями регуляции иммунной системы и (или) экспрессии ряда антигенов клетками-мишенями с развитием аутоиммунного поражения группы органов. Тип 1 - редкое заболевание с моногенным, аутосомно-рецессивным типом наследования (мутация в гене AIRE на хромосоме 21 на участке 21q22.3), при семейной форме проявляется только у сибсов, часто выявляют антитела к ферментам Р450с17 и Р450scc коры надпочечников, другие аутоантитела к антигенам эндокринных желез и других органов и тканей, отсутствует ассоциация с гаплотипом HLA, средний возраст больных 12 лет, соотношение мужчин и женщин - 1,4:1. Характерна изолированная иммунная недостаточность по отношению к Candida albicans, вплоть до анергии, при неизмененном иммунном ответе на другие антигены. Тип 2 - более распространенное, чем тип 1, заболевание с полигенным характером наследования, при семейных формах может проявляться в нескольких поколениях, при первичном гипокортицизме часто выявляют антитела к Р450с21, другие аутоантитела к антигенам эндокринных желез и других органов и тканей, признаки Т-зависимого иммунного дефицита, ассоциировано с генами HLA-B8, -Dw3, -Dr3, -Dr4, средний возраст больных 30 лет, соотношение мужчин и женщин - 1:8. Компоненты аутоиммунных полигландулярных синдромов и их частота представлены в табл. 15.1.
Таблица 15.1. Компоненты аутоиммунных полигландулярных синдромов
Заболевания при синдромах (% всех случаев)
Компоненты |
Синдром типа 1, % |
Синдром типа 2, % |
Алопеция |
30 |
- |
Аутоиммунный тиреоидит или диффузный |
|
69-97 |
токсический зоб |
|
|
Витилиго |
4 |
- |
Гипопаратиреоз |
76-96 |
- |
Первичный гипогонадизм |
26-45 |
3,5-16 |
Первичный гипокортицизм |
72-100 |
80-100 |
Первичный гипотиреоз или диффузный |
10 |
- |
токсический зоб |
|
|
Пернициозная анемия |
14 |
16 |
Сахарный диабет типа I |
2-5 |
35-52 |
Синдром мальабсорбции |
23 |
- |
Слизисто-кожный кандидоз |
17-100 |
- |
Хронический активный гепатит |
12 |
- |
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
Примечание к синдрому типа 1. Среди неэндокринных нарушений иногда встречают гипоплазию зубной эмали, кера-топатию, дистрофию ногтей, эктодермальную дисплазию, аспленизм, изолированный дефицит IgA, бронхиальную астму, гломерулонефриты.
Примечание к синдрому типа 2. Среди других нарушений встречают аутоиммунный лимфоцитарный гипофизит, миастению, целиакию, герпитиформный дерматит, ювенильный дерматомиозит, изолированный дефицит IgA, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру.
При типе 1 синдрома первое проявление заболевания - чаще всего слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни (чаще в возрасте около 2 лет). Затем присоединяется гипо-паратиреоз с судорожным синдромом, еще позже гипокортицизм (причем в латентной форме) и другие компоненты синдрома. Первым проявлением гипокортицизма может стать острая надпочечнико-вая недостаточность на фоне стрессовой ситуации. При типе 2 - первым проявлением обычно бывает аддисонова болезнь, позже присоединяются симптомы поражения щитовидной железы (синдром Шмидта) или СД 1-го типа (синдром Карпентера).
Аутоиммунное поражение различных органов-мишеней (аутоиммунные паратиреоидит, адрена-лит, тиреоидит и т.д.), в основном эндокринных желез, в разном сочетании, характерно для синдромов типа 1 и 2. Никаких морфологических различий между изолированными аутоиммунными эндокринопатиями и теми же заболеваниями в составе полигландулярных синдромов не выявлено. Изменения других органов зависят от преобладания тех или иных эндокринных нарушений.
сахарный диабет
Сахарный диабет (МКБ-10: Е10-E14. Сахарный диабет) - хроническое заболевание, обусловленное абсолютной или относительной инсулиновой
недостаточностью, приводящей к нарушению всех видов метаболизма (прежде всего углеводного - гипергликемия), поражению сосудов (ангиопа-тии), нервной системы (невропатии) и патологическим изменениям в различных органах и тканях. Учитывая большое количество форм заболевания, эксперты ВОЗ предложили следующее его определение: сахарный диабет - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характерных гипергликемией, возникающей в результате дефектов секреции инсулина, действия инсулина или совместного воздействия этих факторов.
Сахарный диабет (СД) - самое распространенное эндокринное заболевание, которым во всем мире страдает (по данным ВОЗ) свыше 382 млн человек. За последние десятилетия отмечена постоянная отчетливая тенденция роста заболеваемости СД, особенно в промышленно развитых странах, где ежегодно число больных увеличивается на 6-10%. В России за последние 15 лет количество больных возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 4% всего населения, а среди лиц в возрасте старше 70 лет даже превысив 10%. В связи с этим СД представляет собой значительную медико-социальную проблему и наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими болезнями входит в тройку наиболее частых причин инвалидности и смерти.
Классификация
В связи с тем, что СД по своей природе гетеро-генен и анализ лишь показателей гипергликемии не отражает его сущности, эксперты ВОЗ предлагают следующую его классификацию, основанную на рекомендациях Американской диабетологиче-ской ассоциации (табл. 15.2).
Таблица 15.2. Этиологическая классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1999)
1. Сахарный диабет 1-го типа
(деструкция β-клеток, обычно развивается абсолютная инсу-линовая недостаточность) А. Аутоиммунный Б. Идиопатический
2. Сахарный диабет 2-го типа
(относительная инсулиновая недостаточность от резистентности к инсулину до секреторного дефекта с/без инсулино-вой резистентности)
3. Другие специфические типы
A.Генетические дефекты β-клеточной функции Б. Генетические дефекты в действии инсулина
B.Болезни экзокринной части поджелудочной железы Г. Эндокринопатии
Д. Сахарный диабет, индуцированный ЛС или химикалиями Е. Инфекции
Ж. Необычные формы иммуноопосредованного СД
З. Другие генетические синдромы, иногда в сочетании с СД
4. Гестационный СД (диабет беременных)
Из классификации исключен класс «нарушения толерантности к глюкозе» в связи с тем, что это патологическое состояние иногда встречают при различных гипергликемических нарушениях, что само по себе еще не диабет и, по мнению экспертов ВОЗ, отражает стадию «нарушенной регуляции глюкозы». Для наиболее часто встречаемых вариантов заболевания предложено оставить только название диабет 1-го типа (СД1) или 2-го типа (СД2) и исключить употреблявшиеся ранее термины «инсулинзависимый» и «инсулиннезави-симый» СД. Это связано с тем, что основанием для диагноза последних служила проводимая терапия заболевания, а не его патогенез. Кроме того, в тяжелых, а иногда и среднетяжелых случаях СД2 приходится назначать препараты инсулина, что противоречит его определению как «инсулиннеза-висимого». Характеристика СД1 и СД2 представлена в табл. 15.3.
Таблица 15.3. Сравнительная характеристика сахарного диабета 1 и 2-го типа
Признаки |
1-й тип |
2-й тип |
Частота среди |
До 0,5% |
2-4% |
населения |
|
|
Частота среди больных |
10-20% |
80-90% |
СД |
|
|
Возраст к началу |
Обычно до 30 лет |
Обычно после 40 лет |
заболевания |
|
|
Начало болезни |
Острое |
Постепенное |
Масса тела |
Понижена или нормальная |
Обычно повышена |
Пол |
Чаще болеют мужчины |
Чаще болеют женщины |
Инсулит в начале |
Часто |
Отсутствует |
болезни |
|
|
Клиническая |
Выраженная |
Часто стертая |
симптоматика |
|
|
Течение заболевания |
Лабильное |
Стабильное |
Склонность к |
Выраженная |
Развивается редко |
кетоацидозу |
|
|
Кетоновые тела в |
Часто повышены |
Обычно норма |
крови |
|
|
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
Моча |
Глюкозурия и часто |
Глюкозурия |
|
кетоацетонурия |
|
Эндогенный инсулин в |
Понижен или отсутствует |
От слегка пониженного до |
крови |
|
повышенного |
Потребность в |
Постоянная |
В тяжелых случаях |
экзогенном инсулине |
|
|
Чувствительность к |
Выраженная |
Резистентность |
инсулину |
|
|
Сезонность начала |
Часто осенне-зимний период |
Отсутствует |
заболевания |
|
|
Гистология |
Участки атрофии, дегрануляция и |
Число островков, содержание |
поджелудочной |
уменьшение количества β-клеток |
островковых клеток: норма, |
железы |
или их отсутствие, фиброз |
липоматоз, очаговый |
|
железы |
амилоидоз |
AT к островковым |
80-90% пациентов в первые |
Обычно отсутствуют |
клеткам |
недели заболевания |
|
Ассоциация с Аг HLA |
B8, В15, D, D/DR3, D/DR4 |
Не выявлено |
Семейные формы |
Редко |
Часто |
заболевания |
|
|
Конкордантность у |
<50% |
>90% |
монозиготных |
|
|
близнецов |
|
|
Частота диабета у |
<10% |
>20% |
близких родственников |
|
|
Сахарный диабет 1-го типа (МКБ-10: Е10. Инсулинзависимый сахарный диабет)
Этиология. СД1 обычно встречают у детей и подростков (юношеский диабет), хотя в отдельных случаях он может развиваться и у взрослых (тогда речь идет о латентном СД1). Заболевание характерно острым началом, инсулинопени-
ей. В основе СД1 лежит деструкция β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы с наклонностью к кетоацидозу, обусловленная иммунным поражением (аутоиммунный диабет) островкового аппарата. Значительное уменьшение вплоть до полного отсутствия β-клеток приводит к абсолютной инсулинозависимости, которая без заместительного лечения быстро приводит к кетоацидозу, гипергликемической коме и смерти больного. В крови пациента обнаруживают ауто-антитела к клеткам островков Лангерганса или к инсулину. Обычно заболевание возникает после перенесенной вирусной инфекции (Коксаки В3 и В4, эпидемического паротита, цитомегалови-русной, краснухи, ретровирусной, кори, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза, гепатита). Вирусы оказывают повреждающее действие на цитоплазматическую мембрану β-клеток по типу перекрестного иммунитета, меняют ее антигенные свойства и у лиц с генетической предрасположенностью приводят, с одной стороны, к воспалению островков (инсулиту), а с другой - активируют механизмы апоптоза β-клеток. Характерна генетическая предрасположенность. Так, конкордант-ность у однояйцовых близнецов составляет до 50%. Предрасположенность к СД1 сочетается с HLA-
генами DR3, DR4, DR3/DR4 и определенными аллелями локуса HLA DQ, а также В8, В15, Dw3, Dw4, Drw3, Drw4, экспрессия которых значительно (в 2-10 раз) повышает риск заболевания. В то же время Аг В7, Drw2 рассматривают как протективные, так как они обеспечивают пониженную частоту развития СД1. Однако следует отметить, что в некоторых наблюдениях одни и те же гаплотипы генов HLA выступают как диабетогенные в одних популяциях, тогда как в других они могут быть индифферентными или даже про-тективными, что было обнаружено при сравнении европейских и японских
семей соответственно. В ряде случаев СД1 (обычно у неевропейцев) аутоантитела к клеткам островков не определяют, а развитие деструктивных изменений β-клеток вызвано неустановленными причинами (идиопа-тический СД).
Имеют значение и предрасполагающие или разрешающие внешние факторы, среди которых выделяют: а) ЛС, химикаты (пентамидин, аллок-сан, стрептозотоцин и др.), б) пищевые компоненты (коровий альбумин, поступающий в организм ребенка при искусственном вскармливании; копчености, содержащие N-нитрозосоединения). Эти химические вещества могут оказывать прямое токсическое воздействие на β-клетки, запуская или способствуя запуску иммунных реакций к компонентам клеток, повышают чувствительность клеток к повреждению и потребность организма в инсулине, одновременно уменьшая выработку последнего в поджелудочной железе.
Патогенез. У большинства больных, умерших менее чем через 1 год от начала заболевания, отмечают иммунный инсулит, характерный наличием в воспалительном инфильтрате Т-лимфоцитов (прежде всего CD8+ и CD4+), В-лимфоцитов, макрофагов и естественных киллеров (NK-клеток). Т-лимфоциты взаимодействуют с молекулами Аг системы HLA, расположенных на поверхности β-клеток, формируя антигенпредставляющие клетки. Комплекс последних с Т-лимфоцитами вызывает нерегулируемое активирование клеток иммунной системы, вырабатывающих аутоантитела, повреждающие β-клетки. Аутореактивные Т-лимфоциты могут присутствовать многие годы в организме больного, обладая способностью разрушать клетки-мишени даже в трансплантатах железы, пересаживаемые с целью лечения СД1. Через 1-2 года с момента манифестации СД1 содержание цитоплазматических АТ к Аг островков поджелудочной железы (рассматриваемых в качестве маркера СД1), как и явления инсулита, существенно снижены и отмечаются лишь у отдельных больных, в последующем уменьшаясь вплоть до полного исчезновения [2, 3]. Активированные макрофаги и Т-лимфоциты вызывают повреждение β-клеток или путем непосредственного контакта с ними, или опосредованно - через свободные радикалы и цитокины (ИЛ1β, ФНОα, γ-ИФН). В
деструкции β-клеток участвует и оксид азота, образуемый макрофагами или синтезируемый непосредственно в самих клетках островков и еще больше угнетающий секрецию инсулина. Этот процесс стимулирует ИЛ1b, фиксированный соответствующими рецепторами на поверхности β-клеток и активирующий индуцированную NO-синтазу, под воздействием которой и образуется оксид азота, обладающий цитотоксическим и цитостатическим действием. Перечисленные цитокины усиливают синтез и Пг, обладающих провоспалительным действием и увеличивающих явления инсулита, что вызывает еще большую деструкцию β-клеток с последующей аутоиммунной реакцией. Последней способствует экспрессия поверхностно-клеточных Fas-рецепторов (и лигандов Fas) - расположенных на мембранах лимфоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток индукторов апоптоза. Экспрессия Fas-рецепторов у больных СД1 и у лиц с высокой к нему предрасположенностью существенно снижена, что приводит к замедлению удаления активированных Т-лимфоцитов и, следовательно, стимулирует активность аутоиммунных процессов, тем более что при этом нарушено соотношение хелперов и супрессоров. В развитии воспаления островков Лангерганса определенную роль могут играть растворимые молекулы межклеточной адгезии (особенно ICAM1), обладающие иммуномодулирующим действием и предотвращающие развитие инсулита. Инсулит приводит к существенному снижению общего количества β-клеток, что и обусловливает абсолютную недостаточность инсулина. В поджелудочной железе развиваются атрофия островков, разрастание соединительной ткани, хотя в ряде случаев (особенно в первые годы заболевания) можно встретить отдельные островки с компенсаторной гиперплазией β-клеток. Механизмы развития СД1 представлены на рис.
15.3.
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
Сахарный диабет 2-го типа (МКБ-10: Е11. Инсулиннезависимый сахарный диабет) обычно развивается у взрослых лиц старше 40 лет (диабет пожилых), причем вероятность заболевания увеличивается с возрастом. Роль генетической предрасположенности при этом чрезвычайно велика. Так, конкордантность СД2 у монозиготных близнецов составляет 90%, а по некоторым данным, достигает 100%. В основе заболевания лежат недостаточная функция β-клеток и инсулиновая резистентность тканей. Разрешающие факторы многочисленны: ожирение, возраст, гиподинамия и т.д.; они вызывают компенсаторную (на первых порах) гиперинсулинемию, развивающуюся в ответ на повышенную потребность в этом гормоне инсулинзависимых тканей, к которым относят жировую, а также миокард, скелетные мышцы,
оболочки глаз, печень, поджелудочную железу. Гиперинсулинемия возникает вследствие имеющейся у этих людей относительной инсулиноре-зистентности, которая со временем становится абсолютной. Постоянная нагрузка на β-клетки островков Лангерганса приводит к их декомпенсации и, следовательно, относительному, а в тяжелых случаях и к абсолютному дефициту инсулина с развитием гиперглюкоземии. Вот почему в генезе СД2 так важна генетическая предрасположенность к нарушению толерантности к глюкозе, инсули-норезистентности и ожирению, однако связь с генами системы HLA, как при СД1, отсутствует. Большое значение имеют внешние разрешающие факторы (переедание, психические и физические травмы и т.д.).
Генетические аспекты. Существует множество не относимых к HLA-системе локусов, определяющих предрасположенность к развитию СД1 и СД2. В некоторых случаях установлены дефекты конкретных генов.
Рис. 15.3. Патогенез сахарного диабета 1-го типа
•СД2 (OMIM *138430, 2q24.1, дефект гена глицерол-3-фосфат дегидрогеназы-2GPD2).
Митохондриальная глицеролфосфатдегидро-геназа (КФ 1.1.99.5) расположена на внешней поверхности внутренней митохондриальной мембраны и катализирует однонаправленное преобразование глицерол-3-фосфата в дигид-роксиацетонфосфат. Митохондриальная глицерофосфатдегидрогеназа - ключевой компонент чувствительности к глюкозе β-клеток поджелудочной железы.
•СД2 (OMIM *138033, 17q25, дефект гена рецептора к глюкагону GCGR).
•Дефекты гена инсулинового рецептора.
СД2 с акантозом кожи чернеющим (OMIM *147670, 19p13.2, дефект гена рецептора инсулина INSR, ǯ SR). Клинически: лепречаунизм, у молодых женщин - вирилизация, поликистоз яичников, гипертрофия клитора, нарушения менструального цикла; узкий череп; липо-дистрофия; гипертрофия конечностей; бра-
хидактилия; экзофтальм; генерализованный гипертрихоз. Лабораторно: гиперпролактине-мия и гипергликемия. Патогенез. В крови
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/